JP2001506575A - （Ｓ）―デカヒドロイソキノリン―３―カルボン酸 ｔ―ブチルアミドの調製 - Google Patents
（Ｓ）―デカヒドロイソキノリン―３―カルボン酸 ｔ―ブチルアミドの調製Info
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Abstract
(57)【要約】
(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリン-カルボキサミド（「tic-c」）の調製のための方法、及びtic-cを(S)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸t-ブチルアミド（「tic-d」）に変換するための方法を開示する。tic-cの形成における最初の工程には、N-カルボキシ無水物を形成するための、置換されたテトラヒドロイソキノリンのホスゲン化が含まれる。tic-dは、薬物活性を有する既知化合物の合成における中間体として使用される。
Description
【発明の詳細な説明】
(S)-デカヒドロイソキノリン-
3-カルボン酸t-ブチルアミドの調製
発明の背景
本発明は、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリン-カルボ
キサミド（「tic-c」）、及び薬物活性を有する既知化合物の合成における重要
な中間体である、(S)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸t-ブチルアミド（
「tic-d」）を調製するための方法に関する。（tic-dは、先行技術では、(S)-デ
カヒドロイソキノリン-3-カルボン酸-tert-ブチルアミドとも称されている。）
Martinら、米国特許第5,196,438号には、ウイルス起源のプロテアーゼを阻害
する特定のアミノ酸誘導体が開示されており、これは、ＨＩＶ及び他のレトロウ
イルスによって惹き起こされるウイルス感染の処置に使用することができる。Ma
rtinらにより開示された化合物は、以下の化学式を有している。
Martinらは、これらの化合物がin vitroの抗ウイルス活性を有することを立証し
ている。
前記アミノ酸誘導体のMartinらによる合成法には、以下の化学式：
（式中、Ｒ’はアミノ保護基であり、Ｘは塩素原子または臭素原子である）を有
する化合物を、以下の化学式：を有するtic-dと反応させる工程を含んでいる。
フェネチルアミン誘導体からtic-dを合成するための方法が、欧州特許出願0 5
33 000 Al（Gokhaleら、1993年3月24日公開）に記載されている。Gokhaleらの合
成法において使用されているフェネチルアミン誘導体は、N-ベンジルオキシカル
ボニル-L-フェニルアラニンを、N-エチルモルフォリン及びイソブチルクロロホ
ルメートと反応させることによって形成することができる。こうして得られるフ
ェネチルアミン誘導体は、以下の一般式：
（式中、Ｚはベンジロキシカルボニルであり、Ｒ”は低級アルキルアミノであっ
てよい）を有している。前記フェネチルアミン誘導体がホルムアルデヒドまたは
ジメトキシメタンと、硫酸含有酢酸の存在下に反応せしめられると、以下の化学
式：
を有するイソキノリン化合物が形成される。Gokhaleらは、この化合物が以下の
一般式：（式中、Ｒは-tert-ブチルアミノであってよい）を有する1,2,3,4-テトラヒドロ
-2-イソキノリン誘導体に変換されうることを示している。Ｒが前記のように特
定される場合、この化合物は、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イ
ソキノリンカルボキサミド（「tic-c」）と系統的に命名される。Gokhaleらは、
tic-cは次いで、水素添加されてtic-dとすることができ、これをプロテアーゼ阻
害剤の製造に使用できる旨、述べている。
tic-cの塩酸塩の合成は、E.C.Weirらの「Tricyclic Hydantoins and Thiohyda
ntoins of Phenylalanine」、Ch．Chron.、18巻、1号、1〜17頁（1989年3月）に
報告されている。この化合物は、t-ブチルアミンを、以下の化学式：
で示される三環N-カルボキシ無水物と反応させることによって形成される。Weir
らにより報告された反応は、クロロホルム溶媒中で行われ、tic-cの収率は５７
％と報告されている（表ＩＶ）。
前述の方法の不利な点は、１）塩素化溶媒を必要とする方法であること、２）
所望のtic-cの収率が良好でないこと、３）ＰＣｌ5を用いる方法であること、及
びtic-a(1)tic-cへの変換には３つの工程が必要であることである。
発明の要約
本発明は、(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリン-カルボ
キサミド（「tic-c」）を調製するための方法、及び当該化合物を、薬物活性を
有する化合物の合成において使用される中間体である(S)-デカヒドロイソキノリ
ン-3-カルボン酸t-ブチルアミド（「tic-d」）に変換するための方法に関する。
この方法では、非塩素化溶媒を用い、水分に敏感な中間体である(3S)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリンのN-カルボキシ無水物を単離することはない。
本発明の合成法を以下に要約する。
本発明の方法において、tic-aが、先ずホスゲンと反応せしめられ、tic-a N-
カルボキシ無水物（ＮＣＡ）が調製される。この中間体は単離されることなく、
tic-cを形成すべくin situでtert-ブチルアミンと反応せしめられる。tic-cは、
種々の不純物より分離するために、反応混合物から水性の酸へと抽出されうる。
そしてこの結果得られる酸塩は、有機溶媒（好ましくはヘプタン）の存在下に塩
基で中和される。好ましい方法において、有機性抽出物はtic-cをtic-dに変換す
るために、担持（supported）ロジウム触媒を使用した水素添加に付される。濾
過によって触媒を除去した後、濃縮、結晶化、濾過及び乾燥によってtic-dが単
離される。ホスゲン化についての収率は７５〜８０％であり、水素添加及び単離
についての収率は６０〜７０％であって、二つの工程に対する全体としての収率
は４５〜５６％である。前記方法の一つの利点は、tic-a ＮＣＡ中間体を単離す
る必要性がないことにある。
本発明の方法における好ましい出発化合物は、イソキノリン誘導体である、(3
S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸（「L-tic-a」）である。
この化合物は、塩酸の存在下にフェニルアラニンをホルムアルデヒドと反応させ
る（Pictet-Spengler反応）ことによって形成させることができ、次いで塩酸塩
の中和が行われる。しかしながら、本反応によれば、Ｌ（左旋性）及びＤ（右旋
性）光学異性体が生成する［Ｌ：Ｄの比率は、７０：３０から９０：１０］。１
９９５年１１月９日に出願されて、本出願と出願人が共通である「置換されたテ
トラヒドロイソキノリン類の調製のための改良法」の名称を有する、係属中の出
願番号第556,249号明細書（その開示内容を本明細書の一部とする）において見
出されるように、tic-aの左旋性異性体は、医薬品としての活性を有する数多く
の薬物の合成のための好ましい出発物質である。係属中の出願第556,249号明細
書に開示された方法では、実質的に光学的に純粋なL-tic-a臭酸塩（＞９７％）
を得るための、臭化水素酸（ＨＢｒ）の存在下におけるフェニルアラニンとホル
ムアルデヒドとの反応が記載されている。高収率で所望のL-tic-a異性体を生産
することができるので、出願第556,249号明細書に記載された方法は、tic-a出発
物質を形成するための好ましい方法といえよう。
本発明の方法の第一段階は、有機溶媒でのL-tic-aのスラリーの形成である。L
-tic-a出発物質は、約５０〜３５０メッシュの範囲の粒子サイズを有するとよく
、３２５メッシュが好ましい。好ましい溶媒には、THF、ジオキサン、ならびに
酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルなどの、約５０〜１２５℃の沸点
を有するエステル類が包含される。酢酸エチルが特に好ましい。(R)-N-tert-ブ
チル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンカルボキサミドを調製するために、
出発物質としてD-tic-aを用いて同様の化学反応を使用することができる。
このtic-aスラリーを、約０〜３０℃の範囲の温度（１５℃が好ましい）に維
持し、そしてホスゲン（約１〜４当量、１．３当量が好ましい）を添加して第一
反応混合物を形成する。ホスゲン添加工程の後、反応混合物を約２０〜５５℃（
好ましくは３５℃）に、ホスゲン添加後０．５時間から６時間（好ましくは３時
間）にわたって維持することが望ましいが、これは必ずしも必要というわけでは
ない。その後、反応混合物を約２〜６時間（好ましくは４時間）にわたり、環流
するように加熱してtic-a ＮＣＡを形成させるとよい。残存ホスゲンの量を減少
させるために（最終ホスゲン及びＨＣｌレベル＜０．２重量％）、非反応性ガス
（例えば、チッ素）を反応混合物に送泡するとよい。
第一の反応混合物は、次いで約-２０〜５℃の範囲のアミン添加温度にまで冷
却され、そのうえで１〜４当量（好ましくは２．２当量）のtert-ブチルアミン
が添加されて、第二反応混合物が形成される。tic-a ＮＣＡとt-ブチルアミンの
間の反応は低温で進行するが、５℃よりも高温に第二反応混合物を昇温すると反
応が加速されよう。大気温（およそ１５〜３０℃）に第二反応混合物を約１時間
維持することで、tic-a ＮＣＡをtic-cに充分に変換することができる。
tic-c産物を単離するための好ましい方法において、反応混合物は、水溶性不
純物を除去するために水性の塩基で抽出され、次いで水溶性塩（例えば、tic-c
硫酸塩）を生産するために水性の酸（例えば、硫酸）で抽出する。この酸塩を塩
基で中和し、有機溶媒（例えば、酢酸エチルまたは熱ヘプタン）で抽出して、ti
c-cを有機相に戻す。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム及び炭酸ナトリウムが包含される。有機溶媒を蒸発させると、７０〜
９０％の収率でtic-cが得られる。
tic-cは、加圧化に接触水素添加によってtic-dに変換することができる。この
工程のために、２つの方法を用いることができる。すなわち、水性媒体中でのti
c-c酸塩の水素添加、または、tic-cの有機性溶液の水素添加である。後者の方法
がより好ましい。
前記水性法において、tic-aＮＣＡとt-ブチルアミンとの反応により形成され
た粗tic-cは、水溶性の不純物を除去するために水性の塩基で抽出されて、次に
水溶性のtic-cリン酸塩を形成するためにリン酸が添加される。この水性溶液を
、触媒、高温（例えば、８０〜１００℃）及び高圧（１００〜３５０ｐｓｉ）を
使用することにより水素ガスを用いて水素添加するとよい。好適な水素添加触媒
には、Ｒｈ／Ｃ及びＲｈ／Ａｌ2Ｏ3が包含される。５％のＲｈ／Ａｌ2Ｏ3触媒を
１００℃にて３５０ｐｓｉの圧力下で使用することが、極めて効果的である。水
素添加工程が完遂すると、溶液のｐＨを約１０に調整し、酢酸エチルで抽出して
水相を廃棄する。tic-dは炭化水素系溶媒からの方が容易に再結晶化されるので
、酢酸エチル溶液にヘプタンを添加し、次いで低沸点の酢酸エチルを蒸留すると
、固形のtic-dの回収が容易ならしめられる。
tic-c合成が行われる有機溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中でもtic-cを水素
添加することができるが、これは水溶性の不純物を除去するために水性の塩基で
洗浄した後に行うのが好ましい。しかしながら、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒
中で水素添加することが好ましい。水素ガス、Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3触媒及び高圧（１
００〜３５０ｐｓｉ）を使用し、有機性溶液を８〜１０時間にわたり約１００℃
の温度に維持することにより、tic-cをtic-dに変換することができる。触媒を除
去するために、得られた溶液を熱濾過し、次いで有機溶媒を除去するために蒸発
させれば、高収率でtic-dが得られる。発明の詳細な説明
以下の実施例は、例証を目的として示すものであり、請求の範囲に開示された
本発明は、かかる実施例に基づき限定的に解釈されるべきではない。
実施例Ｉ
N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-
3(S)-カルボキサミド（TIC-C）
６５０ポンドのtic-aを、１０１０ガロンの酢酸エチルでスラリー化し、そし
て４９４ポンドのホスゲン（１．３当量）を３時間にわたり１０〜２０℃にて添
加する。このスラリーを３０±５℃に３時間維持する。次いでこのスラリーを、
７２〜７８℃に４時間加熱する。ＨＣｌ及びホスゲンが、０．２重量／重量％未
満になるまで、溶液にチッ素をパージする。溶液を-１０〜０℃まで冷却し、６
９６ポンドのtert-ブチルアミン（２．６当量）を添加する。添加後にスラリー
を２０〜２５℃に加温し、１時間維持する。かように１時間維持した後、５２６
ガロンの水をスラリーに添加して、ｐＨ＝１０〜１０．５になるよう水酸化カリ
ウムを用いてｐＨ調整を行う。２層を分離し、下部の水層は廃棄する。上部の有
機層に５２６ガロンの水を加え、ｐＨ＝２．０〜２．５になるよう硫酸を用いて
ｐＨ調整を行う。下部の水層を、tic-c硫酸塩とラベル貼付したドラム缶に集め
る（収率＝７５〜８４％）。
実施例II
N-tert-ブチル-デカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-
3(S)-カルボキサミド（TIC-D）
前記プロセスに記載のドラム缶より、内容物をタンクに送液し、ヘプタンを添
加する。２相系を、６５〜７０℃に加熱し、そしてｐＨ＝１０〜１０．５になる
まで水酸化ナトリウムを添加する。２層を分離し、下部の水層は廃棄する。上部
の有機層を、共沸により残留水を除去するために加熱する。１０〜１６時間、３
５０ｐｓｉのもと、１００℃にて５％のＲｈ／Ａｌ2Ｏ3の１５％負荷量を用いて
、溶液を水素添加する。触媒を除去するために、スラリーを熱濾過する。濾液を
２５〜３３重量／重量％のtic-dにまで濃縮し、８〜１０時間かけて１０℃まで
冷却する。濾過により固形物を集めて、ヘプタンで洗浄し、白色固体としてtic-
dを得る（収率＝６２〜６７％）。
tic-aからの全収率＝４７〜５６％
如上の本発明の説明に鑑み、当業者には本発明の多くの改変や変更態様が明示
されよう。従って、かかる記載は単なる例示を意図するものであり、本発明実施
の最良の態様を当業者に教示することを目的としていることは理解されるべきで
ある。本発明の方法の詳細は、本発明の主旨を逸脱することなく実質的に変更し
てもよく、添付の請求の範囲の範囲内に含まれるあらゆる改変の独占使用が、出
願人に留保される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 クレイン，ロレイン
アメリカ合衆国 60107 イリノイ スト
リームウッド サマセット ドライブ
331
(72)発明者 エリクソン，ロバート
アメリカ合衆国 60016 イリノイ デス
プレインズ サウス ウエリントン ロ
ード 266
(72)発明者 フローエン，ダイアン
アメリカ合衆国 60195 イリノイ ホフ
マン エステーツ ハッセル ロード ナ
ンバー310 2070
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリン-カルボキサミ ドの調製方法であって、以下の工程すなわち、 反応容器中に第一反応混合物を形成し、該反応混合物は、(3S)-1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、１〜４当量のホスゲン、及び約５０〜１ ２５℃の沸点を有する有機溶媒を含んでおり、 該第一反応混合物を、約５０〜１２５℃の範囲の高温に加熱し、そしてN-カル ボキシ無水物を生産するために該反応混合物を約２〜６時間にわたり該高温に維 持し、 該第一反応混合物を約-２０〜５℃の範囲のアミン添加温度に冷却し、 前記反応容器に１〜４当量のtert-ブチルアミンを添加して第二反応混合物を 形成し、ならびに 前記N-カルボキシ無水物が(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソ キノリン-カルボキサミドに変換されるまで、該第二反応混合物を５℃を越える 温度に維持する 工程を含む方法。 ２．前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブ チル及び酢酸イソプロピルよりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の方 法。 ３．前記有機溶媒が酢酸エチルを含む請求の範囲第１項記載の方法。 ４．前記(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸が、約５０メ ッシュから約３５０メッシュの範囲の粒子サ イズを有する請求の範囲第１項記載の方法。 ５．前記第一反応混合物の初期温度が約０℃から約３０℃の範囲にあり、そし て該反応混合物が約０．５時間から約６時間にわたり約２０℃から約５５℃の範 囲の温度に維持される請求の範囲第１項記載の方法。 ６．前記第一反応混合物中のホスゲンのレベルが、アミン添加の際には約０． ２重量％未満である請求の範囲第１項記載の方法。 ７．前記第一反応混合物中のホスゲンの量が０．２重量％未満になるまで、該 第一反応混合物に非反応性ガスを送泡する工程をさらに含む請求の範囲第１項記 載の方法。 ８．前記第二反応混合物が、約１時間にわたり約１５℃から約３０℃の範囲の 温度に維持される請求の範囲第１項記載の方法。 ９．請求の範囲第１項記載の方法において、以下の工程すなわち、 前記第二反応混合物を水性の塩基で洗浄し、 その結果得られた水相を廃棄し、及び 前記カルボキサミドの水溶性塩を含有する水相を形成するために、水性の酸で 前記反応混合物を抽出する工程を含む、前記(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラ ヒドロ-3-イソキノリン-カルボキサミドを精製する 工程をさらに含む方法。 １０．請求の範囲第９項記載の方法において、以下の工程すなわち、 前記水溶性塩を塩基で中和し、 (S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリン-カルボキサミドを 含有する有機性溶液を形成するために有機溶媒で前記水相を抽出する 工程をさらに含む方法。 １１．前記有機溶媒がヘプタンである請求の範囲第１０項記載の方法。 １２．N-tert-ブチル-デカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキサミ ドの調製方法であって、以下の工程すなわち、 反応容器中に第一反応混合物を形成し、該反応混合物は、 (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、１〜４当量のホスゲン 、及び約５０〜１２５℃の沸点を有する有機溶媒を含んでおり、 該第一反応混合物を、約５０〜１２５℃の範囲の高温に加熱し、そしてN-カル ボキシ無水物を生産するために該反応混合物を約２〜６時間にわたり該高温に維 持し、 該反応混合物を約-２０〜５℃の範囲のアミン添加温度に冷却し、 前記反応容器に１〜４当量のtert-ブチルアミンを添加して第二反応混合物を 形成し、 前記N-カルボキシ無水物が(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソ キノリン-カルボキサミドに変換されるまで、該第二反応混合物を５℃を越える 温度に維持し、 前記第二反応混合物を水性の塩基で洗浄し、その結果得られた水相を廃棄して 、精製された(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テ トラヒドロ-3-イソキノリン一カルボキサミドを含有する有機性溶液を作製し、 ならびに 該精製されたカルボキサミドを触媒の存在下に加圧しながら水素添加して、N- tert-ブチル-デカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキサミドを形成 する 工程を順に含む方法。 １３．請求の範囲第１２項記載の方法において、前記洗浄工程の後に、以下の工 程すなわち、 前記カルボキサミドの水溶性塩を含有する水相を形成するために、水性の酸で 前記精製されたカルボキサミドを抽出し、及び 該水溶性塩を塩基で中和するとともに炭化水素系溶媒で前記水相を抽出する 工程をさらに含む方法。 １４．前記炭化水素系溶媒がヘプタンを含む請求の範囲第１３項記載の方法。 １５．前記触媒がＲｈ／Ａｌ2Ｏ3を含む請求の範囲第１２項記載の方法。 １６．(R)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリン-カルボキサミ ドの調製方法であって、以下の工程すなわち、 反応容器中に第一反応混合物を形成し、該反応混合物は、 (3R)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、１〜４当量のホスゲン 、及び約５０〜１２５℃の沸点を有する有機溶媒を含んでおり、 該第一反応混合物を、約５０〜１２５℃の範囲の高温に加熱 し、そしてN-カルボキシ無水物を生産するために該反応混合物を約２〜６時間に わたり該高温に維持し、 該反応混合物を約-２０〜５℃の範囲のアミン添加温度に冷却し、 前記反応容器に１〜４当量のtert-ブチルアミンを添加して第二反応混合物を 形成し、ならびに 前記N-カルボキシ無水物が(R)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソ キノリン-カルボキサミドに変換されるまで、該第二反応混合物を５℃を越える 温度に維持する 工程を含む方法。
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