KR20050115323A - 퀴나프릴 하이드로클로라이드의 제조방법 - Google Patents

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KR20050115323A
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산드라 마리 제닝스
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 퀴나프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드를 포함한 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 및 물질을 기술하고 있다. 본 발명의 방법은 (2S,4S)-2-(4--메틸-2,5-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르를 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 tert-부틸 에스테르를 반응시켜 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이어서 이것을 산과 반응시켜 퀴나프릴 또는 퀴나프릴의 산부가염을 수득하는 단계를 포함한다.

Description

퀴나프릴 하이드로클로라이드의 제조방법{PREPARATION OF QUINAPRIL HYDROCHLORIDE}
이하의 실시예는 설명을 위한 것으로 비-제한적인 것을 의미하며, 본 발명의 특정한 구체예를 나타낸 것이다.
실시예 1. THIQ tert -부틸 에스테르
수산화나트륨 (5.9 ㎏, 50 wt% 수용액), 톨루엔 (56 L) 및 물 (28 L)을 THIQ tert-부틸 에스테르 PTSA 염 (30 ㎏) 및 물 (28 L)을 함유하는 유리-라이닝 증류기 (glass-lined still)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 약 10분 동안 교반하여 고체를 용해시켰다. 이 혼합물을 수층 및 유기층으로 분리시켰다. HCl (37 wt% 수용액) 또는 NaOH (50 wt% 수용액)의 분취액을 첨가하여 수층에서 약 8 내지 9 사이의 pH를 유지시켰다. HCl 또는 NaOH를 최종적으로 첨가한 후에 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 수층과 유기층을 15분 동안 정치시켰다. 하부 수층을 배출시키고, 잔류하는 유기층을 약 5 ㎜Hg의 진공 하에서 유기혼합물의 용적이 약 14 L에 도달할 때까지 증류시켰다. 생성된 THIQ tert-부틸 에스테르 용액을 RT 미만으로 냉각시키고, 유리-라이닝 이동용기 (transfer vessel) 내에 넣었다. 증류기의 내부를 톨루엔 (2 L)으로 세정하여 잔류하는 THIQ tert-부틸 에스테르를 회수하여 이동용기에 되돌렸다.
실시예 2. 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르
실시예 1의 THIQ tert-부틸 에스테르를 (2S,4S)-2-(4-메틸-2,5-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르 (23.5 ㎏), 톨루엔 (12 L) 및 HOAc (0.09 ㎏)를 함유하는 유리-라이닝 증류기에 약 5분의 기간에 걸쳐서 교반하면서 첨가하였다. 이동용기의 내부를 톨루엔 (7 L)으로 세정하여 잔류하는 THIQ tert-부틸 에스테르를 회수하여 증류기로 되돌렸다. 증류기 내용물을 약 30℃ 내지 35℃ 사이의 온도에서 적어도 30분 동안 교반하여 THIQ tert-부틸 에스테르가 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르로 실질적으로 완전히 전환 (≥ 99.9%)하도록 하였다. 이어서, 반응혼합물을 약 15℃ 내지 25℃ 사이의 온도로 냉각시켰다. THIQ tert-부틸 에스테르가 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르로 전환하는 중에 CO2가 생성되었으며, 이것은 대기에 배기되었다.
실시예 3. 퀴나프릴 HCl 용액
약 -5℃ 내지 5℃ 사이의 온도로 냉각된 실시예 2의 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르 반응혼합물에 아세트산 (10.5 ㎏)을 첨가하였다. HOAc를 첨가한 후에, 무수 염화수소산 (8.1 ㎏)을 증류기 상부공간 (Headspace) 내의 압력이 약 5 psig 미만으로 유지되는 속도로 반응혼합물에 교반하면서 첨가하였다. HCl의 첨가 중에, 반응혼합물은 약 20℃ 또는 그 미만의 온도를 유지하도록 냉각시켰다. 탈보호 반응 중에 형성된 이소부틸렌은 증류기 상부공간 내의 압력이 약 10 psig에 도달할 때마다 가성소다 스크러버 (caustic scrubber)에 배기시켰다. HCl을 첨가한 후에, 반응혼합물은 실질적으로 모든 (≥ 99.5%) 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르가 퀴나프릴 HCl로 전환될 때까지 약 20℃ 내지 25℃ 사이의 온도에서 교반하였다.
실시예 4. 퀴나프릴 HCl 의 아세톤 용매화물
실시예 3의 퀴나프릴 HCl 용액에 아세톤 (75 L)을 첨가한 후에, 증류기의 상부공간을 배기시켜 과잉의 HCl을 제거하였다. 이어서, 반응혼합물을 약 10℃ 내지 20℃ 사이의 온도로 냉각시켜 퀴나프릴 HCl의 아세톤 용매화물의 결정화를 촉진시켰다. 결정화가 시작된 후에, 증류기의 내용물을 적어도 8시간 동안 약 15℃ 내지 25℃ 사이의 온도에서 교반하고, 이어서 적어도 2시간 동안 약 -5℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 교반하였다. 증류기의 내용물을 원심분리기에 옮겨서 퀴나프릴 HCl의 결정성 아세톤 용매화물을 분리시켰다. 잔류하는 퀴나프릴 HCl을 회수하기 위해서 증류기를 아세톤 (20 L)으로 충전시키고 약 0℃ 내지 10℃ 사이의 온도로 냉각시켰다. 생성된 아세톤 세정액을 원심분리기에 옮겨서 결정을 세척하였다. 13C 핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d 6): δ13.65, 14.48, 29.82, 30.43, 30.51 (아세톤), 31.06, 43.36, 44.35, 51.77, 52.44, 52.96, 53.73, 57.14, 61.83, 126.08, 126.54, 127.95, 128.23, 128.29, 131.91, 132.24, 132.36, 140.09, 168.20, 171.11, 171.24, 208.16 (아세톤) ppm.
실시예 5. 퀴나프릴 HCl (무정형)
약 75℃ 내지 82℃ 사이의 온도로 예열한 아세토니트릴을 실시예 4의 퀴나프릴 HCl 아세톤 용매화물을 함유하는 유리-라이닝 용기에 첨가하였다. 첨가된 아세토니트릴의 양은 퀴나프릴 HCl 아세톤 용매화물의 질량의 약 3.5배였으며, 이것은 고체를 완전히 용해시키는데 충분한 양이었다. 용기의 내용물을 교반하고, 10분 미만 동안에 약 75℃ 내지 82℃ 사이의 온도로 가열하고, 생성된 용액을 여과기를 통해서 유리-라이닝 증류기로 옮겼다. 증류기의 내용물을 적어도 8시간 동안 약 0℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 교반하여 퀴나프릴 HCl 아세토니트릴 용매화물을 결정화시켰다. 증류기의 내용물을 원심분리기에 옮기고, 여기에서 퀴나프릴 HCl 아세토니트릴 용매화물을 1-3 미크론 폴리에틸렌 원심분리 백 (bag) 내로 수거하였다. 잔류하는 퀴나프릴 HCl 아세토니트릴 용매화물을 회수하기 위해서 증류기를 아세토니트릴 (10 ㎏)로 충전하고 약 5℃ 또는 그 미만의 온도로 냉각시켰다. 생성된 아세토니트릴 세정액을 원심분리기에 옮겨서 고체를 세척하고, 이어서 이것을 고체 내의 아세토니트릴 및 아세톤 수준이 각각 0.041 wt% 및 0.25 wt% 미만이 될 때까지 약 50℃ 내지 55℃ 사이의 온도에서 약 5 ㎜Hg의 진공 하에 건조시켰다. 건조과정 중에 결정성 퀴나프릴 HCl 아세토니트릴 용매화물은 무정형 퀴나프릴 HCl로 전환되었다. THIQ tert-부틸 에스테르 PTSA 염의 양을 기준으로 한 전체 수율은 약 90%였다. 13C 핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d 6): δ13.79, 14.59, 29.92, 30.37, 30.53, 43.47, 44.41, 51.84, 52.52, 53.02, 53.81, 57.18, 61.93, 126.21, 126.67, 127.08, 128.20, 128.37, 131.50, 132.06, 132.47, 140.23, 168.41, 171.31, 171.43 ppm.
상기의 설명은 예시적인 것이며 제한적이지는 않은 것으로 이해된다. 다수의 구체예는 상기의 설명으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기의 설명을 참고로 하여 결정되지는 않는 대신에, 첨부된 특허청구범위가 권리를 가지는 등가물의 전체 범위와 함께 청구범위를 참고로 하여 결정되어야 한다. 특허, 특허출원 및 공개를 포함한 모든 문헌 및 논문의 기술내용은 전체로서 모든 목적에 따라 참고로 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 퀴나프릴 (quinapril)이라는 일반명으로 알려져 있는 하기 화학식 1의 (1S,2S,3S)-2-[2-(1-에톡시카보닐-3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산의 제조를 위한 물질 및 방법에 관한 것이다:
고찰
퀴나프릴 하이드로클로라이드는 고혈압 및 울혈성 심부전 치료용으로 화이자 인코포레이티드 (Pfizer Inc.)에 의해서 판매되는 아큐프릴 (ACCUPRIL, 등록상표) 및 아큐레틱 (ACCURETIC, 등록상표)의 활성 제약 성분이다. 퀴나프릴 및 그의 주된 대사산물인 퀴나프릴라트 (quinaprilat)(퀴나프릴 이산)는 안지오텐신 전환효소 (ACE)의 공지된 억제제이다. ACE는 안지오텐신 I을 혈관수축제인 안지오텐신 II로 전환시키는 반응을 촉진시키는 펩티딜 디펩티다제이다 (참조: 미국 특허 제 4,344,949 호 (Hoefle 등에게 허여됨; '949 특허) 및 미국 특허 제 4,761,479 호 (Goel 등에게 허여됨; '479 특허); 및 또한 문헌 [Klutchko et al., "Synthesis of Novel Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Quinapril and Related Compounds. A Divergence of Structure-Activity Relationships for Non-Sulfhydryl and Sulfhydryl Types," J. Med . Chem . Vol. 29 p. 1553 (1986)]).
퀴나프릴 및 그의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법은 '949 특허 및 미국 특허 제 4,686295 호 (Youssefyeh 등에게 허여됨; '295 특허)를 기본으로 하는 방법들을 포함한다. 이들 방법은 하기 화학식 2의 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 벤질 에스테르 (THIQ 벤질 에스테르)를 하기 화학식 3의 (1S,2S)-2-(1-카복시-에틸아미노)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르 또는 하기 화학식 4의 (2S,4S)-2-(4-메틸-2,5-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 5의 (1S,2S,3S)-2-[2-(1-에톡시카보닐-3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 벤질 에스테르를 수득하는 것을 포함한다.
두가지 반응은 모두 메틸렌 클로라이드와 같은 비양자성 용매 내에서 수행된다. N-치환된 아미노산(화학식 3)을 포함하는 반응은 커플링제 (예를들어, 디사이클로헥실카보디이미드) 및 촉매 (예를들어, N-하이드록시벤조트리아졸)의 사용을 포함하는 반면에, N-카복시안하이드라이드 (화학식 4)를 포함하는 반응은 촉매량의 산을 사용한다.
HCl과 용매의 혼합물로 처리한 후에, 이어서 화학식 5의 벤질 보호기를 Pd/C-촉매화된 가수소분해를 통해서 제거하고 후처리하여 하기 화학식 6의 퀴나프릴의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.
'949 및 '295 특허를 기준으로 하는 합성경로는 용이하게 이용할 수 있는 출발물질 (화학식 2-화학식 4)을 이용하지만, 제한적인 반응물질을 기준으로 하여 20% 내지 40%의 수율 손실을 일으킨다. 수율 손실은 퀴나프릴 (화학식 1) 또는 그의 벤질 에스테르 (화학식 5)가 분자내 고리화 (가아민분해)되어 디케토피페라진을 형성하는 반응에 기인하는 것이다 (참조: 문헌[G. Guo et al., "Physical Characteristics and Chemical Degradation of Amorphous Quinapril Hydrochloride," J. Pharm . Sci . Vol. 89 p. 128 (2000)]). 디케토피페라진 형성은 약 45℃ 이상의 온도에서 가속화되며, 증류과정 중에 일차적으로 일어나서 가수소분해 용매를 제거하는 것으로 생각된다.
본 발명은 상술한 문제들 중의 하나 또는 그 이상의 영향을 극복하거나 감소시키는데 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 퀴나프릴 (화학식 1), 퀴나프릴 HCl (화학식 6), 및 무정형 및 결정성 염 형태를 포함한 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 기존의 방법들과 비교하여, 청구된 방법은 상당한 경비 절감을 제공하는 실질적으로 더 고수율 (약 25% 더 큰 수율)로 퀴나프릴 및 그의 염을 생산한다. 또한, 이 방법은 가수소분해에 대한 필요성을 배제함으로써 수소 취급과 연관된 어려움을 제거하고 공정 처리량을 현저하게 증가시킨다. 실제로, 본 발명은 기존의 장치를 사용하는 경우에 처리량에서 대략 3배의 증가를 제공한다.
따라서, 본 발명의 하나의 관점은 하기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고, 이어서 산과 접촉시켜 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다.
<화학식 1>
<화학식 4>
본 발명의 또 다른 관점은 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물 (상술한 바와 같음)을 수득하는 단계를 포함한다. 이 방법은 또한, 화학식 8의 화합물을 HCl과 접촉시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
<화학식 6>
본 발명의 추가의 관점은 화학식 6의 화합물의 무정형을 제조하는 방법을 포함한다. 이 방법은 화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물 (상술한 바와 같음)을 수득하는 단계를 포함한다. 이 방법은 또한, 화학식 8의 화합물을 HCl 및 아세톤과 접촉시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 9의 화합물을 극성 비양자성 용매로부터 재결정화시켜 건조시킨 후에 화학식 6의 화합물을 무정형을 수득하는 단계를 포함한다.
상세한 설명
이하의 표에는 명세서 전체에 걸쳐서 사용된 약어를 열거하였다:
약 어 설 명
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DMSO 디메틸술폭사이드
EtOH 에탄올
h, min, s 시간, 분 및 초
HOAc 아세트산
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
MeCl2 메틸렌 클로라이드
MeOH 메탄올
PTSA p-톨루엔술폰산
RT 실온, 약 20℃ 내지 약 25℃ 까지
THIQ (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산
THF 테트라하이드로푸란
반응식 I은 퀴나프릴의 무정형 하이드로클로라이드 염 (화학식 6)을 제조하는 방법을 예시한 것이다. 유리 염기 (화학식 1) 또는 다른 염 및 다형체를 제조하도록 용이하게 변형될 수 있는 이 방법은 (2S,4S)-2-(4-메틸-2,5-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르 (화학식 4)를 촉매량의 산 (예를들어 HOAc, 트리플루오로아세트산, 또는 유사한 pKa를 갖는 산)의 존재 하에서 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 tert-부틸 에스테르 (화학식 7)와 반응시켜 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르인 (1S,2S,3S)-2-[2-(1-에톡시카보닐-3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 tert-부틸 에스테르 (화학식 8)를 수득하는 단계를 포함한다.
반응은 약 60℃ 미만의 온도, 더욱 일반적으로는 약 45℃ 이하의 온도에서 하나 또는 그 이상의 비양자성 또는 양자성 용매 중에서 수행된다. 더 낮은 반응온도가 바람직하지 않은 부산물의 형성을 최소화시키는데 도움을 주지만, 반응은 통상적으로 약 15℃ 이상의 온도에서 수행하여 이상적인 양의 시간 (즉, 3h 미만)에 실질적으로 완전한 전환이 보장되도록 한다. 따라서, 반응온도는 일반적으로 약 15℃ 내지 약 45℃까지의 범위이며, 더욱 일반적으로는 약 30℃ 내지 약 35℃까지의 범위이다. 유용한 비양자성 용매에는 비제한적으로, 톨루엔과 같은 방향족 용매; MeCl2, 클로로포름 등과 같은 할로알킬; THF, 디에틸 에테르 및 디메톡시에탄과 같은 사이클릭 또는 아사이클릭 에테르; 및 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤이 포함된다. 유용한 양자성 용매에는 비제한적으로 MeOH, EtOH 등과 같은 알콜; 에틸 아세테이트와 같은 알킬 에스테르; 및 물이 포함된다.
THIQ tert-부틸 에스테르 (화학식 7)는 케미크레아 (CHEMICREA)로부터 p-톨루엔술폰산 염 (THIQ tert-부틸 에스테르 PTSA 염)으로 수득될 수 있으며, 염기성 조건 하에서 물 및 유기용매 (예를들어, 톨루엔)로 추출하고, 이어서 유기상을 증류시킴으로써 제조된다. 달리 언급되지 않는 한, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 기술에서의 모든 언급은 표시된 종결점을 포함한다.
N-카복시안하이드라이드 (화학식 4)와 THIQ tert-부틸 에스테르 (화학식 7)를 커플링시킨 후에, tert-부틸 보호기는 퀴나프릴 tert-부틸 에스테르 (화학식 8)를 수성 또는 무수 염산과 반응시킴으로써 제거된다. 이 반응은 대략 RT에서 하나 또는 그 이상의 비양자성 또는 양자성 용매 (예를들어 HOAc, MeCl2, 톨루엔 등) 중에서 수행되며, 용액-상 퀴나프릴 하이드로클로라이드를 수득한다. 반응혼합물에 첨가되는 유기용매의 양은 반응혼합물 성분의 침전을 방지하도록 충분히 대량이어야 하지만, 후속단계에서 증류에 의해서 제거할 필요성을 피할 수 있도록 충분히 작아야 하며, 이렇게 하여 디케토피페라진의 형성을 최소화시킨다. tert-부틸기는 다른 산을 사용하여 제거될 수도 있지만, THIQ tert-부틸 에스테르와 HCl을 반응시키는 것이 단일단계로 탈보호와 하이드로클로라이드 염 형성을 가능하도록 한다.
용액-상 퀴나프릴 하이드로클로라이드 염을 형성시킨 후에, 반응혼합물을 대략 RT에서 진공 하에 배치시켜 잔류하는 염화수소를 배기시킨다. 아세톤을 용액에 첨가하고, 대략 0℃의 온도로 냉각시켜 퀴나프릴 HCl을 아세톤 용매화물 (solvate)(화학식 9)로 침전시킨다. 생성된 결정성 고체를 여과 (예를들어, 원심분리 여과)에 의해서 혼합물로부터 분리시키고, 이어서 아세토니트릴과 같은 극성 비양자성 용매 중에서 재결정화시킨다. 이어서, 재결정화된 용매화물을 건조시켜 무정형 고체를 수득한다. 이 방법은 무정형 퀴나프릴 HCl을 우수한 수율 (즉, THIQ tert-부틸 에스테르 PTSA 염을 기준으로 하여 90% 수율)로 제공한다.
퀴나프릴 (화학식 1)이외에도 그 밖의 다른 본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용되는 염 (2염을 포함)을 형성할 수 있다. 이들 염은 산부가염 및 염기염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 비독성 염, 및 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 비독성 염을 포함할 수 있다. 따라서 이러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염기염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온과 같은 금속 양이온 및 아민을 포함하는 염기로부터 유도된 비독성 염을 포함할 수 있다. 적합한 금속 양이온의 예로는 나트륨 양이온 (Na+), 칼륨 양이온 (K+), 마그네슘 양이온 (Mg2 +), 칼슘 양이온 (Ca2 +) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유용한 산부가염 및 염기염에 대한 언급은 문헌 [S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharm . Sci ., Vol. 66 p. 1-19 (1977)]; 및 또한, [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)]을 참고로 한다.
일반적으로, 화합물의 유리 염기 (또는 유리 산)를 충분한 양의 목적하는 산 (또는 염기)과 접촉시켜 비독성 염을 생산함으로써 약제학적으로 허용되는 산부가염 (또는 염기염)을 제조할 수 있다. 그 후, 염이 용액으로부터 침전한 경우 여과에 의해서, 또는 증발시켜 염을 회수함으로써 염을 분리시킬 수 있다. 또한, 산부가염을 염기와 (또는 염기염을 산과) 접촉시킴으로써 유리 염기 (또는 유리 산)을 재생시킬 수도 있다. 비록 유리 염기 (또는 유리 산)와 그의 각각의 산부가염 (또는 염기염)의 특정의 물리적 성질(예를들어 용해도, 결정 구조, 흡습성 등)이 상이할 수 있지만, 화합물의 유리 염기와 산부가염 (또는 그의 유리 산과 염기염)은 본 발명의 목적에 따라 다른 점에서는 동등하다.
상기 및 이하의 실시예에서 언급한 바와 같이, 퀴나프릴 하이드로클로라이드는 아세톤 용매화물 (화학식 9)로서 분리된다. 본 발명의 특정한 그 밖의 다른 화합물들은 비용매화된 형태, 또는 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 용매화물에는 수화물 및 용매화물이 포함되며, 여기에서 결정화 용매는 동위원소 치환될 수 있으며, 예를들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO 등이다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태는 본 발명에 목적에 따라 비용매화된 형태와 동등하다. 따라서, 명백히 언급하지 않는 한, 화합물의 유리 염기, 유리 산 또는 비용매화된 형태에 대한 모든 언급은 또한 화합물의 상응하는 산부가염, 염기염 또는 용매화된 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 또한, 적어도 하나의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만, 통상적으로 자연적으로 존재하는 원자질량과는 상이한 원자질량을 갖는 원자에 의해서 치환된 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소 변이체를 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키는데 적합한 동위원소의 예로는 2H 및 3H와 같은 수소의 동위원소; 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소; 15N과 같은 질소의 동위원소; 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소; 31P 및 32P와 같은 인의 동위원소; 35S와 같은 황의 동위원소; 18F와 같은 불소의 동위원소; 및 36Cl과 같은 염소의 동위원소가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 동위원소 변이체 (예를들어, 중소, 2H)의 사용은 더 큰 대사적 안정성, 예를들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인하여 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변이체는 약물 및/또는 기질 조직분포 연구에서 유용할 수 있는 방사성 동위원소 (예를들어 삼중수소 3H 또는 14C)를 포함할 수도 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고, 화학식 8의 화합물을 산과 접촉시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 4>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 용매와 접촉시켜 용매화물을 수득하는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 용매화물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고, 화학식 8의 화합물을 HCl과 접촉시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 4>
    <화학식 6>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
  5. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고, 화학식 8의 화합물을 HCl 및 아세톤과 접촉시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하고, 화학식 9의 화합물을 극성 비양자성 용매로부터 재결정화시켜 용매화물을 수득하고, 생성된 용매화물을 건조시켜 하기 화학식 6의 화합물의 무정형을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 4>
    <화학식 6>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    <화학식 9>
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 9의 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
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