DE602004002473T2 - Herstellung von quinapril hydrochlorid - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Materialien und Verfahren zur Herstellung von (1S,2S,3S)-2-[2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
    Figure 00010001
    die üblicherweise als Quinapril bekannt ist.
  • Diskussion
  • Quinaprilhydrochlorid ist der pharmazeutische Wirkstoff in ACCUPRIL® UND ACCURETIC®, die von Pfizer Inc. zur Behandlung von Hypertonie und dekompensierter Herzinsuffizienz vertrieben werden. Quinapril und dessen Hauptmetabolit Quinaprilat (Quinaprildisäure) sind bekannte Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyme (ACE). ACE ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in den Vasokonstriktor, Angiotensin II, katalysiert. Siehe beispielsweise US-Patent 4 344 949 von Hoefle et al. (das '949-Patent) und US-Patent 4 761 479 von Goel et al. (das '479-Patent). Siehe auch Klutchko et al., "Synthesis of Novel Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Quinapril and Related Compounds, A Divergence of Structure-Activity Relationships for Non-Sulfhydryl and Sulfhydryl Types", J. Med. Chem., Band 29, S. 1553 (1986).
  • Verfahren zur Herstellung von Quinapril und dessen Hydrochloridsalz umfassen Verfahren auf der Basis des '949-Patents und des US-Patents 4 686 295 von Youssefyeh et al. (das '295-Patent). Diese Verfahren umfassen die Umsetzung von (3S)-1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäurebenzylester (THIQ-Benzylester)
    Figure 00020001
    mit (1S,2S)-2-(1-Carboxy-ethylamino)-4-phenyl-buttersäureethylester
    Figure 00020002
    oder mit (2S,4S)-2-(4-Methyl-2,5-dioxo-oxazolidin-3-yl)-4-phenyl-buttersäureethylester
    Figure 00030001
    unter Bildung von (1S,2S,3S)-2-[2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäurebenzylester
    Figure 00030002
  • Beide Reaktionen werden in einem aprotischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Die die N-substituierte Aminosäure (Formel 3) umfassende Reaktion umfasst die Verwendung eines Kopplungsmittels (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid) und eines Katalysators (beispielsweise N-Hydroxybenzotriazol), wobei die das N-Carboxyanhydrid (Formel 4) umfassende Reaktion katalytische Mengen einer Säure verwendet.
  • Nach der Behandlung mit einem Gemisch von HCl und einem Lösemittel wird die Benzylschutzgruppe der Formel 5 anschließend durch Pd/C-katalysierte Hydrogenolyse entfernt, wobei bei der Aufarbeitung das Hydrochloridsalz von Quinapril
    Figure 00040001
    erhalten wird.
  • Die Synthesewege auf der Basis der '949- und '295-Patente verwenden ohne weiteres erhältliche Ausgangsmaterialien (Formel 2 – Formel 4), sie kranken jedoch an einem Ausbeuteverlust von 20 % bis 40 % auf der Basis des beschränkenden Reaktionsteilnehmers. Die Ausbeuteabnahme wurde einer intramolekularen Cyclisierung (Aminolyse) von Quinapril (Formel 1) oder dessen Benzylester (Formel 5) zu einem Diketopiperazin zugeschrieben. Siehe G. Guo et al., "Physical Characteristics and Chemical Degradation of Amorphous Quinapril Hydrochloride", J. Pharm. Sci., Band 89, S. 128 (2000). Eine Diketopiperazinbildung wird bei Temperaturen über etwa 45°C beschleunigt und es wird angenommen, dass sie primär während einer Destillation zur Entfernung des Hydrogenolyselösemittels erfolgt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Überwindung oder Verringerung der Wirkungen von einem oder mehreren der oben beschriebenen Probleme gerichtet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Materialien und Verfahren zur Herstellung von Quinapril (Formel 1), Quinapril-HCl (Formel 6) und anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzen einschließlich amorpher und kristalliner Salzformen bereit. Im Vergleich zu bestehenden Verfahren produziert das beanspruchte Verfahren Quinapril und dessen Salze in einer wesentlich höheren Ausbeute (etwa 25 % größeren Ausbeute), was zu signifikanten Kosteneinsparungen führt. Ferner eliminiert das Verfahren die Notwendigkeit einer Hydrogenolyse, wodurch Schwierigkeiten in Verbindung mit der Handhabung von Wasserstoff umgangen werden und der Verfahrensdurchsatz signifikant erhöht wird. Tatsächlich stellt die vorliegende Erfindung eine etwa dreifache Zunahme des Durchsatzes, wenn bestehende Anlagen verwendet werden, bereit.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00050001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung der Formel 1 bereit. Das Verfahren umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00050002
    mit einer Verbindung der Formel 7
    Figure 00060001
    unter Bildung einer Verbindung der Formel 8
    Figure 00060002
    die anschließend mit einer Säure in Kontakt gebracht wird, wobei die Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben erhalten wird.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6
    Figure 00060003
    bereit und es umfasst die Umsetzung der Verbindung der Formel 4 mit der Verbindung der Formel 7 unter Bildung der Ver bindung der Formel 8 (wie oben beschrieben). Das Verfahren umfasst ferner das Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 8 mit HCl unter Bildung der Verbindung der Formel 6.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Form der Verbindung der Formel 6. Das Verfahren umfasst die Umsetzung der Verbindung der Formel 4 mit der Verbindung der Formel 7 unter Bildung der Verbindung der Formel 8 (wie oben beschrieben). Das Verfahren umfasst ferner das Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 8 mit HCl und mit Aceton unter Bildung einer Verbindung der Formel 9.
    Figure 00070001
    und das anschließende Umkristallisieren der Verbindung der Formel 9 aus einem polaren aprotischen Lösemittel unter Bildung einer amorphen Form der Verbindung der Formel 6 beim Trocknen.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die folgende Tabelle listet durchgängig in der Beschreibung verwendete Abkürzungen auf:
    Figure 00070002
    Figure 00080001
  • Das Reaktionsschema I erläutert ein Verfahren zur Herstellung eines amorphen Hydrochloridsalzes von Quinapril (Formel 6). Das Verfahren, das ohne weiteres modifiziert werden kann, um die freie Base (Formel 1) oder andere Salze und Polymorphe herzustellen, umfasst die Umsetzung von (2S,4S)-2-(4-Methyl-2,5-dioxo-oxazolidin-3-yl)-4-phenylbuttersäureethylester (Formel 4) mit (3S)-1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure-tert-butylester (Formel 7) in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure (beispielsweise HOAc, Trifluoressigsäure oder eine Säure mit einem ähnlichen pKa-Wert) unter Bildung des Quinapril-tert-butylesters, (1S,2S,3S)-2-[2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure-tert-butylester (Formel 8).
  • Die Reaktion wird in einem oder mehreren aprotischen oder protischen Lösemitteln bei einer Temperatur von weniger als etwa 60°C und noch typischer bei einer Temperatur von weniger als oder gleich etwa 45°C durchgeführt. Obwohl niedrigere Reaktionstemperaturen die Minimierung der Bildung unerwünschter Nebenprodukte unterstützen, wird die Umsetzung üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 15°C oder größer durchgeführt, um eine im Wesentlichen vollständige Umwandlung in einer vernünftigen Zeitspanne (d. h. we niger als 3 h) sicherzustellen. Daher liegt die Reaktionstemperatur typischerweise im Bereich von etwa 15°C bis etwa 45°C einschließlich und noch typischer im Bereich von etwa 30°C bis etwa 35°C einschließlich. Verwendbare aprotische Lösemittel umfassen ohne Beschränkung aromatische Lösemittel, wie Toluol; Halogenalkyle, wie McCl2, Chloroform und dergleichen; cyclische oder acyclische Ether, wie THF, Diethylether und Dimethoxyethan; und Ketone, wie Aceton, 2-Butanon und dergleichen. Verwendbare protische Lösemittel umfassen, ohne Beschränkung, Alkohole, wie MeOH, EtOH und dergleichen; Alkylester, wie Ethylacetat; und Wasser.
  • Der THIQ-tert-Butylester (Formel 7) kann von CHEMICREA als p-Toluolsulfonsäuresalz (THIQ-tert-Butylester-PTSA-Salz) erhalten werden und wird durch Extraktion mit Wasser und einem organischen Lösemittel (beispielsweise Toluol) unter basischen Bedingungen (beispielsweise pH 8 bis pH 9) und anschließende Destillation der organischen Phase hergestellt. Falls nicht anders angegeben, umfasst jeder Verweis in der Offenbarung auf einen Temperaturbereich, einen pH-Wertbereich und dergleichen die angegebenen Endpunkte.
  • Nach der Kopplung des N-Carboxyanhydrids (Formel 4) und des THIQ-tert-Butylesters (Formel 7) wird die tert-Butyl-Schutzgruppe durch Umsetzung des Quinapril-tert-butylesters (Formel 8) mit wässriger oder wasserfreier Chlorwasserstoffsäure entfernt. Die Reaktion wird in einem oder mehreren aprotischen oder protischen Lösemitteln (beispielsweise HOAc, MeCl2, Toluol und dergleichen) bei etwa RT durchgeführt und ergibt Quinaprilhydrochlorid in der Lösungsphase. Die zu dem Reaktionsgemisch gegebene Menge eines organischen Lösemittels ist groß genug, um eine Ausfällung von Reaktionsgemischkomponenten zu verhindern, jedoch klein genug, um die Notwendigkeit einer anschließenden Entfernung durch Destillation zu umgehen, wodurch die Bildung eines Diketopiperazins minimiert wird. Obwohl die tert- Butylgruppe unter Verwendung anderer Säuren entfernt werden kann, ermöglicht die Umsetzung des THIQ-tert-Butylesters mit HCl Entschützen und Hydrochloridsalzbildung in einer einzigen Stufe.
  • Nach der Bildung des Quinaprilhydrochloridsalzes in der Lösungsphase wird das Reaktionsgemisch bei etwa RT unter Vakuum gesetzt, um verbliebenen Chlorwasserstoff abzuziehen. Aceton wird zu der Lösung gegeben, die auf eine Temperatur von etwa 0°C gekühlt ist, um Quinapril-HCl als Acetonsolvat (Formel 9) auszufällen. Der gebildete kristalline Feststoff wird von dem Gemisch durch Filtration (beispielsweise Zentrifugenfiltration) getrennt und anschließend in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Acetonitril, umkristallisiert. Das umkristallisierte Solvat wird anschließend getrocknet, wobei ein amorpher Feststoff erhalten wird. Das Verfahren ergibt amorphes Quinapril-HCl in guter Ausbeute (d. h. 90 % Ausbeute auf Basis des THIQ-tert-Butylester-PTSA-Salzes).
  • Zusätzlich zu Quinapril (Formel 1) können andere offenbarte Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Salze (einschließlich Disalze) bilden. Diese Salze umfassen ohne Beschränkung Säureadditionssalze und Basesalze. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze können nichttoxische Salze umfassen, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergleichen abgeleitet sind, sowie nichttoxische Salze, die von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen abgeleitet sind. Derartige Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Malat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen.
  • Pharmazeutisch akzeptable Basesalze können nichttoxische Salze umfassen, die von Basen abgeleitet sind, die Metallkationen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallkationen, sowie Amine umfassen. Beispiele für geeignete Metallkationen umfassen ohne Beschränkung Natriumkationen (Na+), Kaliumkationen (K+), Magnesiumkationen (Mg2+), Calciumkationen (Ca2+) und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine umfassen ohne Beschränkung N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain. Für eine Diskussion verwendbarer Säureadditions- und Basesalze siehe S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharm. Sci., Band 66, S. 1–19 (1977); siehe auch Stahl und Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
  • Figure 00120001
    Reaktionsschema 1
  • Allgemein kann ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz (oder Basesalz) durch Inkontaktbringen der freien Base (oder freien Säure) einer Verbindung mit einer ausreichenden Menge einer gewünschten Säure (oder Base) unter Bildung eines nichttoxischen Salzes hergestellt werden. Das Salz kann dann durch Filtration, wenn es aus einer Lösung ausfällt, oder durch Eindampfen zur Gewinnung des Salzes isoliert werden. Die freie Base (oder freie Säure) kann auch durch Inkontaktbringen des Säureadditionssalzes mit einer Base (oder des Basesalzes mit einer Säure) regeneriert werden. Obwohl bestimmte physikalische Eigenschaften der freien Base (oder freien Säure) und von deren jeweiligem Säureadditionssalz (oder Basesalz) verschieden sein können (beispielsweise Löslichkeit, Kristallstruktur, Hygroskopie und dergleichen), sind die freie Base und ein Säureadditionssalz einer Verbindung (oder deren freie Säure und Basesalz) ansonsten für Zwecke dieser Offenbarung äquivalent.
  • Wie oben und in den folgenden Beispielen angegeben, wird Quinaprilhydrochlorid als Acetonsolvat (Formel 9) isoliert. Bestimmte andere Verbindungen dieser Offenbarung können als unsolvatisierte Form oder als solvatisierte Form einschließlich der Hydratformen existieren. Pharmazeutisch akzeptable Solvate umfassen Hydrate und Solvate, in denen das Kristallisationslösemittel isotopensubstituiert sein kann, beispielsweise D2O, d6-Aceton, d6-DMSO und dergleichen. Allgemein sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Offenbarung äquivalent. Daher umfassen, falls nicht ausdrücklich angegeben, alle Verweise auf die freie Base, die freie Säure oder die unsolvatisierte Form einer Verbindung auch das entsprechende Säureadditionssalz, Basesalz oder eine solvatisierte Form der Verbindung.
  • Die offenbarten Verbindungen umfassen alle pharmazeutisch akzeptablen Isotopvariationen, wobei mindestens ein Atom durch ein Atom mit der gleichen Atomzahl, jedoch einer von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse verschiedenen Atommasse ersetzt ist. Beispiele für zur Einarbeitung in den offenbarten Verbindungen geeignete Isotope umfassen ohne Beschränkung Isotope von Wasserstoff, wie 2H und 3H, Isotope von Kohlenstoff, wie 13C und 14C, Isotope von Stickstoff, wie 15N, Isotope von Sauerstoff, wie 17O und 18O, Isotope von Phosphor, wie 31P und 32P, Isotope von Schwefel, wie 35S, Isotope von Fluor, wie 18F, und Isotope von Chlor, wie 36Cl. Die Verwendung von Isotopvariationen (beispielsweise Deuterium, 2H) kann bestimmte therapeutische Vorteile infolge größerer Metabolisierungsstabilität, beispielsweise erhöhter in-vivo-Halbwertsdauer oder verringerter Dosierungsanforderungen, ergeben. Ferner können bestimmte Isotopvariationen der offenbarten Verbindungen ein radioaktives Isotop (beispielsweise Tritium, 3H, oder 14C) enthalten, die bei Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungsuntersuchungen verwendbar sein können.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen der Erläuterung dienen und nicht beschränkend sein und sie stellen spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Beispiel 1. THIQ-tert-Butylester
  • Natriumhydroxid (5,9 kg, 50 Gew.-%ige wässrige Lösung), Toluol (56 l) und Wasser (28 l) wurden in eine Destillationsanlage mit Glasauskleidung, die THIQ-tert-Butylester-PTSA-Salz (30 kg) und Wasser (28 l) enthielt, gegeben. Das gebildete Gemisch wurde etwa 10 min zum Lösen der Feststoffe bei RT gerührt. Das Gemisch wurde sich in wässrige und organische Schichten trennen gelassen. Aliquots von HCl (37 Gew.-%ige wässrige Lösung) oder NaOH (50 Gew.-%ige wässrige Lösung) wurden zugegeben, um in der wässrigen Schicht einen pH-Wert zwischen etwa 8 und 9 ein schließlich beizubehalten. Nach der letzten Zugabe von HCl oder NaOH wurde das Gemisch weitere 30 min gerührt und die wässrigen und organischen Schichten wurden 15 min absetzen gelassen. Die untere wässrige Schicht wurde abgezogen und die verbliebene organische Schicht wurde unter einem Vakuum von etwa 5 mm Hg destilliert, bis das Volumen des organischen Gemischs etwa 14 l erreichte. Die gebildete THIQ-tert-Butylester-Lösung wurde auf unter RT gekühlt und in ein Transportgefäß mit Glasauskleidung gegeben. Das Innere der Destillationsanlage wurde mit Toluol (2 l) gespült, um verbliebenen THIQ-tert-Butylester zu gewinnen, der in das Transportgefäß zurückgeführt wurde.
  • Beispiel 2. Quinapril-tert-butylester
  • Der THIQ-tert-Butylester von Beispiel 1 wurde über einen Zeitraum von 5 min unter Rühren in eine Destillationsanlage mit Glasauskleidung, die (2S,4S)-2-(4-Methyl-2,5-dioxo-oxazolidin-3-yl)-4-phenyl-buttersäureethylester (23,5 kg), Toluol (12 l) und HOAc (0,09 kg) enthielt, gegeben. Das Innere des Transportgefäßes wurde mit Toluol (7 l) gespült, um verbliebenen THIQ-tert-Butylester zu gewinnen, der in die Destillationsanlage zurückgeführt wurde. Der Inhalt der Destillationsanlage wurde mindestens 30 min bei einer Temperatur zwischen etwa 30°C und 35°C gerührt, um eine im Wesentlichen vollständige Umwandlung (≥ 99,9 %) von THIQ-tert-Butylester in Quinapril-tert-butylester zu ermöglichen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf eine Temperatur zwischen etwa 15°C und 25°C gekühlt. Während der Umwandlung des THIQ-tert-Butylesters in Quinapril-tert-butylester wurde CO2 erzeugt, das in die Atmosphäre abgelassen wurde.
  • Beispiel 3. Quinapril-HCl-Lösung
  • Essigsäure (10,5 kg) wurde zu dem Quinapril-tert-butylester-Reaktionsgemisch von Beispiel 2 gegeben, das auf eine Temperatur zwischen etwa –5°C und 5°C gekühlt worden war. Nach der Zugabe von HOAc wurde wasserfreier Chlorwasserstoff (8,1 kg) zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren mit einer Rate, die den Druck im Destillationsanlagenkopfraum bei weniger als etwa 5 psig hielt, gegeben. Während der Zugabe von HCl wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, um eine Temperatur von weniger als oder gleich etwa 20°C beizubehalten. Isobutylen, das während der Entschützungsreaktion gebildet wurde, wurde jedes Mal, wenn der Druck im Destillationsanlagenkopfraum etwa 10 psig erreichte, in einen Laugenwäscher abgelassen. Nach der Zugabe von HCl wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und 25°C gerührt, bis im Wesentlichen der gesamte (≥ 99,5 %) Quinapril-tert-butylester in Quinapril-HCl umgewandelt war.
  • Beispiel 4. Acetonsolvat von Quinapril-HCl
  • Nach der Zugabe von Aceton (75 l) zu der Quinapril-HCl-Lösung von Beispiel 3 wurde der Kopfraum der Destillationsanlage zur Entfernung von überschüssigem HCl evakuiert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf eine Temperatur zwischen etwa 10°C und 20°C gekühlt, um die Kristallisation des Acetonsolvats von Quinapril-HCl zu fördern. Nach dem Einsetzen der Kristallisation wurde der Inhalt der Destillationsanlage bei einer Temperatur zwischen etwa 15°C und 25°C während mindestens 8 h und anschließend bei einer Temperatur zwischen etwa –5°C und 5°C während mindestens 2 h gerührt. Der Inhalt der Destillationsanlage wurde in eine Zentrifuge überführt, um das kristalline Acetonsolvat von Quinapril-HCl zu isolieren. Zur Rückgewinnung von verbliebenem Quinapril-HCl wurde die Destillationsanlage mit Aceton (20 l) beschickt und auf eine Temperatur zwischen etwa 0°C und 10°C gekühlt. Die erhaltene Acetonspülung wurde zum Waschen der Kristalle in die Zentrifuge überführt.
    13C-Kernressonanzspektrum (DMSO-d6): δ 13,65, 14,48, 29,82, 30,43, 30,51 (Aceton), 31,06, 43,36, 44,35, 51,77, 52,44 52,96, 53,73, 57,14, 61,83, 126,08, 126,54, 127,95, 128,23, 128,29, 131,91, 132,24, 132,36, 140,09, 168,20, 171,11, 171,24, 208,16 (Aceton) ppm.
  • Beispiel 5. Quinapril-HCl (amorph)
  • Acetonitril, das zuvor auf eine Temperatur zwischen etwa 75°C und 82°C erhitzt worden war, wurde in ein Gefäß mit Glasauskleidung, das Quinapril-HCl-Acetonsolvat von Beispiel 4 enthielt, gegeben. Die zugegebene Menge an Acetonitril betrug das etwa 3,5-fache der Masse des Quinapril-HCl-Acetonsolvats, was eine zur vollständigen Auflösung des Feststoffs ausreichende Menge war. Der Inhalt des Gefäßes wurde gerührt und auf eine Temperatur zwischen etwa 75°C und 82°C während weniger als 10 min erhitzt und die erhaltene Lösung wurde durch ein Filter in eine Destillationsanlage mit Glasauskleidung überführt. Der Inhalt der Destillationsanlage wurde mindestens 8 h bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 5°C gerührt, um das Quinapril-HCl-Acetonsolvat zu kristallisieren. Der Inhalt der Destillationsanlage wurde in eine Zentrifuge überführt, wo das Quinapril-HCl-Acetonitrilsolvat in einem 1-3-μm-Polyethylenzentrifugenbeutel gesammelt wurde. Zur Rückgewinnung von verbliebenem Quinapril-HCl-Acetonitrilsolvat wurde die Destillationsanlage mit Acetonitril (10 kg) beschickt und auf eine Temperatur von etwa 5°C oder weniger gekühlt. Die erhaltene Acetonitrilspülung wurde zum Waschen der Feststoffe in die Zentrifuge überführt, die anschließend unter einem Vakuum von etwa 5 mm Hg und bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und 55°C getrocknet wurden, bis die Acetonitril- und Acetonkonzentrationen in den Feststoffen weniger als 0,041 Gew.-% bzw. 0,25 Gew.-% betrugen. Während des Trocknungsprozesses wurde das kristalline Quinapril-HCl-Acetonitrilsolvat in amorphes Quinapril-HCl umgewandelt. Die Gesamtausbeute auf der Basis der Menge des THIQ-tert-Butylester-PTSA-Salzes betrug etwa 90 %.
    13C-Kernressonanzspektrum (DMSO-d6): δ 13,79, 14,59, 29,92, 30,37, 30,53, 43,47, 44,41, 51,84, 52,52, 53,02, 53,81, 57,18, 61,93, 126,21, 126,67, 127,08, 128,20, 128,37, 131,50, 132,06, 132,47, 140,23, 168,41, 171,31, 171,43 ppm.
  • Es ist klar, dass die obige Beschreibung der Erläuterung dienen soll und nicht beschränkend ist. Viele Ausführungsformen sind dem Fachmann beim Lesen der obigen Beschreibung offensichtlich. Der Umfang der Erfindung sollte daher nicht unter Bezugnahme auf die obige Beschreibung bestimmt werden, sondern stattdessen unter Bezugnahme auf die beigefügten Ansprüche zusammen mit dem vollständigen Umfang von Äquivalenten, für die derartige Ansprüche gelten, bestimmt werden. Die Offenbarungen aller Artikel und Literaturstellen, die Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen umfassen, sind hier als Bezug in ihrer Gesamtheit und für alle Zwecke aufgenommen.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00190001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00190002
    mit einer Verbindung der Formel 7
    Figure 00200001
    unter Bildung einer Verbindung der Formel 8
    Figure 00200002
    und das Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 8 mit einer Säure umfasst, wobei die Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben erhalten wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, das ferner das Inkontaktbringen des pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung der Formel 1 mit einem Lösemittel umfasst, wobei ein Solvat erhalten wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, das ferner das Trocknen des Solvats umfasst.
  4. Verfahren zu Herstellung einer Verbindung der Formel 6
    Figure 00210001
    wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00210002
    mit einer Verbindung der Formel 7
    Figure 00210003
    unter Bildung einer Verbindung der Formel 8
    Figure 00220001
    und das Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 8 mit HCl umfasst, wobei die Verbindung der Formel 6 erhalten wird.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6
    Figure 00220002
    wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00220003
    mit einer Verbindung der Formel 7
    Figure 00230001
    unter Bildung einer Verbindung der Formel 8,
    Figure 00230002
    das Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 8 mit HCl und mit Aceton unter Bildung der Verbindung der Formel 9,
    Figure 00230003
    das Umkristallisieren der Verbindung der Formel 9 aus einem polaren aprotischen Lösemittel unter Bildung eines Solvats und das Trocknen des Solvats unter Bildung einer amorphen Form der Verbindung der Formel 6 umfasst.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, das ferner das Umkristallisieren der Verbindung der Formel 9 aus Acetonitril umfasst.
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