NO325570B1 - Fremgangsmate ved krystallisering fra en lineaer eller forgrenet (C5-C6) alkohol eller deres blandinger av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid - Google Patents

Abstract

Brakt for dagen er en ny fremgangsmåte ved krystalliseringen av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)ety 1 ] -5 - [(2-hydroksy-1 -oksopropyl)aminlo] -2,4,6-triiodo-1,3 -benzendikarboksamid(I), ved å bruke en linær eller forgrenet (C5-C6) alkohol eller deres blandinger.

Description

Teknisk felt

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved krystallisering av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksy-metyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid (I), ved å bruke en lineær eller forgrenet (C5-C6) alkohol eller deres blandinger.

Bakgrunn

Forbindelsen (I) er best kjent som Iopamidol, som er en av verdens ledende forbindelser i feltet ikke-ioniske røntgen-kontrastmidler.

Syntesen av Iopamidol kjent i litteraturen, for eksempel den beskrevet i GB 1472050, forutser en endelig rensing i slutten av prosessen ved å bruke ionebytteresiner og suksessiv omkrystallisering fra EtOH eller iso-PrOH.

Nylig nevnte patentsøknad WO-A-95/04031 forskjellige løse-midler (n-BuOH, sek-BuOH, iso-BuOH og/eller t-BuOH) fra hvilke Iopamidol krystalliserer. Butylalkoholer, spesielt 2-butanol, anvendes på en måte tilsvarende den nevnt over for etanol. Det er hevdet at butylalkoholer fjernes lettere enn etanol fra det endelige produkt i tørketrinnet.

En nyere søknad EP-A-0 747 344 bringer for dagen anvendelsen av propanol eller isopropanol som krystalliserings-løsemidler for å overvinne problemet med dannelsen av klebrige produkter under krystalliseringen.

En annen nylig søknad IT95A001429 bringer for dagen anvendelsen av etylenglykolmonoeter (for eksempel Cellusolve® eller Metilcellusolve® som krystalliseringsløsemiddel for Iopamidol). Denne fremgangsmåte tillater krystalliseringen av Iopamidol startende fra et produkt med en renhetsgrad omfattende mellom 99-99,5%.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Det er overraskende blitt funnet at, og dette er en del av denne oppfinnelse, Iopamidol lett kan krystalliseres fra de homologe (C5-C6) alkoholiske løsemidler, med industrielt akseptable utbytter og som gir et produkt som møter farma-kopéstandardene.

Disse løsemidler er svært uvanlige som krystalliserings-løsemidler på grunn av deres karakteristika med høyt koke-punkt og lav vannløselighet, spesielt for forbindelser som Iopamidol som er svært vannløselig. Derfor ville ikke fag-mannen ha funnet en antydning i tidligere kjent teknikk til å bruke disse alkoholer.

De foretrukne løsemidler velges fra de følgende grupper: heksanol, pentanol, 2-pentanol- og 3-pentanolblanding og isopentanol.

Forbedringen av denne oppfinnelse består i anvendelsen av løsemidler som er i stand til å gi azeotroper med vann som danner to separate lag; det nedre nivå har et minimalt fjernbart løsemiddelinnhold, mens det øvre kan resirkuleres .

Denne forbedring er bemerkelsesverdig fra det industrielle synspunkt fordi det kan redusere løsemiddelmengden anvendt og på samme tid gi et produkt i overensstemmelse med farma-kopéstandarder, som har blitt endret med årene (se "the European Pharmacopoeia III", utg. 1997 eller USP XXIII-NF, 1996, V° suppl.") og reduserer det beslektede substansinn-hold fra 0,5% til 0,25%.

Den oppnådde forbedring, sammenliknet med de allerede anvendte løsemidler sitert i patentene over, er forbundet med vannprosenten i den azeotrope blanding og azeotropens evne til å gi to separate lag.

Til tross for at WO-A-95/04031 beskriver muligheten til å ha den azeotrope blanding oppnådd ved destillasjon separert i sine komponenter, er dette bare riktig for n-BuOH og iso-BuOH og ikke for alle krevde C4 alkoholer, som sitert i de følgende data vedrørende azeotropene med vann fra "HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS", 68. utg.

Når dataene mangler er eksperimentelle data rapportert oppnådd med en følgende prosedyre: 50 g av løsemidlet og 50 g vann blandes i en reaktor, utstyrt med rører, en Markus-sons skylltrakt. Deretter reflukseres blandingen, de azeotrope lag samles og vanninnholdet bestemmes ved Karl Fisher-metoden.

Det er enkelt å innse at løsemidlene av denne oppfinnelse, er de med en høyere vannprosent i det øvre lag og som danner separate lag, unntatt for n-BuOH og iso-BuOH. I henhold til framgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse har det resirkulerte øvre lag et svært lavt restvanninnhold med hensyn på det i n-BuOH og iso-BuOH.

Videre er restvanninnholdet til stede i det øvre lag av løsemidlene av denne oppfinnelse lavere enn 15% (vekt/vekt) og slik at Iopamidol kan krystalliseres, hvis nødvendig, uten å tørke dem.

I henhold til denne oppfinnelse blir således resirku-leringen av den organiske fase mer fordelaktig fra det industrielle synspunkt fordi løsemiddelkostnadene dempes og krystalliseringstiden reduseres.

Videre, som beskrevet i eksemplene, kan det øvre lag avkjø-les og anvendes for å vaske den våte filtreringskaken. Denne prosedyre er absolutt ny og er en stor forbedring sett fra det industrielle synspunkt.

Gjenvinningen av løsemidlet er enkelt og det øvre lag kan anvendes direkte i fremgangsmåten av denne oppfinnelse uten å tørke det.

På denne måte trenger ikke den industrielle fremgangsmåte for gjenvinningen av løsemidlet omstendelige systemer eller fremgangsmåter slik som forhåndsinndampning eller den enkle tilsetting av en liten mengde av et tredje løsemiddel til den binære azeotropblanding, for eksempel toluen eller cykloheksan, som er i stand til å danne en ternær azeotrop med vann.

Hvis (C2-C4)alkoholene anvendes er det nødvendig å tørke det gjenvunnede løsemiddel ved å bruke, for eksempel, en av de over siterte prosedyrer.

I fremgangsmåten av denne oppfinnelse konsentreres en ubehandlet vandig løsning av Iopamidol 5-25% (vekt/vekt) under vakuum ved et trykk på 3-12 mmHg (400-1600 Pa) eller atmosfæretrykk, ved en temperatur mellom 50 og 100°C for å få et restvanninnhold mellom 15-35% (vekt/vekt). Deretter varmes eller avkjøles blandingen, avhengig av tilfellet og krystalliseringsløsemidlet tilsettes ved en temperatur mellom 85-95°C og denne temperatur opprettholdes under tilsettingen .

Løsemiddelmengden som anvendes er fra 0,8 til 6 ganger (vekt/vekt) med hensyn på den teoretiske Iopamidolmengde. Løsemiddelmengden er fortrinnsvis fra 0,8 til 4,5 ganger (vekt/vekt) med hensyn på den teoretiske Iopamidolmengde. Vanninnholdet taes ikke hensyn til fordi vannmettede løse-midler kan anvendes.

Deretter azeotropdestilleres blandingen, og det øvre lag resirkuleres inntil de to lag løses. Noen ganger kan destillasjonen utføres for å få et vannrestinnhold fra 4 til 10% i den flytende væsken. Det faste stoff kan pre-spitere under dette trinnet, eventuelt ved kiming. I noen tilfeller er det mulig å tilsette løsemidlet i to eller tre etterfølgende porsjoner.

I noen tilfeller, avhengig av løsemiddelet, når det faste stoff begynner å krystallisere i det nedre lag, kan destillasjonen stoppes, og blandingen avkjøles ved denne temperatur fra 60-80°C og deretter kime.

Etter prespitasjonen av det faste stoff kan destillasjonen gjenopptaes inntil det endelige vanninnholdet i den flytende væske nåes.

Deretter bringes temperaturen til 17-25°C og opprettholdes i 1-5-timer.

Deretter filtreres det faste stoff, vaskes med tørre løse-midler eller med en kvantitet av det fuktige, resirkulerte løsemidlet fra det øvre lag av den destillerte azeotropblanding.

Løsemiddelmengden er fra 0,4 til 2 ganger (vekt/vekt) med hensyn på den teoretiske Iopamidolmengden, fortrinnsvis fra 0,4 til 1 gang.

Det fuktige produkt tørkes under trykk mellom 1-10 mmHg (133,3-1333 Pa), fortrinnsvis mellom 3-7 mmHg (400-933,2 Pa) ved en temperatur mellom 75°C og 95°C i løpet av minst 16 timer. Denne prosedyre har ingen effekt på produktets kvalitet og på denne måte fjernes restløsemidlene enkelt. Produktet er svært stabilt og dekomponerer ved ca. 300°C uten smelting (se for eksempel Merck Index 12.utgave). Etter tørking er ingen lukt detekterbar og overraskende er restinnholdet av krystalliseringsløsemidlet lavere enn 60 ppm.

Den følgende tabell illustrerer innholdet av rest krystal-liseringsløsemiddel i det endelige produkt og i de siterte referanser, sammenliknet med eksemplene av den foreliggende oppfinnelse. Spesielt er dataene vedrørende etanol som kry-stalliseringsløsemiddel oppnådd ved å bruke fremgangsmåten i det siterte patent.

To fremstillinger i industriell skala er rapportert i den eksperimentelle del for å demonstrere forbedringen ved fremgangsmåten av denne oppfinnelse.

Alle de rapporterte eksempler gir et produkt med et restinnhold av organiske biprodukter lavere enn 0,25%, i henhold til de nyere farmakopéer.

De følgende eksempler tjener til å illustrere denne oppfinnelse. Vanninnholdet i azeotropen og i det endelige produkt ble bestemt ved Karl-Fisher metoden, mens innholdet av løsemiddel i det endelige produkt ble bestemt ved gasskro-matografi.

EKSEMPEL 1

1000 g av en 50% (vekt/vekt) ubehandlet vandig løsning av Iopamidol inneholdende 0,4% organiske biprodukter konsentreres ved atmosfæretrykk ved 100°C for å oppnå et vanninnhold mellom 22% og 26% (vekt/vekt).

Etter avkjøling til ca. 95°C, tilsettes 600 g n-pentanol i løpet av en time uten å avkjøle løsningen. Deretter reflukseres løsningen resirkulerende det øvre lag av azeotrop blandingen. Produktet prespiterer i løpet av dette trinnet.

Deretter destilleres blandingen for å få et 7-8% restinnhold av vann i den flytende væske. Deretter reflukseres blandingen i 60 minutter, avkjøles deretter til 25°C og holdes ved denne temperatur i to timer. Produktet filtreres, vaskes med n-pentanol og tørkes ved 80°C, 12 mmHg

(1600 Pa) i 12 timer.

Utbytte: 94%

Restløsemiddel: 40 ppm

EKSEMPEL 2

800 kg av en 70% (vekt/vekt) ubehandlet vandig løsning av Iopamidol inneholdende 0,3% organiske biprodukter konsentreres ved 12 mmHg trykk og 50°C for å oppnå et vanninnhold mellom 25% og 30% (vekt/vekt) bestemt ved Karl-Fisherti-trering. Deretter konsentreres blandingen ved atmosfæretrykk ved 100°C for å oppnå et restvanninnhold mellom 20% og 25% (vekt/vekt). 400 kg iso-pentanol tilsettes til løsningen over to timer og svært langsomt de første 15 minutter. Azeotropen destilleres ved å bruke et destil-lasjonsapparat utstyrt med en skilletank som resirkulerer den øvre fase. Destillasjonen fortsetter for å få et 10%

(vekt/vekt) restinnhold av vann bestemt ved Karl-Fisher titrering. I løpet av dette trinnet prespiterer dette produkt spontant i krystallinsk form, uten kiming. Deretter tilsettes 200 kg tørr iso-pentanol som opprettholder den azeotrope destillasjon for å nå et 4-5% (vekt/vekt) restinnhold med vann i den flytende væske. Blandingen reflukseres i en time, og avkjøles i tre timer til 15-20°C og filtreres til slutt i sentrifuge, vaskes med to 100 kilos porsjoner av det resirkulerte løsemiddel fra den øvre fase av azeotropen. Deretter tørkes produktet ved 3 mmHg (400 Pa) i 8 timer ved 60°C og i ytterligere 8 timer ved 75°C.

Utbytte: 95%

Restløsemiddel: 30 ppm

EKSEMPEL 3

10000 g av en 50% (vekt/vekt) ubehandlet vandig løsning av Iopamidol inneholdende 0,4% organiske biprodukter konsentreres ved atmosfæretrykk ved 100°C for å oppnå et vanninnhold mellom 22% og 26% (vekt/vekt). Etter avkjøling til ca 95°C tilsettes 4000 g av en blanding av 30% 2-pentanol

og 70% 3-pentanol i løpet av 3 timer uten å avkjøle løs-ningen til 92°C. Deretter reflukseres løsningen resirkulerende det øvre lag av azeotropblandingen. Produktet prespiterer i løpet av dette trinn. Deretter destilleres blandingen for å få et 5% restinnhold av vann i den flytende væske. Deretter reflukseres blandingen i 60 minutter, avkjøles deretter til 25°C og holdes ved denne temperatur i 3 timer. Produktet filtreres, vaskes med 2000 g av den øvre fase av azeotropblandingen. Deretter tørkes produktet ved

80°C med et trykk på 12 mmHg (1600 Pa) i løpet av 12 timer.

Utbytte: 93%

Restløsemiddel: 25 ppm

EKSEMPEL 4

100 g av en 70% (vekt/vekt) ubehandlet vandig løsning av Iopamidol inneholdende 0,3% organiske biprodukter konsentreres ved atmosfæretrykk ved 100°C for å oppnå et vanninnhold mellom 22% og 35% (vekt/vekt). Etter avkjøling til ca 95°C tilsettes 300 g n- heksanol mettet med vann i løpet av ca en time uten å avkjøle løsningen. Deretter reflukseres løsningen resirkulerende det øvre lag av azeotropblandingen. Produktet prespiterer i løpet av dette trinn. Deretter destilleres blandingen for å få et 7,2% restvanninnhold i den flytende væske. Deretter reflukseres blandingen i 60 minutter, avkjøles deretter til 25°C og holdes ved denne temperatur i 2 timer. Produktet filtreres, vaskes med 50 g av den øvre fase av azeotropen. Deretter tørkes produktet ved 80°C med et trykk på 12 mmHg (1600 Pa) i løpet av to timer.

Utbytte: 90%

Restløsemiddel: 25 ppm

EKSEMPEL 5

200 kg av en 70% (vekt/vekt) ubehandlet vandig løsning av Iopamidol inneholdende 0,3% organiske produkter konsentreres ved atmosfæretrykk ved 100°C for å oppnå et vanninn-

hold mellom 22% og 35% (vekt/vekt). Etter avkjøling til ca. 95°C tilsettes 100 kg n-heksanol mettet med vann i løpet av en time, uten å avkjøle løsningen. Deretter reflukseres løsningen resirkulerende det øvre lag av azeotropblandingen for å oppnå to-lagssystemet, hvor Iopamidol begynner å krystallisere i det lavere lag. Denne blandingen avkjøles til en temperatur mellom 50-80°C og noen kim tilsettes blandingen. Deretter omrøres blandingen ved denne temperatur inntil produktet terminerer sin krystallisering (ca. en time). Deretter reflukseres blandingen igjen resirkulerende det øvre lag av den destillerte azeotropblanding, for å nå et 7,2% restvanninnhold i den flytende væsken. Blandingen reflukseres i 60 minutter, avkjøles deretter til 25°C og holdes ved denne temperatur i tre timer. Produktet filtreres, vaskes med to 50 kg's porsjoner av den øvre fase av azeotropen. Produktet tørkes ved 95°C med trykk på 3 mmHg (400 Pa) i løpet av 20 timer.

Utbytte: 93%

Restløsemiddel: 35 ppm

EKSEMPEL 6

200 kg av moderløsningene fra krystalliseringen beskrevet i eksempel 5, inneholdende 7% vann, destilleres i en 300 1 batchdestillator, utstyrt med et skovlhjul, et varmesystem som bruker damp, for å gi en rest på ca. 50 kg. 130 kg av det øvre lag med 7% vann og mindre enn 1% biprodukter (bestemt med GC) gjenvinnes i kjøleren og resirkuleres.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte ved krystallisering av Iopamidol, hvilken anvender en lineær eller forgrenet (C5-C6) alkohol eller deres blandinger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor krystalliserings-løsemidlet velges fra gruppen bestående av: heksanol, pentanol, 2-pentanol- og 3-pentanolblanding, iso-pentanol .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor krystalliserings-løsemidlet er heksanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor krystalliserings-løsemidlet er pentanol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor krystalliserings-løsemidlet er 2-pentanol- og 3-pentanolblanding.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor krystalliserings-løsemidlet er iso-pentanol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6 ved krystalliseringen av Iopamidol for å gi nevnte forbindelse i en krystallinsk form og i overensstemmelse med farmakope-standardene omfattende de følgende trinn: a) konsentrering under atmosfærisk eller redusert trykk av en vandig løsning av Iopamidol 5-25 % (vekt/vekt) ved en temperatur mellom 50-100 °C, for å nå et restvanninnhold mellom 15-35 %; b) tilsetting av krystalliseringsløsemidlet ved 85-95 °C der denne temperatur opprettholdes under tilsettingen; c) destillasjon av azeotropblandingen, resirkulerende det øvre lag inntil de to lag løses; eller terminering av destillasjonen når det faste stoff begynner å krystallisere i blandingen, og avkjøling av blandingen til en temperatur mellom 60-80 °C og deretter kiming; d) destillasjonen kan gjenopptaes for å nå et endelig vannrestinnhold mellom 4-10 % i den flytende væske; e) temperaturen bringes deretter til 17-25 °C og holdes i 1-5 timer; f) filtrering av det resluterende prespitat, vasket med løsemidlet; g) vakuumtørking av det faste stoff under redusert trykk ved en temperatur mellom 75-95 °C i minst 16 timer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor krystalliserings-løsemidlet tilsettes i mengder fra 0,8 til 6 ganger med hensyn på den teoretiske Iopamidolmengden.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor krystalliserings-løsemidlet tilsettes i mengder fra 0,8 til 4,5 ganger med hensyn på den teoretiske Iopamidolmengde.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor løsemidlet for å vaske filtratet er det fuktige resirkulerte løsemiddel fra det øvre lag av azeotropblandingen avkjølt til rom-temperatur .

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor løsemidlet for å vaske filtratet tilsettes i mengder fra 0,4 til 2 ganger med hensyn på den teoretiske Iopamidolmengde.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor løsemidlet for å vaske filtratet tilsettes i mengder fra 0,4 til 1 gang med hensyn på den teoretiske Iopamidolmengde.