DE2559711A1 - 1-benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)- 2- imidazolin und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

1-benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)- 2- imidazolin und verfahren zu dessen herstellung

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Description

Lentia Gesellschaft mit beschrankter Haftung Chem. u. pharm.Erzeugnisse - Industriebedarf 8 München 2, Schwanthalerstrasse 39
Deutsche Patentanmeldung P 2559711.9
1-Benzoyl-2-(2',6·-dichlorphenylamino)-2-imidazolin und Verfahren zu dessen Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das neue 1-Benzoyl-2-(2·,6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin und dessen Salze.
Diese Verbindung besitzt sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften, Sie wirkt ebenfalls blutdrucksenkend wie der bekannte Wirkstoff 2-(2» ,6"-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin, der z.B. in den OE-PS 248.428, 250.344 oder 250.345 beschrieben ist, oder wie das in der belg. PS 741,947 beschriebene 2-[]N-Benzoyl-(2' ,6' -dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin, das sich von der erfindungsgemäßen Verbindung durch die Bindung des Benzoylrestes an den Anilinstickstoff unterscheidet. Wesentlich ist jedoch hierbei, daß die sedative Wirkungskomponente bei der erfindungsgemäßen Verbindung wesentlich weniger stark ausgeprägt ist. Bei Anwendung dieser Verbindung als Hypotensivum fällt daher u.a. die als unangenehme Nebenwirkung auftretende Müdigkeit weg. Die erfindungsge-
daher auch bei oraler Gabe die Wirkung voll entfalten.
Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung läßt sich hierbei leicht durch Feststellen des Carotissinusreflexes an narkotisierten Kaninchen nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Dosis von 30 Mikrogramm/kg feststellen. Dieser Reflex ist bei Verabreichung
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der Jleichen Dosis an 2-( 2' ,6 '-Dichiorphenylammo)-2-iir .ciazolin s O^ weitgehend abgeschwächt. Ferner wird das Fehlen der -~vraldämpfenden Wirkung auch am unveränderten Verhai- ter. von wachen Mäusen narh Verabreichung der erfindungscemaßen Verbindung in Dosis von 5 bis 20 mg/k--, ersichtlic-h und schließlich zeigt die Bestimmung der Chloralhydrat-Schlafzeit an Ratten nach der Methode von Laverty und Taylor Br. j. Pharmacol. 35. (iS69) 253-264 (Chloralhydrat-Dosi s 300 mg/kg)für die erfindungsgemäße Substanz eine kürzer dauernde Verlängerung, als sie sowohl durch Gabe des gekannten Wirkstoffes 2-(2·,6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin als auch des 2-Qi-Benzoyl-N-(2 ' ,6 ' -dichlorpnenyl)-amino]-2-imidazolin bewirkt wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher in der Medizin als Hypotensivum in allen für pharmazeutische Zwecke üblicher Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Krpseln, Suppositorien. Emulsioner oder Injektionslösungen verabreicht werd*■
Dazu können je nach Darreichungsform entweder die freien Basen oder die Salze eingesetzt werden. Als 3alze dienen z.B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Benzoyl- -'£!-(^ · ,6' -dicr-.lorphenylamino)-2-imidazolin ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Dichloranilin mit 1-Benzoylimidazolidm-2-on in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxy-Chlorid pro Mol des Dichloranilins bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphor-Cxychlorids umsetzt, das najh Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt milde hydrolysiert, und das hierbei anfallende i-Benzoyl-2-(2',6'-
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-dichlorphenylamino)~2-imidazolin nach Isolierung gewünschtenfalls in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
Zweckmäßig werden hierbei pro Mol 2,6-Dichloranilin mindestens 3 Mol Phosphoroxychlorid eingesetzt, weil dann eine optimale Reinheit des Endproduktes erzielt wird. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Verwendung von Phosphcroxychlorid als Lösungsmittel für die Reaktionspartner. Es kann aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise m Chlorkohlenwasserstoffen als Reaktionsmedium gearbeitet werden.
In der Regel werden das 2 ,6-Dichloranilm und das 1-Benzoylimidazolidin-2-on in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist auch möglich, jeweils einen der Reaktionspartner in geringem Überschuß, beispielsweise von etwa 10 - 20 % bezogen auf lie Menge des anderen Reaktionspartr.ers, anzuwenden* Auch bei einem erheblich größerem Überschuß verläuft die Reaktion prinzipiell in gleichem Sinne, doch muß mit gewissen Ausbeuteverlusten wegen platzgreifender Nebenreakticnen gerechnet werden.
Nach beendeter Umsetzung wird zweckmäßigerweise das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, was bevorzugt durch Abdestillieren geschieht. Der saure Eindampfrückstand enthält dann ein phosphorhältiges Zwischenprodukt, das kristallisiert und bei Behandlung mit Wasser in der Kälte z. B. Eiswasser, rascher noch mit wäßrig alkalischen Medien wie z. B. Natriumcarbonatlösungen oder verdünnter Natronlauge zu dem i-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin hydrolysiert wird. Diese milde Hydrolyse kann sowohl durch direkte Zugabe des wäßrigen Mediums zum Eindampfrücl·: stand oder auch durch Auflösen des P-haltigen Zwischenproduktes in. einen organischen Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid und Be-
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handeln der Lösung mit gegebenenfalls eisgekühltem Wasser oder alkalischen Lösungen erfolgen.
Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung wurde auf Grund von IR- und NMR-Sρektrum bestimmt. Die Möglichkeit, daß die Doppelbindung nicht im Imidazolinkern sondern exocyclisch gelagert ist, ist hierbei nicht auszuschließen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Benzoylimidazolidin- -2-on kann durch Benzoylierung von Äthylenharnstoff erhalten werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die darin verzeichneten NMR-AdSorptionen sind in <£-Werten angegeben.
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Beispiel 1
16,2 g 2,6-Dichloranilin und 20,92 g 1-Benzoyl-imidazolidin- -2-on (10 % Überschuß) werden in 146 ml PUCl3 70 Stunden bei 50° C gerührt. Das überschüssige POCl wird im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende Kristallisat wird mit Lis/Ho0 versetzt und 1/2 Stunde bei 0 C geschüttelt. Dann wird unter Eiskühlung mit 40 %iger MaOH alkalisiert und die wäßrige Phase dreimal rau Chloroform extrahiert. Die vereinigten CHCl,-Phasen werden einmal gut mit 1 η NaOH geschüttelt, mit H2O neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der farblose Rückstand wird mit Cyclohexan heiß verrieben, auf Raumtemperatur gekühlt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute an 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin 30,0 g, das sind 89,8 % der Theorie. Zur Analyse wird aus Isopropanol umkristallisiert Fp: 160° - 162° C
Analyse: C16H13Cl2N3O
ber.: C 57,19 H 3,98 H 12,55 0 5,23 Cl 21,1O gef.: 57,4 4,1 12,4 5,2 20,8 pKa: 4,01 (in 70 %igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur) UV: PL. = 237nm (sh; L = 22100) in Äthanol IR: (KBr) 3310 cm"1, 1686 cm"1, 1656 cm~1, 1612 cm"1,
1579 cm"1
UHR: (10OMHz, CDCl3): 3,42 (2H, angenähertes Triplett)
4,01 (2H, angenähertes Triplett), ca. 4,10 (m, breit, NH, tauscht mit D?0 aus)
Das 2-£N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino3-2-imidazolin gemäß belgischer Patentschrift Nr. 74I 947 besitzt ebenfalls einen Fp von 160 - 161° C, die beiden Verbindungen besitzen aber einen Mischschiuelzpunkt von 134 - 143° C.
Die übrigen Kenndaten der Verbindung gemäß belgischer Patentschrift sind:
PKa-Wert = 6,10 (in 70 tigern Methylcellsolve bei Raumtemperatur)
NMR: (1001-1Hz, CDCl3): 3,66 (s,4H), 6,43 (m, breit, NH, tauscht mit D2O aus), sind also ebenfalls deutlich verschieden.
Beispiel 2:
A1 05 g (25 mMol) 2,6-Dichloranilin und 4,76 g (25 mMcl) 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on werden 12 Tage bei Raumtemperatur in 40 ml Phosphoroxychlorid gerührt. Dann wird im Vakuum möglichst vollständig zur Trockne gebracht, der teils kristalline Rückstand wird unter Kühlung mit einer gesättigten Kaliumcarbonat!ösung bis zur bleibenden alkalischen Reaktion versetzt, filtiiert und das Kristallisat getrocknet. Man erhält 8,07 g Rohprodukt (das sind 96,6 % der Theorie), das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 6,88 g i-Benzoyl-2-(2' ,6 · -dichlorpl.enylamino) -2-imidazolin (das sind 82,4 % der Theorie) rp ·= 160 - 162° C.
Beispiel 3:
?'»1 <3 (50 mMol) 2,6-Dichloranilin und 9,5 g (50 nuMol) 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on werden in 80 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wird im Vakuum möglichst vollständig zur Trockne gebracht, der teilweis*=1 kristalline Rückstand wird unter Kühlung mit 4n Kalilauge bis zur bleibenden alkalischen Reaktion versetzt, es wird filtriert und das Kristallisat wird getrocknet, Man erhält nach Umkristallisieren aus Isopropanol 14,32 g 1-Benzoyl- -2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazclin (das sind 85,7 X der Theorie) Fp = 160 - 162° C
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- r-
g · ··■-
Beispiel 4:
3,3 g (20 mMol) 1-Benzoyl-2-imidazolidm-2-on und 3,2 g (20 mMol) 2,6-Dichloranilin werden in 45 ml Phosphoroxychlorid 2 30 Stunden bei 35° C unter Rühren reagieren gelassen. Dann wird eingedampft, der Rückstand in v/asser digeriert, mit gesättigter Sodalösung bis zur bestehen bleibenden alkalischen Reaktion versetzt und das vorhandene Kristallisat abfiltriert. Nach Waschen mit Wasser ■vird es getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 6,03 g (das sind 90,6 % der Theorie) an 1-Benzoyl-2-(2' ,6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Fp = 160 - 162° C.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    1 -Benzoyl-2-(2' ,6' -dichlorphenylamino)-2-imidaz.olin vom Fp 160 - 162° C und dem pKa-Vert 4,01 und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
    Verfahren zur Herstellung des i-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolins gemäß Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Dichloranilin mit i-Benzoylimidazolidin-2-on in Gegenwart von mindestens
  2. 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des Dichloranilins bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt, das nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt milde hydrolysiert, und das hierbei anfallende i-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin nach Isolierung gewünschtenfalls in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
    Lentia Gesellschaft mit beschränkter Haftung Chem. u.pharm.Erzeugnisse - Industriebedarf
    O*Z.576/Ausscheidung
    709837/0044
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