DE2219418B2

DE2219418B2 - 1,2,3,4-Tetra-Hydroisochinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2219418B2
Application number: DE19722219418
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Dr. Mailand Massaroli (Italien)
Original assignee: POLI INDUSTRIA CHIMICA SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: POLI INDUSTRIA CHIMICA SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1971-04-22
Filing date: 1972-04-20
Publication date: 1974-03-14
Also published as: AR192360A1; DE2219418A1; FR2134047A1; ES401941A1; FR2134047B1; BE782182A; DE2219418C3; GB1381959A; ZA722503B; IT1043838B

Description

N — O

R"

^J-CH₂CH₂-N

IO

R'

worin R entweder Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R' Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest und R" entweder Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, und ihre phannakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise β - Chlorpropionylbenzoesäureamidoxim (II) mit einem Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel III

Erfindungsgemaü eruau w«" "·~ · ~.-—---_o— der allgemeinen Formel I nach einem an sich bekannten Verfahren, indem man ^Chlorpropionylbenzoesaureamidoxmi Ql) mit einem Tetrahydroisochmolm (III), worin R R' und R" die obige Bedeutung aufweisen, _m Anwesenheit eines HCl-Akzeptors, der z.B. entweder ein molarer Überschuß an der Verbindung Ir allgemeinen Formel III setzt oder wasserfrei Kaliumkarbonat oder Pyridin sein kann, emwirken

^lä Wird das im Reaktionsverlauf entstehende Wasser durch azeotropisches Destillieren abgeführt, so werden höhere Reaktionsausbeuten erhalten.

NOCOCH₂CH₂Cl

(HD

35

worin R, R' und R" die obige Bedeutung aufweisen, in Anwesenheit eines HCl-Akzeptors umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.

NH,

(H)

O R"

CH₂CH₂-N

(D

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Phenyl- - {2 - [2 - (1,2,3,4 - Tetrahydroisochinolinyl) - äthyl]}-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel

(D

in der R entweder Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R' Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest und R" entweder Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, die mit bemerkenswerten biologischen Wirkungen ausgestattet sind, sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Die Antihustenwirkung einiger 1,2,4-Oxadiazolenderivate, insbesondere des 3-Phenyl-5-(2-diäthylamino)-äthyl-1,2,4 -oxadiazols, ist seit einiger Zeit bekannt (vgl. Silvestrini und C. Po ze t ti, Brit. J. Pharmacol. 16, 209 bis 217 [1961]).

Die pharmakologische und toxikologische Untersuchung der beanspruchten Verbindungen wurde unter Verwendung des vorgenannten 3-Phenyl-5-(2-diäthylamino)-äthyl-1,2,4-oxadiazols als Vergleichsverbindung durchgeführt

Die Befunde der genannten Untersuchung sind in der Tabelle 1 angeführt.

Die angewandten Methodiken sind wie folgt:

1. Elektrisch angereizte Trachea von Meerschweinchen (C h e i m a t, R., K 0 r η ο w s k i, H., Joudet.A., Ann. Pharm. Francaise 24, [1966]).

2. Ammoniakaerosol (Meerschweinchen) Silvestrini, B., M a f f i i, G., II Farmaco Ed. Sc. 14, 440 (1959).

3. Elektrische Reizung des höheren kehlköpfigen Nervs (Katze) David,A., Leith — Rose, F., V a 11 a η c e, D. K., Pharmaco I. 9, (1957).

Nachfolgend werden bevorzugte Beispiele von Ver-

bindungen der allgemeinen Formel I gemäß der

Erfindung genannt, die als solche oder in Form ihrer

pharmakologisch unbedenklichen Salze verwendet

werden können.

55

y^C(.2,3,4tetrahydroisochinolinylV athyl]}-l,2,4-oxadiazol sowie seine pharmakoligisch unbedenkjichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

3-Phenyl-5-{2-[2-(l-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochmolinyl) - äthyl]} -1,2,4 - oxadiazol sowie seine pharmakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

3 - Phenyl - 5 - {2 - [2 - (1 - äthyl -1,2,3,4 - tetrahydroisochmohnyJ) - äthyl]} -1,2,4 -oxadiazol sowie seine pharmakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

3-Phenyl-5-{2-[2-(l-n-propyl'-l,2,3,4-tetrahydroisochinoliny!) - äthyj]} -1,2,4 - oxadiazol sowie seine pharmakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

3 - Phenyl - 5 -{2 - [2 - (3 - methyl -1,2,3,4 - tctrahydroisochinolinyl) - äthyl]} - 1,2,4 - oxadiazol sowie seine pharmakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

3 - Phenyl - 5 - {2 - [2 - (6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinyl) - äthyl]} - 1,2,4 - oxadiazol sowie seine pharmakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

3 - Phenyl - 5 - {2 - [2 - (1 - methyl - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4 - letrahydroisochinolinyl) - äthyl]} - 1,2,4 - oxadiazol sowie seine pharmakologisch unbedenklichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Tabelle Antibustenwirkung und Giftigkeit der Verbindungen der Formel I

	H	R	R"	LD₅₀ (mg/kg)	Maus	OS	1. p.	Ratte	OS	i. p.	Antihustenwirkun	weinchen e Trachea	ä, hemmende Dosis 50 Ammoniak	4	Ange Kehlk< (Ka	(mg/kg)
R	H			>800	>800	>2000	800	Meersch angereizt	i. p.	aerosol (Meer schwein chen)	2—3	i. v.	reizter jpmerv tze)
	H	H	H	2132	517	>38OO	1122	i. v.	2—4	OS	2	5,20	id.
H	CH₃	H	5959	500	>7000	>1000	1,585	2	2—3	6,025	4,96
H	C₂H₅	H	>1400	834	>1000	430	0,195	2	1	5,122	8
OCH₃	C₃H₇	H	800	534	>2000	600	0,370	2	0,500	5,240	8
OCH₃	H	CH₃	1445	238	1480	284	0,S32	0,500	2—3	4,25	5,812
	H	H	1136	500	1310	400	0,830	1,548		3,311	8
CH₃	H					0,120	0,125		1,205	8
	3-Phenyl-5-(2-diäthyl-					0,280		2—3		0,725
amino)-äthyl-1,2,4-oxa-	409	200	600	171
diazol		1,5	2,880
	1,820	3,635

Die Buchstaben os, i. p., i. v., i d. betreffen die Verabreichungsweise, und zwar:

os = Mundweg,
i. p. = Bauchfellweg,
i. v. = Intravenöser Weg,
i. d. = Zwölffingerdarmweg.

Die Verabreichung durch die Mundhöhle der erfindungsgemäßen Verbindungen in täglichen Dosen zwischen 150 und UOO mg hat sich als nützlich Tür die klinische Behandlung des Hustens erwiesen und wird auch über lange Zeitabschnitte gut vertragen.

Beispiel 1
(Verfahren A)

3-Phenyl-5-{2-[2-{l-mcthyl-6,7-dimethoxy-

l,2,3,4-tttrahydroisoc'unolinyl)-äthyl]}-

1,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid

In einem mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler versehenen Kolben werden 22,6 g /f-Chlorpropionylbenzoesäureamidoxim (0,1 Mol), 41,4 g

60 (0,2 Mol) 1 - Methyl - 6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin und 250 ml Benzol eingetragen. Man kocht unter Rückfluß, bis sich im Wasserabscheider die berechnete Wassermenge gesammelt hat, was etwa 3 Stunden erfordert.

Man kühlt ab, entfernt das Hydrochlorid von 1 -Methyl-oJ-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisuchinolin durch Filtrieren, wäscht dann noch mehrmals mit Wasser die Benzollösung, die im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft wird. Der Abdampfrückstand wird mit etwa 100 ml absolutem Äthanol aufgenommen, und in die Äthanollösung wird Chlorwasserstoff geblasen, bis ein deutlich saurer pH-Wert erreicht wird. Das entstehende Hydrochlorid wird abgesaugt und aus absolutem Äthanol kristallisiert (6 ml Äthanol/g Hydrochlorid).

Man erhält 35 g (84%) Hydrochlorid von 3-Phenyl-5-{2-[2-(l -methyl-o^-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl) - äthylj} - 1,2,4 - oxadiazol, F. 18 J bis 184° C, dessen analytische Eigenschaften in der Tabelle 2 angeführt sind.

Nach dem gleichen Verfahren sind alle in der Tabelle 2 angeführten Verbindungen hergestellt worden.

Beispiel 2
(Verfahren B)

3-Phenyl-5-{2-[2-{l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)-äthyI]}-l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid

In einem mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler versehenen Kolben werden 22,6 g ^-Chlorpropionylbenzoesäureamidoxim (0,1 Mol), 13,3 g (0,1 Mol) 1,2,3,4 - Tetrahydroisochinolin, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumkarbonat und 250 ml Benzol eingetragen.

Man kocht unter Rückfluß 3 Stunden lang, kühlt dann ab, trägt 200 ml Wasser unter starkem Rühren ein, scheidet die Benzolphase ab, trocknet diese auf Kaliumkarbonat und bläst dann Chlorwasserstoff hinein.

Das rohe Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Äthanol kristallisiert, wobei 8,8 g (52%) 3-Phenyl-5 - {2 - [2 - (1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinyl) - äthyl]}-1,2,4-oxadiazol. F. 207⁰C, erhalten werden.

Alle in der Tabelle 2 angeführten Verbindungen sind auch nach diesem Verfahren hergestellt worden.

Beispiel 3
(Verfahren C)

3-Phenyl-5-{2-[2-{l-methyl-l,2,3,4-fetrahydroisochinolinylJ-äthyO}-1 ^,4-oxadiazol-hydrochlorid

IO

In einem mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler versehenen Kolben werden 22,6 g /i-Chlorpropionylbenzoesäureamidoxim (0,1 Mol), 14,7 g (0,1 Mol) 1 - Methyl - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, ■5 7,9 g (04 Mol) Pyridin und 250 ml Benzol eingetragen. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt dann unter Rückfluß, bis die berechnete Menge Wasser entfernt wird. Man trägt 200 ml Wasser ein, rührt stark, scheidet die Benzolphase ίο ab, trocknet diese auf Kaliumkarbonat und bläst dann Chlorwasserstoff hinein.

Das rohe Hydrochlorid wird dann abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 24,9 g (70%) Hydrochlorid von 3-Phenyl-5-{2-[2-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl) - äthyl]} - 1,2,4 - oxadiazol, F. 178° C, erhalten werden.

Auch nach diesem Verfahren C sind alle in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt worden.

N O

Tabelle 2

CH₇CH, — N

	H	R'	R"	Empirische Formel	Mol gewicht	Ausbeute, %	A	erfahr	en	F.	C	be	%	ge	H	be	%	ge	N	be	%	ge
R	H					V	61	B	C	(⁰C)	rechnet	funden	rechnet	funden	rechnet	funden
	H	H	H	C₁₉H₁₉N₃O HCl	341,8	73	52	58	207	66,76	66,84	5,60	5,61	12,29	12,18
H	CH₃	H	C₂₀H₂₁N₃O HCl	355,7	71	69	70	178	67,53	67,19	5,95	5,91	11,81	11,77
H	QH₅	H	C₂₁H₂₃N₃O HCl	369,7	68	70	62	156	68,22	67,98	6,24	6,19	11,37	11,31
OCH₃	^₃H₇	H	C₂₂H₂₅N₃O HCl	383,8	67	65	55	140	68,84	68,65	6,56	6,56	10,95	!0,90
OCH₃	H	CH₃	C₂₀H₂₁N₃O HCl	355,7	81	62	60	175	67,53	67,42	5,95	5,90	11,81	11,84
	H	H	C₂₁H₂₃N₃O₃ HCl	401.8	84	80	75	196	62,77	62,56	5,77	5,72	10,46	10,37
CH₃	H	C₂₂H₂₅N₃O₃ HCl	415,9	76	75	184	63,53	63,55	5,27	ü,28	10,10	10,03

Claims

Patentansprüche:

1. 3 - Phenyl - 5 - {2- [2 - (1,2,3,4 - tetiahydroisochininolinyl)-äthyl]}-l,2,4-cxadiazole der allgemeinen Fnrmpi

nen Formel

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erftndungsgemäßen Verbindungen mit Antihusten-SeSchaften (daneben auch analgeüschen entzundSemmenden, antispastischen und lokalanaslhedschen Eigenschaften) ausgestattet smd die mindestens gleich und zuweilen höher smd als die des T„i 1.7 <· o.H,äthvlamino)-äthyl-1,2,4-oxadiazols,