DE2259979A1

DE2259979A1 - Benzomorphan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2259979A1
Application number: DE2259979A
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Behner; Ulrich Dr Hoerlein; Friedrich Prof Dr Hoffmeister; Hans Werner Dr Schubert
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-12-07
Filing date: 1972-12-07
Publication date: 1974-06-12
Also published as: FR2209575A1; JPS4986378A; NL7316678A; US3936463A

Description

6. DEZ. 1972

Benzomorphan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzomorphan-Derivate,. mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Analgetika.

Es. ißt bereits bekannt geworden, daß Benzomorphan-Derivate starke Analgetika sein können. In den letzten Jahren sind sehr viele Patente auf diesem Gebiet erschienen; z.B. BeIg. Pat. 680 526 (1965), J.R.Geigy AG; BeIg. Pat. 721 890 (1968), Grelan Pharm. Co. Ltd.; US-Pat. 3 382 249 (1964), Sterling Drug Inc.; BeIg. Pat. 750 484 (1969), Bayer AG.

Die meisten der heute bekannten stark wirksamen Analgetika wirken qualitativ wie Morphin. Aus diesem Grunde sind sie auch mit den gleichen Nebenwirkungen wie Morphin belastet. Im Vordergrund dieser Nebenwirkungen steht ihre Fähigkeit, körperliche und psychische Abhängigkeit hervorzurufen. Jede Substanz mit starker analgetischer Wirkung, die im Vergleich zu den morphinähnlich wirkenden Substanzen kein ausgeprägtes Suchtoder Abhängigkeitspotential hat, würde einen erheblichen Fortschritt bedeuten (WHO Technical Report Series 1972, No. 495).

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In neuerer Zeit ist gefunden worden, daß Substanzen, die neben morphinähnlichen Wirkungen auch morphinantagonistische Eigenschaften haben, ebenfalls starke Analgetika sein können, wobei ihr Suchtpotential wesentlich geringer ist als das der nur morphinähnlich wirkenden Verbindungen. Die Anwendbarkeit dieser Verbindungen wird jedoch durch andere ihnen eigene psychische Nebenwirkungen, wie Dysphorie und Halluzinationen, ebenfalls eingeschränkt (WHO Technical Report Series 1972, No. 495). Aus diesem Grunde erscheint es wünschenswert, neue Therapeutika zu entwickeln, denen die morphinähnlichen charakteristischen Nebenwirkungen fehlen, und die auch nicht die psychischen Nebenwirkungen der Morphinantagonisten haben.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzomorphan-Derivate der Formel,

R³-C0-0-A-0

in welcher

R für einen Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest steht,

R und R gleich oder verschieden sind und für einen niederen Alkylrest stehen,

R^ für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,der gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Aryloxy, Arylmercapto, Arylamino oder Säureamidgruppen substituiert ist oder für einen gegebenenfalls substituier-

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ten aromatischen oder heteroaromatischen Rest oder für eine Niederalkylamino-, Niederdialkylamino-, Arylamino-, Niederalkyl-arylamino-, Niederalkoxy-, Urethan- oder Säureamidgruppe steht und

A für eine bivalente, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert ist, der seinerseits gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino oder Halogen substituiert ist, steht,

starke analgetische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen der Formel I erhält, wenn man

a) Benzomorphane der Formel

-N-R

II

in welcher

12

R, R , R und A die oben genannte Bedeutung haben und

Z für Hydroxyl oder Halogen steht

mit Verbindungen der Formel R³-Y III

in welcher

R^ die oben genannte Bedeutung hat und

Y für die -MCO-Gruppe oder den Rest -GOX steht, wobei X für Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy oder Halogen steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern

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bei Temperaturen zwischen -10 bis 180 C umsetzt,

b) Benzomorphane der Formel

N-R

in welcher

1 2
R, R und R die oben genannte Bedeutung haben,

mit reaktionsfähigen Estern, wie Halogeniden oder Sulfonsäureestern, von Hydroxyverbindungen der Formel

R^-CO-O-A-OH

in welcher

R und A die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln oder in Form ihrer Metallsalze bei Temperaturen zwischen -10 bis 120 C umsetzt

oder

c) Benzomorphane der Formel

R^-CO-O-A-O

VI

in welcher

12 3
R , R , R und A die oben genannte Bedeutung haben

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mit reaktionsfähigen Estern, beispielsweise Halogeniden oder Sulfonsäureestern, von Hydroxyverbindungen der Formel

R-OH . VII

in welcher

R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei Temperaturen zwischen -10 bis 150⁰C, umsetzt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Benzomorphane der Formel I eine erheblich stärkere analgetische Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit als die meisten aus dem Stand der Technik bekannten Benzomorphan-Derivate. Außerdem sind sie als weitgehend suchtunverdächtig anzusehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2' -/""3-hydroxypropoxy-(1.17-6,7-benzomorphan und Propionsäureanhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf für die Verfahrensvariante a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

(C₂H₅-CO)₂O + HO-

bzw. verwendet man 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2·- /3-brompropoxy-(1 )7-6,7-benzomorphan und Salicylsäure als Aus-

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gangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

r- COOH

+ Br-(CH₂K-O

C0-0-(CH₂)₃-0 OH

-CH₂-<]

N-CH₂-<|

Verwendet man das Natriumsalz von 2-Cyclobutylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan und 3-Acetoxypropylbromid-(1) als Ausgangsstoffe so kann der Reaktionsablauf für die Verfahrensvariante b) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

H₃C-CO-O-(CH₂)^-Br + NaO

H₃C-CO-O-

-CH.

K>

W-CH₂-

Verwendet man 5-Ä'thyl-9-methyl-2 '-/3-acetoxypropoxy-(iJ7"^»7 benzomorphan und Cyclobutylmethylbromid als Ausgangsstoffe, so läßt sich der Reaktionsablauf für die Verfahrensvariante c) durch das folgende Formelschema wiedergeben:

CH₃-CO-O-(CH₂)₃-0

CH₃-CO-O-

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In der Formel II steht

R für einen Cyclopropy!methyl- oder Cyclebutylmethylrest,

R und R vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,

A vorzugsweise für eine bivalente Kohlenwasserstoff kette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbe-■ sondere mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert ■ ist, der seinerseits vorzugsweise durch Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert ist, und

Z vorzugsweise für Hydroxyl oder Halogen.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendbare Benzomorphane der Formel II sind bereits bekannt bzw. können nach bekannten Methoden hergestellt werden.(DOS 1 925 296).

In der Formel III steht

R vorzugsweise für einen geradkettigen.Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder für einen cyclischen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei diese Reste vorzugsweise substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylmercapto mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch Phenyloxy oder Phenylmercapto oder durch eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Alkoxycarbonylalkylaminogruppe, deren Alkyl- und Alkoxyreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,

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oder R steht vorzugsweise für einen Phenylrest oder einen Pyridylrest, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe substituiert ist, für eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Alkylarylamino-, Alkoxy- oder eine Urethangruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder Alkoxycarbonylalkylaminogruppe , wobei die genannten Alkyl- bzw. Alkoxyreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und Aryl insbesondere Phenyl bedeutet, und

vorzugsweise für die NCO-Gruppe oder den Rest -COX, wobei X vorzugsweise für Hydroxy,eine Alkoxygruppe mit 1 bis insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,oder eine Phenoxygruppe oder eine Acyloxygruppe, wobei Acyl insbesondere für die Formyl- oder die R -CO-Gruppe steht, oder für Halogen,insbesondere Chlor oder Brom.

Die erfindungsgemäßen Verbindung der Formel III, IV, V und VII sind bereits bekannt bzw. können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die jeweiligen Substituenten dieser Verbindungen haben vorzugsweise die bereits obengenannte Bedeutung.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsprodukt verwendbaren Verbindungen der Formel VI sind bisher nicht bekannt, können aber nach den unter a) und b) genannten Verfahrensvarianten hergestellt werden. In der Formel VI haben die Substituenten

1 2 "5
R , R , R und A vorzugsweise die obengenannte Bedeutung.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzin oder Benzol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Chlorbenzol, Äther wie Diäthylather oder Dioxan. Die Verwendung spezieller Verdünnungsmittel ist jedoch nicht immer nötig. Es ist auch möglich,eine der Reaktionskomponenten selbst als Verdünnungsmittel zu verwenden

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und in großem Überschuß einzusetzen.

Bei den Verfahrensvarianten b) und c) werden außerdem vorzugsweise noch Alkohole wie Äthanol, Säureamide wie Dimethylformamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Tetramethylensulf on entweder allein oder im Gemisch als Verdünnungsmittel eingesetzt.

Als Säurebinder' 'können alle üblichen Säurebindungsmittel eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise (Erd-Alkalicarbonate oder -hydrogencarbonate sowie tertiäre Amine wie Pyridin oder Triäthylamin sowie sekundäre Amine wie z.B. Dicyclohexylamin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man etwa bei Temperaturen zwischen -10 und 180⁰C, vorzugsweise zwischen 10 und 130⁰C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck,aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man in der Regel 1 Mol des Benzomorphans mit 1 bis 5 Mol der zweiten Reaktionskomponente um.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Benzomorphane der Formel I eine erheblich stärkere analgetische Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit als die meisten aus dem Stand der Technik bekannten Benzomorphanderivate. Außerdem sind sie als weitgehend suchtunverdächtig anzusehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Becherung der Pharmazie dar.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen starke analgetische Wirksamkeit auf. Sie sind als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Zitrate, Naphthalin-1,5-disulfonate und ähnliche als Analgetika verwendbar.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Erosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter nichttoxischer pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit lösungsmitteln und/oder Träger stoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln ' und/oder Dispergiermitteln,wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren

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(z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, SuIfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere intravenös..

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer

mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden·

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger .Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom

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Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert Sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Zeitraum eines Tages zu verteilen.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Toxizität an der Ratte, die analgetische Wirkung an der Ratte, der sich aus beiden errechnende therapeutische Index sowie die Morphinersatzbzw. Morphinantagonistische Wirkung einigeir erfindungegemäßer Verbindungen exemplarisch aufgeführt. Die Numerierung der Substanzen stimmt mit der Numerierung der Herstellungsbeispiele überein. Die Vergleichsverbindungen wurden als Salze benutzt,und zwar Morphin als Hydrochlorid-trihydrat, Codein als Phosphat, Pethidin und Pentazocin als Hydrochloride. Die DE5O und DL5O wurden auf Base berechnet.

Die analgetische Wirkung wurde mittels Wärmestrahltest am Rattenschwanz bestimmt (Methode: H.G. Wolff et al., J. Clin. Invest. 22, 659 - 680 (1940)), die morphinagonistischen (Ersatz-Wirkung) und -antagonistischen Wirkungen der Substanzen wurden an morphinabhängigen Affen (Methoden: G.A. Deneau, Dissertation Univ. of Michigan 1956; M.H. Seevers, J. Pharm. exper. Ther. £6>, 147 - 156 (1936)) und an morphinabhängigen Ratten (Methoden: W.R. Buckett, Psychopharmacologia 6, 410 ((1964); W.R. Martin et al., Psychopharmacologia 4, 247-260 1963)) untersucht.

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•Ε-CD CO OO

Le A 13 979	Tabelle Substanz	Tox. Ratte DL 50 mg/kg S.C.	Analgetische Wirkung Wär mestrahltest am Ratten schwanz DE 50 mg/kg s.c.	Therapeut. Index DL 50 '	Morphinaht Afi Morphin ersatz- Wirkung (Aufhe bung V. Entzugs- symptomen)	Längige 'en Morphin- antag. Wirkung (Provoka tion V. Entzugs- Symptomen)	Morphinabt Rai Morphin ersatz- Wirkung (Aufhe bung V. Entzugs- Symptomen)	längige ;ten Morphin- antag. Wirkung (Provoka tion V. Entzugs- Symptomen)
	Morphin	122 (76-217)	1,78 (0,77-2,64)	DE 50	-	·-	-	-
I _i VjJ	Codein	202 (97-352)	4,5 (3,6-5,9)	69	3	—	3	0
	Pethidin .	113 (.84-136)	5,7 (3,7-7,3)	51	-	-	-	-
	Pentazo- cin ι	140 (107-190)	. 4,8 (3,5-6,7)	20	-	2	1	2
	1	352 (182-964)	0,42 (0,22-0,63)	29	0	1-2	0	2
	2a	296 (168-566)	0,49 (0,26-0,68)	838	0	2 -	0	2
	2b	^300	1,0 (0,67-1,5)	604	-	-	0	1
4a	7500	0,97 (0,69-1,4)"	nJ 300	-	-	0	1
> 515

VJJ VO VO

Tabelle (Fortsetzung)	Tox. Ratte DL 50 mg/kg S.C.	Analgetische Wirkung Wär mestrahltest am Ratten schwanz DE 50 mg/kg s.c.	Therapeut. Index DL 50	Mo rph i na bhäng i fie	Ten Morphin- antag. Wirkung (Provoka tion ν. Entzugs- Symptomen)	t	Morphinabhängige	;ten Morphin- antag. Wirkung (Provoka tion V. Entzugs- symptomen)	•	1
Substanz	-	0,35 (0,18-0,54)	DE 50	Afj Morphin- ersatz- Wirkung (Aufhe bung V. Entzugs- symptomen)	3	Ra- Morphin- ersatz- Wirkung (Aufhe bung V. Entzugs- Symptomen)	2	1
4d	-	0,42 (0,22-0,63)	-	-	2	0	-	1
4e	-	0,42 (0,22-0,61)	-	-	3	-	-	2
6a	-	0,31 (0,19-0,47)	-	-	3	-
6b	ro 400	1,6 (0,96-3,0)	-	-	-	-
7	V 425	1,6 (0,83-2,6)	λ; 258	-	-	0
8	>500	0,61 (0,43-0,95)	ω 262	-	-	1
9	>500	0,62 (0,32-1,3)	> 820	-	0-1
10a	y. 806	-	0

K> CT?

(JD CD

f	Tabelle (Fortsetzung)	Tox. Ratte DL 50 mg/kg S.C.	Analgetische Wirkung Wär mestrahltest am Ratten schwanz DE 50 mg/kg s.c.	Therapeut. Index DL 50	Morphinabhängige	fen Morphin- antag. Wirkung (Provoka tion V. Entzugs- symp tonen)	Morphinabhängige	;ten Morphin- antag. Wirkung (Provoka tion v. . Entzugs- Symptomen)
(D > OJ VO Sl VO	Substanz	>500	0,42 (0,22-0,63) '	DE 50	Af: Morphin ersatz- Wirkung (Aufhe bung V. EntZUgS- symptomen		Rai Morphin ersatz- Wirkung (Aufhe bung V. Entzugs- symptomen)	1
	10b	-	0,47 (0,24-0,88)	>1190		1	0	-
VJI	11	-	0,96 (0,37-1,89)	-	-	2	-	-
¹	17	-	1,36 (0,80-2,16)	-	-	2	-	-
	18		1,2 (0,67-2,02)	-	-	1	■ -	-
	20	-	1,2 (0,62-2,23)	-	-	2	-	-
	21a	-	1,2 (0,62-2,23)	-	-	2	-	-
	23	-	-	-

Herstellungsbeispiele: Beispiel 1:

CH₃-C0-0-(CH₂)₃-0

6,9 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-hydroxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, hergestellt nach Belg. Patent 750 486 (Bayer AG), Beispiel 8, Sdp. 210 - 230⁰C/ 0,01 Torr, werden mit 11 ecm Acetanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 100 C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser, stellt mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch und äthert sofort 5mal aus. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-acetoxypropoxy-(1)_7-6,7-

benzomorphan siedet bei 210-215°C/0,01 Torr. Die Ausbeute beträgt 6,4 g.

Hydrochlorid Schmp. 108-110⁰C, neutrales Naphthalin-1,5-disulfonat Schmp. 16O-164°C.

Beispiel 2;

Analog lassen sich herstellen:

a) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2' -/""3-propionyloxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._{Q Q1} 200-220⁰C.

b) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-isobutyryloxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp.Q q^ 230-240^oC.

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Beispiel 3;

-N-CH,

C₂H₅-O-CO-(CH₂)2-CO-O-(CH₂)₃-

10,3 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-hydroxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp. 210-230°C/0,01 Torr, werden in 30 ecm absolutem Benzol und 10 ecm absolutem Pyridin gelöst. Man tropft 12,3 g Bernsteinsäure-tialbesterchlorid zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und 10 Stunden unter Rückfluß. Man verdünnt nach dem Abkühlen mit Äther, schüttelt mit verdünnter Natronlauge gut durch, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-(ß-äthoxycarbonylpropionyloxy)-propoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan siedet bei 190-200°C/0,001 Torr.
Die Ausbeute beträgt 6,3 g.
Neutrales Naphthalin-1,5-disulfonat Schmp. 13O-14O°C.

Beispiel 4:

Analog lassen sich herstellen:

a) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-piväloyloxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._{Q Q}. 220-234⁰C.

b) 2-Cyclopropylmeth.yl-5-athyl-9-meth.yl-2' -/"3-dodecanoyloxy-propoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._{Q Q1} 210-230⁰C.

c) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-äthoxyacetoxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._{Q Q05} 210-230°C,

d) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-crotonoyloxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._{Q Q1} 202-208°C, neutrales Naphthalin-1,5-disulfonat,Schmp. 163-164⁰C.

e) 2-Cyclopropylmeth.yl-5-athyl-9-meth.yl-2' -/~3-benzoyloxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._{Q Q2} 228-234°C.

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Beispiel 5:

N-CH^-

C₂H₅-C O-0-CH₂-CH-CH₂-O CH₃

8,8 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"~3-hydroxyisobutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, hergestellt analog der 3-Hydroxypropoxy-Verbindung nach BeIg. Patent 750 486 (Bayer AG), Beispiel 8, werden mit 15,8 g Propionsäureanhydrid 15 Stunden auf 110 bis 120⁰C erhitzt und das Gemisch anschließend destilliert. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2·-/~3~propionyloxy-isobutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan siedet bei 208-212°C/0,02 Torr, die Ausbeute beträgt 7,8 g. Neutrales Naphthalin-1,5-disulfonat Schmp. 127°C.

Beispiel 6:

Analog lassen sich herstellen:

a) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-acetoxy-isobutoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._n _ηΛ 198-202⁰C.

b) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-crotonoyloxy-isobutoxy-(i) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n m} 210-212⁰C.

Beispiel 7:

-N-CH,

Il I I

CH₃-CO-O-(CH₂),-0

9,9 g 2-Cyclopropylmethyl-5i9-dimethyl-2'-/~3-hydroxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, hergestellt nach BeIg. Patent 750 486 (Bayer AG), Beispiel 8, analog der 5-Äthylverbindung (Sdp.Q ₀₁ : 210 - 216°) werden mit 17 ecm Acetanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Das 2-Cyclopropylmethyl-5_f9-dimethyl-2'-/"3-acetoxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan siedet bei 176-192°/ 0,005 Torr, die Ausbeute beträgt 9,2 g.

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■ 2258979

Beispiel 8:

Analog läßt sich herstellen:

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2'-/"3-propionyloxypropoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n m} 200-220⁰C.

- U, U I

Beispiel 9:

CH₃-CO-O-(CH₂)^

10,7 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"4-hydroxybutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, hergestellt nach BeIg. Patent 750 486 (Bayer AG), Beispiel 17, Sdp._n " : 210-226⁰C, werden mit 17 ecm Acetanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~4-acetoxybutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan siedet bei 210-230°C/0,01 Torr, die Ausbeute beträgt 9,0 g.

Beispiel 10:

Analog lassen sich herstellen:

a) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~4-propionyl-

oxypropoxy-(1) J-6,7-benzomorphan, Sdp._n _Λ 240-246°C. - υ, ι

b) 2-Cyclopropylmeth.yl-5-athyl-9-meth.yl-2'-/~4-isobutyryloxybutoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp.._{n nnt}- 200-215°C.

■c) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2^f-/"4-undecen-(10)-oyloxybutoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n nm}: 190-220⁰C.

■■ U^ UU I

Beispiel 11:

CH^-CO-O-CH₀-C-O 3 2 ι

CH

Le A 13 979 - 19 -

40982 4/1058

10,7g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2' -/""1 -hydroxy-2-methyl-propoxy-(2)_7-6,7-benzomorphan, Sdp.₀₀₁: 190-200⁰C, hergestellt durch Reduktion von 2-Cyclopropylcarbonyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~1-cyclopropylcarbonyloxy-2-methylpropoxy-(2)_7-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, werden mit 17 ecm Acetanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-/T-acetoxy-2-methyl-propoxy-(2^7-6,7-benzomorphan siedet bei 209 bis 223°C/O,O1 Torr, die Ausbeute beträgt 4,9 g.

Beispiel 12:

Analog läßt sich herstellen:

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~1-propionyloxy-2-methylpropoxy-(2)_7-6,7-benzomorphan, Sdp.Q _0>.: 194-198⁰

Beispiel 13:

CH₃-CO-O-(CH₂)₅-0

11,1 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~5-hydroxy-

pentoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n ni}: 211-222⁰C, herge- - υ, υ ι

stellt durch Reduktion von 2-Cyclopropylcarbonyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~4-äthoxycarbonylbutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, werden mit 17 ecm Acetanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2·-/~5-acetoxypentoxy-(1)_J-6,7-benzomorphan siedet bei 210-220°C/0,01 Torr, die Ausbeute beträgt 10,0 g.

Beispiel 14:

Analog läßt sich herstellen:

Le A 13 979 - 20 -

409824/1058

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~5-propionyloxypentoxy-(i) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._n _ηΛ 214-220⁰C.

— U, U I

Beispiel 15:

CH₃-CO-O-CH₂-CH-(CH₂)₃-0 CH₃

11,6 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2¹-/"5-hydroxy-4-methylpentoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n m}: 230-240 C,

- u, u ι

hergestellt durch Reduktion von 2-Cyclopropylcarbonyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"4-äthoxycarbonylpentoxy-(1)_7~6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, werden mit 17 ecm Acetanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~5-acetoxy-4-methylpentoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan siedet bei 258-262°C/2 Torr, die Ausbeute beträgt 10,6 g.

Beispiel 16:

Analog läßt sich herstellen:

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~5-propionyloxy-4-methylpentoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._n _o: 240-245°C

Beispiel 17:

CH₃-CO-O-(CH₂)₂-CH-CH₂-0

CH₃

11,2 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~4-hydroxy-2-methylbutoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n m}: 200-230⁰C, hergestellt durch Reduktion von 2-Cyclopropylcarbonyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-butoxycarbonyl-2-methylpropoxy-(1)J-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, werden mit 17 ecm Acetanhydrid analog Beispiel 1

Le A 13 979 - 21 -

409824/1 058

umgesetzt. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2^l-/~4-acetoxy-2-methylbutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan siedet bei 210-240°C/0,5 Torr, die Ausbeute beträgt 8,0 g.

Beispiel 18:

Analog läßt sich herstellen:

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2' -/""4-propionyloxy-2-methylbutoxy-(1) 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n m}: 200-240⁰C.

— U, U I

Beispiel 19:

. CH

CH

N-CH₂<],

CH,-co-o-CH₂-CH-(cH₂)₂-

12,0 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"4-hydroxy-3-isopropylbutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp.Q Q₁: 200-230⁰C, hergestellt durch Reduktion von 2-Cyclopropylcarbonyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-butyloxycarbonyl-4-methylpentoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, werden mit 17 ecm Acetanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~4-acetoxy-3-isopropylbutoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan siedet bei 200-220⁰C/0,01 Torr, die Ausbeute beträgt 9,2 g.

Beispiel 20:

N-CH₂<]

CO-O-(CH₂)^-O

In eine Lösung von 5,5 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/""3-hydroxypropoxy-(1 )_7-6,7-benzomorphan und 3,8 g Dimethylanilin in 70 ecm absolutem Benzol tropft man eine benzolische Lösung von 3,2 g Nicotinsäurechlorid schnell

Le A 13 979

- 22 -

409824/ 1058

ein, woraufhin man eine deutliche exotherme Reaktion beobachtet. Man rührt 15 Stunden bei 50⁰C, kühlt ab, wäscht mit Wasser und verdünnter Natronlauge, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 4,2 g Z-Cyclopropylmethyl-^-äthyl- , 9-methyl-2'-/~3-nicotinoyloxypropoxy-(1) J-6,7-benzomorphan vom Siedepunkt_{Q Q5}: 258-260⁰C.

Beispiel 21:

Analog lassen sich herstellen:

a) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2' -/""3-phenoxyacetoxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._Q q,-: 250-252⁰C.

b) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2 ' -/""3-äthoxycarboxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp._0Q.: 214-219°C

Beispiel 22:

JCO-O- (CH₂ )₃-0

-CH₂<]

In eine Lösung von 5,4 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-meth.yl-2'-₍/~3-hydroxypropoxy-(1 )_7-6,7-benzomorphan in 50 ecm trockenem Chloroform leitet man unter Eiskühlung Bromwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion ein. Dann tropft man eine Lösung von 6,8 g frisch destilliertem Thionylbromid in trockenem Chloroform zu und rührt 1 Stunde unter Rückfluß nach, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in frischem Chloroform auf, dampft im Vakuum zur Trockne ein und wiederholt diese Operation mehrmals. Den Eindampfrückstand nimmt man schließlich in 50 ecm trockenem .Dimethylformamid auf .und tropft diese Lösung in eine auf 70-80⁰C vorgewärmte Lösung von 6,1 g Dicyclohexylamin und 2,2 g Salicylsäure in 70 ecm

Le A 13 979

4/1058

trockenem Dimethylformamid. Man rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur nach, saugt vom Dicyclohexylamin-hydrobromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Man digeriert den Rückstand mit etwas Äther, der verworfen wird. Anschließend verteilt man das zurückbleibende Produkt zwischen Äther und eiskalter n/5 Natronlauge und reinigt die alkalische Lösung durch Ausäthern. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure neutralisiert und mit Äther-Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-salicyloyloxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan.

Beispiel 23:

N-CH₂

C₂H₅-O-OC-N-CO-O-(CH₂)₃-

CH₃ C₂H₅

In eine Lösung von 5,4 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-hydroxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan und 2,2 g Dimethylanilin in 70 ecm absolutem Benzol tropft man eine benzolische Lösung von 2,9 g N-Äthoxycarbonyl-N-methylcarbamidsäurechlorid (hergestellt nach DBP 1 259 87t) schnell ein. Man rührt nach dem Abklingen der exothermen Reaktion 15 Stunden bei 50⁰C, kühlt ab, wäscht die organische Phase mit Sodalösung und Wasser und unterwirft sie dann einer Wasserdampfdestillation. Den harzigen Kolbenrückstand extrahiert man mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, bis der Rückstand frei von Äther ist. Auf diese Weise erhält man 3,2 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-N-äthoxycarbonyl-N-methylcarbamoyloxypropoxy-(1)_7-6»7-benzomorphan.

Le A 13 979 - 24 -

409824/1058

-CO-O-(CH₂)₃-0'

N-CH,

C₂H₅

10,3 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-hydroxypropoxy-(i)_7-6,7-benzomorphan in 30 ecm absolutem Benzol werden bei Raumtemperatur mit 3,9 g Phenylisocyanat in 20 ecm absolutem Benzol versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden unter Rückfluß, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf, versetzt mit einer Lösung von 4,32 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure in Aceton und anschließend mit absolutem Äther. Der Niederschlag wird abgesaugt (Schmp. 135°C (Z.)) und zwischen verdünnter Natronlauge und Äther verteilt. Man extrahiert die wäßrige Phase noch 3 mal mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Phasen einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand (10,0 g) besteht aus 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-anilinocarboxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan.

Beispiel 25:

Analog läßt sich herstellen:

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-äthylaminocarboxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp_{#0 Q1} 220-227°C

Beispiel 26: - " .

CH

N-CO-O-

10,3 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2^f-/~3-hydroxypröpoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan werden in 35 ecm absolutem

Le A 13 979

- 25 -

409824/1058

Benzol und 10 ecm trockenem Pyridin gelöst und mit 3,6 g Dimethylcarbamidsäurechlorid in 10 ecm absolutem Benzol versetzt. Man rührt 8 Stunden unter Rückfluß nach, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, alkalisiert mit konzentrierter Natronlauge und extrahiert 5 mal mit Äther-Methylenchlorid (2:1). Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-dimethylaminocarboxypropoxy-(1)-6,7-benzomorphan siedet bei 225-232°C/0,01 Torr. Die Ausbeute beträgt 7,2 g.

Beispiel 27:

-N-CH

28,5 g 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9~methyl-2^l-hydroxy-6,7-benzomorphan werden in 170 ecm absolutem Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 2,4 g Natrium in absolutem Methanol versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Rückfluß und dampft im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 230 ecm trockenem Dimethylformamid, von dem man ca. 30 ecm im Vakuum abdestilliert. Anschließend versetzt man bei Raumtemperatur langsam mit 18,2 g Essigsäure-Y^-brompropylester, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und 18 Stunden bei 60°C nach. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in Eiswasser aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und sofort 5 mal mit Äther-MethylenChlorid (2:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand. Das 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-acetoxypropoxy-(1) _J-6,7-benzomorphan siedet bei 210-220⁰C/0,01 Torr. Die Ausbeute beträgt 34,3 g.

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409824/1058

Beispiel 28:

I! CH₃-C0-0-(CH₂)₃-0

10,8 g 2-Cyclobutylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/"3-hydroxypropoxy-(1). 7-6,7-benzomorphan, Sdp._{n m}: 220-240⁰C, hergestellt durch Reduktion von 2-Cyclobutylcarbonyl-5-äthyl-9-methyl-2'-^3-cyclobutylcarbonyloxypropoxy-(1 )J-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, werden •mit 17 ecm Acetanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser, stellt mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch und äthert sofort 5 mal aus. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach der Destillation 6,3 g 2-Cyclobutyimethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-acetoxypropoxy-(127-6,7-benzomorphan vom Sdp._n _ηΛ : 190-198⁰C.

Beispiel 29:

Analog läßt sich herstellen:

2-Cyclobutylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2' -/""3-propionyloxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan, Sdp.Q _Q1: 200-220⁰C.

Beispiel 30:

CH₃-CO-O-(CH₂O₃-O

a) 23,1g 5-Äthyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan werden zu einer Suspension von 16,5 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat in 200 ecm trockenem Aceton gegeben und das Gemisch 1/2 Stunde unter Rückfluß gerührt. Danach

Le A 13 979 - 27 -

409824/1058

tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von 1 Stunde 18,2 g Essigsäure-^-brompropylester zu und rührt zunächst 3 Stunden bei Raumtemperatur und über Nacht unter Rückfluß nach. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das 5-Äthyl-9-methyl-2'-/~3-acetoxypropoxy-(1)_7~ 6,7-benzomorphan siedet bei 230-235°C/0,05 Torr. Die Ausbeute beträgt 16,1 g.

b) Vorstehende Verbindung wird in 50 ecm trocknem Aceton gelöst, mit 4,5 Natriumhydrogencarbonat und 4,8 g Cyclobutylmethylchlorid versetzt. Man rührt das Gemisch über Nacht unter Rückfluß, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Eiswasser auf, gibt einige ecm konzentrierter Natronlauge zu und extrahiert 5mal mit Äther, wäscht die vereinigten Extrakte einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das entstandene 2-Cyclobutylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/~3-acetoxypropoxy-(1)_7-6,7-benzomorphan wird durch Vakuumdestillation gereinigt und ist identisch mit dem nach Beispiel 28 hergestellten Produkt.

Le A 13 979 - 28 -

409 8 2 4/1058

Claims

Patentansprüche;

R für einen Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest steht,

2
R und R gleich oder verschieden sind und für einen

niederen Alkylrest stehen,

R-^ für Wasserstoff oder einen geradkettigen,

verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest·, der gegebenenfalls durch Alkoxy,, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Aryloxy, Arylmercapto, Arylamino oder Säureamidgruppen substituiert ist,oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen- Rest oder für eine Niederalkylamino-, Niederdialkylamino-, Arylamino-, Niederalkyl-arylamino-, Niederalkoxy-, Urethan- oder Säureamidgruppe steht und

A für eine bivalente, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff kette mit 2 bis 10 Kohlenstoffato-. men, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert ist, der seinerseits gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino oder Halogen substituiert ist, steht.

Le A 15 979 - 29 -

409824/10
2) Verfahren zur Herstellung von Benzomorphan-Derivate der Formel

N-R

Il I I

R³-C0-0-A-0

in welcher

R für einen Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest steht,

2
R und R gleich oder verschieden sind und für einen

niederen Alkylrest stehen,

■χ

R für Wasserstoff oder einen geradkettigen,

verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylraercapto, Aryloxy, Arylmercapto, Arylamino oder Säureamidgruppen substituiert ist,oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest oder für eine Niederalkylamino-, Niederdialkylamino-, Arylamino-, Niederalkyl-arylamino-, Niederalkoxy-, Urethan- oder Säureamidgruppe steht und

A für eine bivalente, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert ist, der seinerseits gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino oder Halogen substituiert ist, steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man Le A 13 979 - 30 -

.4 09824/1058

II

a) Benzomorphane der Formel

•N-R

Il I I

Z-A-O-

R¹

in welcher

1 2
R, R , R und A die oben genannte Bedeutung haben und

Z für Hydroxyl oder Halogen steht

mit Verbindungen der Formel R³-Y

III

in welcher

R^ die oben genannte Bedeutung hat und

Y für die -NCO-Gruppe oder den Rest -COX steht, wobei X für Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy oder Halogen steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei Temperaturen zwischen -10 und 180⁰C umsetzt,

oder

b) Benzomorphane der Formel

-N-R HO'

IV

in welcher

1 2
R, R und R . die oben genannte Bedeutung haben,

mit reaktionsfähigen Estern, wie Halogeniden oder Sulfonsäureestern, von Hydroxyverbindungen der Formel

R³-CO-O-A-OH V in welcher
R^ und A die oben genannte Bedeutung haben,

Le A 15 979

- 31 -

409824/1058

in Gegenwart von säurebindenden Mitteln oaer in Form ihrer Metallsalze bei Temperaturen zwischen -10 bis 12O⁰C umsetzt

oder

c) Benzomorphane der Formel

VI

in'welcher

R , R², R* und A die oben genannte Bedeutung haben

mit reaktionsfähigen Estern, beispielsweise Halogeniden oder SuIfonsäureestern, von Hydroxyverbindungen der

Formel

R-OH VII

in welcher

R die oben genannte Bedeutung'hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei Temperaturen zwischen -10 bis 150⁰C, umsetzt.
3) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzomorphan gemäß Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von analgetischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzomorphane gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Le A 15 979 - 32 -

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