DE2754466A1

DE2754466A1 - Neue basisch substituierte theophyllinderivate

Info

Publication number: DE2754466A1
Application number: DE19772754466
Authority: DE
Inventors: Axel Dr Kleemann; Karl-Heinz Dr Klingler; Angar Von Dr Schlichtegroll; Fritz Dr Stroman; Klaus Dr Thiemer; Erik Prof Dr Westermann
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1976-12-14
Filing date: 1977-12-07
Publication date: 1978-06-15
Also published as: FR2374324B1; DD133331A5; BE861802A; GB1560389A; FR2374324A1; ES464403A1; US4153696A; JPS5373599A

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILB3R-SüHriDüANSTALT VORMALS RÖESSLER 6000 Frankfurt/Main, Weissfrauenstrasse 9

Neue basiscli substituierte Theophyllinderivate

In der deutschen Patentschrift 1 221 6kl wird die Herstellung von Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel I

T - Alk - NH - CH - CH₂ - A _χ

beschrieben.

In der Formel I bedeutet T einen Theophyllinrest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und A einen Phenylrest, der einfach, zweifach oder dreifach durch Hydroxyl-, Methoxy-, Alkyl-, Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Chloroder Bromatome oder einfach durch eine Methylendioxygruppe in 3»**-Stellung substituiert ist.

Für diese Verbindungen wird eine bronchospasmolytische Wirksamkeit sowie eine Herz-Kreislaufwirkung angegeben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basisch substituierte Theophyllinderivate der allgemeinen Formel

T - a Ik - NH - CH,, - CH-(' 7-OH II

worin T der Theophyllinyl-(7)-rcst und alk eine gerade oder verzweigte AlkyJenkette mit 2 - k Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salze.

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Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel II überraschenderweise durchblutungsfördernd wirken und insbesondere die Nierendurchblutung stark und sehr lang anhaltend erhöhen. Dagegen wird die Nierendurchblutung durch die bisher bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I praktisch nicht beeinflußt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

T - alk - X III

worin T der Theophyllinyl-(7)-rest und alk die angegebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel . . -...-- - -

IV

deren Hydroxygruppen auch geschützt sein können umsetzt, wobei X und Z jeweils verschieden sind und ein Halogenatom oder eino gegebenenfalls geschützte Aminogrtippe bedeuten, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Schutzgruppen abspaltet oder

b) eine Verbindung der Formel

T - alk» - ¥ V

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mit einer Verbindung der Formel

OH

VI

wobei T ein Theophyllinyl-(7)-rest und alk¹ eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ist, V und V jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe -CHR'-NH» oder -C(R¹J=O bedeuten und R¹ Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und die Hydroxygruppen und die Aminogruppe auch geschützt sein können, hydrierend kondensiert und gogebfnenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet oder

c) bei einer Verbindung der Formel II, worin T der Theophyllinyl- (7)-rest und alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis Jf C-Atomen ist, deren Hydroxygruppen und/ oder Aminogruppe geschützt sind, die vorhandenen Schutzgruppen durch Verseifung und/oder Hydrierung abspaltet·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können gegebenenfalls auch in stereoisomeren beziehungsweise opti sch aktiven Formen und Mischungen davon, insbesondere als Racsmate vorliegen. Gemische von Diastereoisomeren können in bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Optisch aktive Verbindungen können nach den üblichem Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren von Salzen der racemischen Basen der Formel II mit optisch aktiven Säuren oder gegebenenfalls durch Vorwendung optisch-aktiver Ausgangsprodukte bei der Synthese erhalten werden.

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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel II in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Veise beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden· Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt ι Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono«, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

Bei den weiter unten angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können die in Reaktion tretenden Aminogruppen sowie die beiden phenolischen Hydroxygruppen bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und häufig bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion* Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

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Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH„) bei Temperaturen zwischen 10 und 1^0° C, insbesondere 20 - 100° C abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie Of-Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatoren, Platinoxyd oder auch Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, bei Temperaturen zwischen 20 - 100° C, insbesondere ^O - 80° C abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatisch«} Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äthex*, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, Q(-Phenyläthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butylhydroxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Niedere aliphatische Acylreste, wie Alkanoylgruppen mit 2-4 C-Atomen oder der Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluoylrest und ähnliche sowie der Formylrest, der tert.-Butylcarboxyrcst und ähnliche.

Weiterhin kommen als Schutzgruppen für die phenolischen Hydroxygruppen auch niedere Alkoxygruppen (1 - 6 C-Atome) wie Methoxy oder Athoxy sowie die Methylendioxygruppe in Betracht. Abspaltung dieser Äthergruppen erfolgt durch Hydrolyse in Gegenwart von starken Säuren.

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Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort Üblichen Abepaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Vinitss "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, John Veley u· Sons., Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage. Alk in der Formel II bedeutet beispielsweise -(CH₂),,-; -(CH₂)~-; -(CH₂)^-; -CH₂-CH₂-Jh(CH₃)-; -CH₂-CH(CH₃)-; -CH(CH₃)-CH₂-; -CH(CH )-CH₂-2h₂-; -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-; -CH(CH₃)-CH(CH₃). Insbesondere bedeutet alk die Gruppe -(CH.,)--, -(CH₂)^- oder

123 -CH₂-CH₂-CH(CH-)- (die 1-Stellung von alk bezeichnet das C-Atom,

das an den Theophyllinrest gebunden ist).

Zu dem Verfahren a):

Das Verfahren a) kann ohne zusätzliches Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt werden. Als Lösungs^ oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylkoton; halogeriierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureainide wie zum Beispiel Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon; Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol und so weiter. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen von 20 - 200 C, vorzugsweise 50 - 180° C, durchgeführt. Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur dieses Mittels. Die Reaktion läuft häufig bereits auch schon bei Normaltemperatur ab, beziehungsweise bei einer Tempei'atur zvischen 20 - 50° C,

Es kann zweckuäßig sein, die Ausgangeverbindung dor allgemeinen Formel III im Überschuß einzusetzen und/oder die

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Reaktionskomponente der allgemeinen Formel IV in gelöster beziehungsweise suspendierter Form zu der gelösten beziehungsweise suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und III kann 1:1 bis 1 X und gegebenenfalls noch mehr betragen. .

Das Verfahren wird vorteilhaft in Gegenwart von säurebindendon Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pottasche, Soda, Alkalihydroxyden oder tertiären Basen durchgeführt. Gegebenenfalls kann auch die Aminkomponente im Überschuß verwendet werden.

Xm allgemeinen ist es günstig, wenn die beiden phenolischen Hydroxygruppen der Formel IV und auch die Aminogruppe des einen Reaktionspartners der Formel III oder IV durch Schutzgruppen wie sie oben angegeben sind, geschützt sind. Falls diese Schutzgruppen nicht bereits während der Reaktion abgespalten werden, können nie in der bereits angegebenen Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt werden.

Ausgangsprodukte der Formel IV, worin Z ein Halogeiiatoin ist, können zum Beispiel durch Umsetzung von Verbindungen IV, worin Z eine Hydroxygruppe ist,mit dem entsprechenden Ilalogenwasserstoff nach Liebigs Annalen der Chemie 563. Seiten 86 - 93 (1949) hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der B'ormel IV, worin Z die Aminogruppe ist, können zum Beispiel aus entsprechenden U>-Nitro-3,4-dihydroxystyrolderivaten durch Reduktion mit LiAllL· erhalten werden. Die Einführung von Schutzgruppen in die phenolischen Hydroxygruppen und die Aroinogruppe, kann in der Weise erfolgen, die in Journal of Medicinal Chemistry, Band 16 (1973), Seiten 630 - 633 angegeben ist. Selbstverständlich können die phenolischen Hydroxygruppen in der angegebenen Weise schon in dem U>Nitro-3,4-dihydroxy-styrol sowie dem U>Halogen-3,4-dihydroxyäthylbenzol geschützt werden.

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Zu dem Verfahren b)j

PUr das Verfahren b) kommen Raumtemperatur oder erhöhte Temperaturen in Frage. Es kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck gearbeitet werden. Die Umsetzungen nach diesem Verfahren werden in einem Lösungsmittel wie Alkohole, Wasser-Alkohol-Gemische, Dimethylformamid oder ditnethylformamidhaltige Gemische durchgeführt. Als Katalysatoren nimmt man übliche Hydrierkatalysatoren wie Platin, Palladium oder Nickel mit oder ohne Träger. Sind hydrogenolytlsch abspaltbare Schutzgruppen am Stickstoff der Seitenkette oder an den Hydroxylgruppen des Phenylrestes vorhanden, so werden diese beispielsweise bei Vervendung von Palladium als Hydrierkatalysator gleichzeitig abgespalten.

Der Reduktionsschritt kann gleichzeitig während der Kondensation erfolgen oder aber es wird erst die Schiffsche Dase isoliert und diese anschließend reduziert.

Ausgangsstoffe der Formel VI, worin V eine Aminomethylgruppe ist, können zum Beispiel aus entsprechenden \>-Nitro-3»^- dihydroxy-styrolderivaten durch Reduktion mit LiAlHjL erhalten werden.

Ausgangsstoffe der Formel VI, worin V die Aldehydgruppe ist, lassen sich zum Beispiel durch Bleitetraazetat-Spaltung der entsprechenden Glykole (V = -CH(OH)-CH₂(OH)) herstellen (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 7/1» Seite 352 ff.).

Die Einführung von Schutzgruppen in die phenolischen Hydroxygruppen und die Aminogruppe kann in der Weise erfolgen, die im Journal of Medicinal Chemistry, Band 16 (1973)# Seiten 630 - 633 angegeben ist. Selbstverständlich können die phenolischen Hydroxygruppen in der angegebenen Weise schon in dem U>-Nitro-3»ⁱ*-dihydroxy-styrol sowie dem (3,4-Dihydroxy-benzyl)-glykol geschützt werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zuri Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band h (1°53)» Seite 1 bis 39i Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (19-63)» Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Phann. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (sum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodiuin, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (xum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellxilose-Hydroxygxnippen teilweise mit niederen gesättigten

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aliphatisclien Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose)_t Stearate, Magnesium"und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂JLOp bis C₁QH^-O₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atorne, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbensoat, Dioxolane; Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C₁-C₁₂-AIkOhOlCn, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Xthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethy!polysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,

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verwendet werden. Als Lösungsvennittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte 01eotriglyceride_f linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren, Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisatioiisgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 4o und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie

zum Beispiel solchen die Ülsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel hO Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H,P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiunihydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Koiuplexbildnern (zum Beispiel ÄthylenUiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmo.leküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung« Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung_der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.

Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

Der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe ist möglich.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am Ganztier in Narkose bei elektronischer Messung von Druck und Durchflüssen eine gute kreislauf-stimulierende Wirkung. Weiterhin verbessern sie die Ni erendurchblutung.

Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 0,003 mg/kg Körpergewicht (Hund) die Kontraktilität des linken Ventrikels um 66 ^o gesteigert. Diese mimetische Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Dopamin vergleichbar.

Die niedrigste, bereits deutlich positiv inotrope wirksame Dosis in dem obenangegebenan Tierversuch ist beispielsweise 0,1 mg/kg oral, 0,03 mg/kg sublingual und 0,001 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die positiv inotrope Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infrage: 0,1 - 10 mg/kg oral, insbesondere 3 mg/kg; 0,003 -0,1 mg/kg intravenös, insbesondere 0,03 mg/kg.

Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Kreislaufinsuffizienz (Schock) verschiedener Genese, chronische Herz- und Niereninsuffizienz, symptomatische Therapie bei Vergiftungen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 bis 50 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n) ·

Die Verabreichung kann beispielsweise in Forn von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Ale flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel

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in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen· Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 100 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 - 5 «£ an aktiver Substanz enthalten·

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 10 und 300 mg

b) bei pareuteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös,

intramuskulär) zwischen 0,1 und 8 mg·

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 150 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 6 mal täglich eine Ampulle von 1,0 bis 10 ml Inhalt mit 1 bis 50 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 50 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 10 g liegen.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,3 und 10 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,03 und 0,3 mg/kg Körpergewicht.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,5 und 20 mg/kg, die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 0,05 und 0,5 mg/kg Körpergewicht·

809824/0767" ¹⁸ "

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg.Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. ££
(1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation
zwischen I50 und 5OO mg/kg (teilweise auch oberhalb
1000 mg/kg).

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im
Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

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Beispiel 1

7-{2-/2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ttthylamino7-äthyl} -theophyllin Ein Gemisch aus i'l,0 g 3,4-Dibenzyloxy-phenäthylamin, 10,0 g 7-(2-Bromäthyl)-theophyllin, 4,92 g Kaliumcarbonat und 20 ml Xylol wird 7 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Anschließend setzt man 70 ml Vasser zu und rührt bis zur Auflösung der anorganischen Salze. Die Xylolphase wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton, fällt mit alkoholischer Salzsäure aus und hydriert das so erhaltene 3»4-dibenzylierte Zwischenprodukt (gegebenenfalls nach Umkristallisation aus Methanol) in* einem Gemisch aus 600 ml Xthanol und 200 ml Methanol in Gegenwert von 1 g -Palladium-Kohle (5 #ig) bei 60° C. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert, unter Stickstoff eingedampft und durch Auskochen mit Äthanol gereinigt. Man erhält 7»3 g der obengenannten Verbindung als Hydrochlorid» F. des Hydrochloride 239° C.

Anstelle von 14,O g 3»4-Dibenzyloxy-phenäthylamin können für die Reaktion auch zum Beispiel 7,6 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin verwendet werden. In dem hiernach erhaltenen Zwischenprodukt 7-^-/2-(3,4-Dimethyloxyphenyl)-äthylainino7^>-äthyl}-theophyllin werden die beiden Methoxy-Schutzgruppen wie folgt abgespalten: 1,4 g des Zwischenproduktes werden in 38 nil Essigsäure und 15 »1 48 ^iger Bromwassers toff säure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert im Vakuum ab und kristallisiert den Ruckstnad aus Äthanol um, Man erhält 0,9 g des Hydrobromids der In Beispiel 1 genannten Verbindung. F. des Hydrobromids 246° C.

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Beispiel 2

7· {3-/J2- ( 3»*»-Dihydroxyphenyl) -äthylami no7-propylj-theophyllin Ein Gemisch aus 7,3 g N-Benzyl-2-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-äthylamin 5t6 g 7-(3-Jodpropyl)-theophyllin, 2,25 δ Kaliumcarbonat, 20 ml Toluol und 0,5 ml Wässer wird 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man verdünnt mit 80 ml Toluol und schüttelt mit 30 ™i Wasser aus. Die mit Kaliumcarbonat getrocknete Toluolphase wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Durch Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure wird das Hydrochlorid des N-Benzyl-7-*f3-^2-(3, ^-Dibenzyloxyphenyl)-äthylamino7-propylj-theophyHins ausgefällt (9,2 g). Diese Zwischenstufe kann aus 90 $igem Isopropanol uinkristallisiert werden oder direkt in khO ml 90 ^igem Äthanol in Gegenwart von 2,4 g Palladium-Kohle (10 $iß) bei 60° C hydriert werden. Die Reaktionsmischung wird nach Filtrieren im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute h,5 g» F. des Hydrochloride 273° C.

Beispiel 3

7-£3«2^- (3,4-Dihydroxyphenyl)-äthylaminoj-butylj-theophyllin

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 33t²» g 3,4-Dibenzyloxy-phenäthylamin mit 2^,0 g 7-(3-Brombutyl)-theophyllin in Gegenwart von 10,6 g Kaliumcarbonat in Toluollösung und anschließender Hydrierung der dibenzylierten Zwischenstufe mit 1,5 g Palladiumkohle (5 £ig) in 200 ml 90 ^igem Äthanol bei 60° C. Zur Reinigung wird mit absolutem Ätahnol ausgekocht.

Ausbeute: 15,2 g; F. des Hydrochloride 258 - 26O° C.

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Beispiel k

7-(2-/2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthylamino7-äthylJ -theophyllin *3 g 7—{2-/2-(3,^-Dibenzyloxyphenyl)-.äthylamino7-äthylJ-thcophyllin-hydroehlorid (F. 180° C) werden in einem Gemisch aus 600 ml Äthanol und 200 ml Methanol unter Zusatz von 1 g 5 ^igera Palladiuni-Kohle-Katalysator bei 60° C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird filtriert, unter Stickstoff eingedampft und durch Auskochen mit Äthanol gereinigt. Man erhält 7»3 g der obengenannten Verbindung als Hydrochlorid.
F. des HydrocliJorids 239° C.

Beispiel 5

7- {3-/2- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-äthylaanino7-propyl)-theophyllin 4,8 g N-Benzyl-7-{3-/2-(3,i»-Dibens5yloxyphenyl)-äthylamino7-propyl^-theophyllin-hydrochlorid (F. 188 - 190° C) werden in 2.'i0 ml 90 $igem Äthanol unter Zusatz von 1,2 g eines 10 £igen Palladiuai-Kohle-Katalysators bei 60° C hydriert. Man filtriert, dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus Methanol um.
Ausbeute: 2,3 g; F. 273° C (Hydrochlorid).

Deiapiel 6

7-{3-/2-(3, 'f-Dihydroxyphonyl)-äthylainino7-butyl} -theophyllin

Die Herstellung 01-folgt durch Hydrierung von 15 g N-Bonzyl-7- -(3-/^(3,'l-dibon2yloxy-pheriyl)-äthylamino7-butylJ-theophyllinliydrochlorid (F. 15*»° c) :?n 70 ml 90 %igem Äthanol in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle (5 #ig) bei «0° C, Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird filtriert, unter Stickstoff eingedampft und.der Rückstand mit absolutem Äthanol ausgekocht. Ausbeute: 5g
F. 2.Ί8 - 26Ο⁰ C (llydrochlorid).

1.12.77

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verbindungen der allgemeinen Formel

OU

T - alk - NH - CH₂ - CH₂ -(/ \>-0H II

worin T der Theophyllinyl-(7)-JPest und alk eine gerade oder verzweigte Alkyienkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet md deren Salze.

2, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

T - alk - NH - CIU - CH

worin T der Thoophyllinyl-(7)-rest und alk eine gerade oder verzweigte Alkyienkette mit 2 - k Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet» daß wan

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

T - alk - X III

worin T der Theophylliuyl-(7)-rest und alk die angegebenen Bodeutungen hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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Z - CH₂ - CH₂-(' V--OH IV

deren Hydroxygruppen auch geschützt sein können umsetzt, wobei X und Z jeweils verschieden sind und ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeuten, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Schutzgruppen abspaltet oder

b) eine Verbindung der Formel

T - alk¹ - W V

mit einer Verbindung der Formel

OH

VI

wobei T ein Theophyllinyl-(7)-rest und alk¹ eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ist, W und V Jeweils verschieden sind und entweder die Gruppo -CHR'-NHg oder -C(R¹J=O bedeuten und R' Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und die Hydroxygruppen und die Aminogruppe auch geschützt sein können, hydrioiond kondensiert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen. abspaltet oder

c) bei einer Verbindung der Formel II, worin T der Theophyllinyl-(7)-rest und alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis k C-Atomen ist, deren Hydroxygruppen und/ oder Aminogruppe geschützt sind, die vorhandenen Schutzgruppen durch Verseifung und/oder Hydrierung abspaltet.

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- 3

3* Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in die Salze Überführt.

k. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem Üblichen phannakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

JS. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.

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