DE1221641B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten

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DE1221641B
DE1221641B DED38531A DED0038531A DE1221641B DE 1221641 B DE1221641 B DE 1221641B DE D38531 A DED38531 A DE D38531A DE D0038531 A DED0038531 A DE D0038531A DE 1221641 B DE1221641 B DE 1221641B
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Dr Karl-Heinz Klingler
Dr Ausgar V Schlichtegroll
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-7/10
Nummer: 1221641
Aktenzeichen: D 38531IV d/12 ρ
Anmeldetag: 30. März 1962
Auslegetag: 28. Juli 1966
In den deutschen Auslegeschriften 1 011 424 und 1123 329 werden basisch substituierte Alkylxanthinderivate beschrieben, deren Aminogruppen durch Aralkylgruppen substituiert sind.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Theophyllinderivate der allgemeinen Formel
T — Alk — NH — CH — CH„ — A '
und ihrer Salze. In dieser Formel bedeutet T einen Theophyllinorest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und A einen Phenylrest, der einfach, zweifach oder dreifach durch Hydroxyl- oder Methoxygruppen oder Alkyl-, Aralkyl- und Alkoxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Chlor- und/ oder Bromatome oder einfach durch eine Methylendioxygruppe in 3,4-Stellung substituiert ist.
Diese neuen Verbindungen haben eine überraschend gute pharmakologische Wirksamkeit. Gegenüber den bekannten Verbindungen zeichnen sie sich besonders durch eine broncholytische Wirkung aus, die diejenige des Papaverins übertrifft. Außerdem haben sie eine geringe Toxizität und in vielen Fällen eine günstigere Wirkung auf den Kreislauf. Im folgenden werden die Verfahrensprodukte mit Papaverin (Broncholytikum) und dem bekannten Mittel 7-(2-Hydroxypropyl)-theophyllin (Herz-Kreislaufmittel, Broncholytikum) verglichen.
Die broncholytische Wirkung wurde gegenüber einem Histaminspasmus an isolierten Tracheen von Meerschweinchen in Anlehnung an die Methode von Castillo und de B eer untersucht.
Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Theophyllinderivaten
Anmelder:
Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt
vormals Roessler, Frankfurt/M., Weißfrauenstr. 9
Als Erfinder benannt:
Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.);
Dr. Ansgar v. Schlichtegroll,
Bad Homburg v. d. Höhe
Die Vergleichsversuche über die Herz-Kreislaufwirkung wurden am isolierten Meerschweinchenherzen nach der in »Pflügers Arch. ges. Physiol. Menschen, Tiere«, Bd. 61, 1895, S. 219, beschriebenen Methode (Anlehnung an die Methode von Langendorf f) ausgeführt. In diesen Versuchen wurden die Coronargefäße des Meerschweinchenherzens mit physiologischer Lösung durchströmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden injiziert und die Wirkungen auf den Coronardurchfluß, die Kontraktionsamplitude und die Herzfrequenz in °/o der Ausgangswerte gemessen.
Die Toxizität der geprüften Verbindungen wurde an der Maus durch intraperitoneale Injektion bei einer Beobachtungszeit von 24 Stunden ermittelt. Die Auswertung dieser Versuchsergebnisse erfolgte nach der von Miller und Tainter in »Proc. Soc. Exp. Biol. Med.«, Bd. 57, 1944, S. 261 bis 264, beschriebenen Methode.
Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
Verbindung V
Maximale Dosis		 Wirkung am Langei
(Meerschweii
Coronar
durchfluß		 idorff-Herzen
nchen)
Amplitude		 Frequenz Broncholytische Wirkung
(Meerschweinchen)
isolierte Trachea
Histaminspasmus		 Akute Toxizität
(Maus)
LD60 mg/kg Lp.
y/Injektion °/o 7o %
A 40 +160 +160 +27 0,67 (0,25 bis 4) 575
B 160 +93 +259 +42 3,1 (2,5 bis 5) 405
C 320 +58 +262 +6 12 (6,66 bis 20) 460
D 10 +150 +191 +69 125 (100 bis 150) 212
E 160 +85 +189 +15 5,3 (4 bis 10) 361
F 160 +38 +8 +3 0,02 (0,0125 bis 0,025) 505
G 1 104
609 607/384
A = 7- {2-[l-Methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-äthyl} -theophyllin-hydrochlorid
B = 7-{5-[l-Methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-pentyl} -theophylHn-hydrochlorid
C = 7- {4-[l-Methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyläthylamino]-butyl} -theophyllin-hydrochlorid
D = 7-{3-[l-Methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-propyl} -theophylHn-hydrochlorid
E = 7-{6-[l-Methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-hexyl} -theophyllin-hydrochlorid
F = 7-(2-Hydroxypropyl)-theophyllin bekannt
G = Papaverin
Aus den gefundenen Werten ergibt sich, daß die Verfahrensprodukte die Substanz F in der broncholytischen Wirkung erheblich übertreffen; gegenüber der Substanz G (Papaverin) ist die broncholytische Wirkung in gleicher Größenordnung oder ebenfalls beträchtlich stärker, wobei im Vergleich zu Papaverin die Verfahrensprodukte jedoch wesentlich weniger toxisch sind.
Die Herz-Kreislaufwirkung der. Verfahrensprodukte gegenüber der Vergleichssubstanz ist augenfällig. Der Coronardurchfluß ist um das 2- bis 3fache verbessert, wobei eine erhebliche Leistungssteigerung der Herzkraft eintritt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach einem der folgenden Verfahren in an sich bekannter Weise hergestellt:
a) Ein Halogenalkyltheophyllin der allgemeinen Formel
- Alk — Hai
II
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, wird mit einem Amin der allgemeinen Formel
H9N—CH-CH2-A'
III
worin A' außer der Bedeutung von A auch die einer Mono-, Di- oder Tribenzyloxyphenylgruppe haben kann, umgesetzt. Hierbei arbeitet man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur in Gegenwart säurebindender Mittel, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels. Falls in dem erhaltenen Produkt Benzylgruppen vorhanden sind, werden diese durch katalytische Hydrierung abgespalten, b) Ein Aminoalkyltheophyllin der allgemeinen Formel
T — Alk — NH2 IV
wirdjnit einer Verbindung der allgemeinen Formel HaI-CH-CH2-A' V
6o
umgesetzt, ebenfalls vorteilhaft bei erhöhter Temperatur in Gegenwart säurebindender Mittel und in Anwesenheit von Lösungsmitteln. Falls in dem erhaltenen Produkt Benzylgruppen vorhanden sind, werden diese durch" katalytische Hydrierung abgespalten. Für die Benzylgruppenabspaltung durch Hydrierung hat sich Palladium als besonders geeigneter Katalysator erwiesen.
c) Ein Theophyllinderivat, das in 7-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in der CH2 eines Gliedes durch CO ersetzt ist, wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III hydrierend kondensiert. Falls in dem erhaltenen Produkt Benzylgruppen vorhanden sind, werden diese durch katalytische Hydrierung abgespalten.
d) Ein Aminoalkyltheophyllin der allgemeinen Formel IV wird mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
O = C-CH2-A'
hydrierend kondensiert. Falls in dem erhaltenen Produkt Benzylgruppen vorhanden sind, werden diese durch katalytische Hydrierung abgespalten.
Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhal-
zo tenen Verbindungen können mit Säure in üblicher Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Beispiel 1
12,4 g p-Tolylaceton und 20,6 g 7-(/3-Aminoäthyl)-theophyllin werden in 130 cm3 absolutem Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von 0,3 g Platinoxyd im Autoklav bei 20° C und einem Wasserstoffdruck von 15 at 15 Stunden lang geschüttelt. Es wird vom Katalysator abfiltriert, etwa zwei Drittel des Lösungsmittels abdestilliert und mit äthylalkoholischer Salzsäure angesäuert. Am nächsten Tag wird abgesaugt und aus einem Methylalkohol-Äthylalkohol-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 11g (33% der Theorie)7-[2-(l-Methyl-2-ρ - tolyläthylamino) - äthil - yl] - theophylnhydrochlorid, Schmelzpunkt: 227 bis 228°C.
Die Verbindung kann auch erhalten werden durch Umsetzen von 45 g 7-(/?-Aminoäthyl)-theophyUin mit 16,8 g 2-Chlor-3-p-tolyl-propan in siedendem Toluol. 40
Beispiel2
7,0 g p-Tolylisopropylamin, 15,5 g 7-(e-Brompentyl)-theophyllin werden mit 6,4g Kaliumcarbonat in 23 cm3 Toluol 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Salze durch Zusatz von 20 cm3 Wasser in Lösung gebracht, die untere wäßrige Schicht im Scheidetrichter abgetrennt und das Toluol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 cm3 Isopropylalkohol gelöst. Nach dem Filtrieren wird mit isopropylalkoholischer Salzsäure angesäuert. Am nächsten Tag wird abgesaugt und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Ausbeute: 6,3 g (31% der Theorie) 7-[5-(l-Methyl-2-p-tolyläthylamino)-pentyl]-theophyllin-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 176 bis 1780C.
Beispiel 3
14,0 g p-Tolylisopropylamin werden mit 32,0 g 7-(ß-Bromhexyl)-theophyllin wie im Beispiel 2 umsetzt.
Ausbeute: 12,0 g (39% der Theorie) 7-[6-(l-Methyl-2-p-tolyläthylamino)-hexyl]-theophyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 160 bis 163°C.
Beispiel 4
16,4 g p-Methoxy-phenylaceton und 24,5 g 7-(/S-Aminoäthyl)-theophyllm werden in 140 cm3 wasserfreiem Methylalkohol gelöst und nach Zusatz von
5 6
0,3 g Platinoxyd 7V2 Stunden im Schüttelautoklav Ausbeute: 6,8g (58,5% der Theorie) 7-{2-[l-Methyl-
bei einem Wasserstoffdruck von 9 at bei Zimmer- 2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}-theo-
temperatur geschüttelt. Nun wird das Reaktions- phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 258 bis 26O0C. gemisch mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und
nach einer Stunde filtriert. Man läßt das Filtrat 5 Beispiel 11
mehrere Tage im Kühlschrank stehen und saugt das 19,1 g 3,4,5-Trimethoxy-phenylaceton werden zuRohprodukt ab. Zur Reinigung wird viermal aus sammen mit 21 g 7-(j9-Aminoäthyl)-theophyllin, wie Äthylalkohol umkristallisiert. im Beispiel 5 beschrieben, bei 15 at 20 Stunden
Ausbeute: 11 g (27% der Theorie) 7-[2-(l-Methyl- hydriert.
2-p-methoxyphenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hy- io Ausbeute: 14,5 g (36,5% der Theorie) 7-{2-
drochlorid. Schmelzpunkt: 212 bis 214°C. [l-Methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthylamino]-
_ . · , , äthyß-theophyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 210
BeisPiel 5 bis213°C.
19,0 g o-Methoxy-phenylaceton und 26,0 g Beispiel 12
7-(/?-Aminoäthyl)-theophyllin werden in 150 cm3 15
Methylalkohol gelöst, 0,3 g Platinoxyd zugesetzt und 25,6 g p-Chlor-phenylaceton werden zusammen mit
im Autoklav bei einem Wasserstoffdruck von 7 at 36,8 g 7-(/9-Aminoäthyl)-theophyllin, wie im Beispiel 5
7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert beschrieben, bei 16 at 20 Stunden hydriert. Das
und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Nach dem Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisieren aus
das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Tage im Kühlschrank 20 Methylalkohol im Extraktor gereinigt,
gestanden hat, wird abgesaugt und aus viel Äthyl- Ausbeute: 47,5 g (76% der Theorie) 7-[2-(l-Methyl-
alkohol umkristallisiert. 2-p-chlorphenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydro-
Ausbeute: 28,2 g (60 % der Theorie) 7-[2-(l-Methyl- chlorid. Schmelzpunkt: 257 bis 260° C.
2-o-methoxyphenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hy-
drochlorid. Schmelzpunkt: 248 bis 2500C. 25 B e 1 s ρ 1 e 1 13
R . . , , Man löst 17,7 g m-Chlor-phenylaceton und 25,4 g
a e x s p * e * ° 7-(/?-Aminoäthyl)-theophyllin in 140 cm3 Methyl-
19,0 g m-Methoxy-phenylaceton werden zusammen alkohol, setzt 0,3 g Platinoxyd zu und rührt im Auto-
mit 26,0 g 7-(/3-Aminoäthyl)-theophyllin, wie im Bei- klav bei einem Wasserstoffdruck von 14 at 18 Stunden
spiel 5 beschrieben, bei 14 at 16 Stunden hydriert. 30 bei Zimmertemperatur. Man filtriert und säuert mit
Ausbeute: 21,3 g (45% der Theorie) 7-[2-(l-Methyl- alkoholischer Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht
2-m-methoxyphenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hy- im Kühlschrank saugt man ab und kristallisiert aus
drochlorid. Schmelzpunkt: 198 bis 200°C. Äthylalkohol um.
B . .]7 Ausbeute: 13,0 g (30% der Theorie) 7-[2-(l-Methyl-
P 35 2-m-chlorphenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydro-
34,9 g 3,4-Dimethoxy-phenylaceton werden zu- chlorid. Schmelzpunkt: 199 bis 200°C.
sammen mit 44,2 g 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin, wie Zur Herstellung der freien Base wird das Hydro-
im Beispiel 5 beschrieben, bei 15 at 19 Stunden chlorid in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit
hydriert. Ammoniak alkalisch gemacht und mehrmals mit
Ausbeute :36,4 g (46% der Theorie) 7-{2-[l-Methyl- 40 Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen des
2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}-theophyl- Chloroformauszuges mit Kaliumcarbonat und Ab-
lin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 224 bis 225°C. destillieren des Chloroforms bleibt die Base vom
„ . . , „ Schmelzpunkt 75 bis 78 0C im Kolben zurück.
Beispiele
24.6 g 2,4-Dimethoxy-phenylaceton werden zu- 45 B e i s ρ i e 1 14
sammen mit 31,0 g 7-(/3-Aminoäthyl)-theophyllin, wie
im Beispiel 5 beschrieben, bei 15 at 20 Stunden Man löst 19,6 g p-Benzyloxy-phenylaceton und hydriert. Zur Reinigung des Reaktionsproduktes 21,0 g 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin in 150 cm3 Methylwird im Extraktor aus Methylalkohol umkristallisiert. alkohol, setzt 0,3 g Platinoxyd zu und rührt im AutoAusbeute: 38,2 g (69% der Theorie) 7-}2-[l-Methyl- 50 klav bei einem Wasserstoffdruck von 14 at 19 Stunden 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-äthyl-}theophyl- bei Zimmertemperatur. Man filtriert und säuert mit lin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 243 bis 2450C. alkoholischer Salzsäure an. Man saugt vom Reak-. -in tionsgemisch, nachdem es über Nacht im Kühlschrank Beispiel 9 gestanden ist, ab und kristallisiert aus Methylalkohol
22.7 g 2,3-Dimethoxy-phenylaceton werden zu- 55 unter Zusatz von Aktivkohle und anschließend aus sammen mit 29,5 g 7-(/3-Aminoäthyl)-theophyllin, wie Wasser um.
im Beispiel 5 beschrieben, bei 15 at 20 Stunden Ausbeute: 20 g (51% der Theorie) 7-[2-(l-Methyl-
hydriert. 2 - ρ - benzyloxyphenyläthylamino) - äthyl] - theophyllin-
Ausbeute: 25,9 g (50,5% der Theorie) 7-{2- hydrochlorid. Schmelzpunkt: 228 bis 230°C.
[l-Methyl-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}- 60 Man löst 2,0 g dieser Verbindung in einem Gemisch theophyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 156 bis von 80 cm3 Wasser und 80 cm3 Methylalkohol und
1590C. schüttelt die Lösung nach Zusatz von 0,3 g eines
Beispiel 10 ^%igen Palladiumoxyd-Bariumsulfat-Katalysators in
der Schüttelente bei Zimmertemperatur mit Wasser-
6,2 g 3,4-Methylendioxy-phenylaceton werden zu- 65 stoff. Die Hydrierung ist nach etwa 2 Stunden beendet, sammen mit 8,6 g 7-(/S-Aminoäthyl)-theophyllin, wie Man filtriert, dampft im Vakuum ein, reibt den Rückim Beispiel 5 beschrieben, bei 15 at 20 Stunden stand mit wenig Äthylalkohol an, saugt am nächsten hydriert. Morgen ab und wäscht mit Aceton.
7 8
Ausbeute: 1,3 g (80% der Theorie) 7-[2-(l-Methyl- mertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach
2-p-hydroxyphenyläthylamino)-äthyl]-theophyUin-hy- beendeter Hydrierung wird unter Stickstoff filtriert
drochlorid. Schmelzpunkt: 252 bis 255°C. und im Vakuum eingedampft und dann aus Äthyl-
. ■ alkohol umkristallisiert.
Beispiele 5 Ausbeute. 10 g (71 o/o der Theorie) 7-{3-[l-Methyl-
Ausgehend vom m-Benzyloxy-phenylaceton wird, 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-propyl}-theo-
wie im Beispiel 14 beschrieben, das 7-[2-(l-Methyl- phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 251 bis 252°C.
2-m-benzyloxyphenyläthylamino)-äthyl]-theophylHn- . .
hydrochlorid gewonnen. Beispiel 18
Ausbeute: 43% der Theorie. Schmelzpunkt: 221 io 21,0 g7-(<5-Brombutyl)-theophyllin werden, wie im
bis 223 0C. Beispiel 17 angegeben, mit 22,9 g 3,4-Dibenzyloxy-
Die katalytische Hydrierung nach Beispiel 14 ergibt phenylisopropylamin umgesetzt.
das 7- [2-(l-Methyl-2-m-hydroxyphenyläthylamino)- Ausbeute: 23,9 g (58 % der Theorie) 7-{4-[l-Methyl-
äthylj-theophyllin-hydrochlorid. 2 - (3,4 - dibenzyloxyphenyl) - äthylamino] - butyl} - teo-
Ausbeute: 66% der Theorie. Schmelzpunkt: 176 15 phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt; 179 bis 182°C.
bis 178° C. Die katalytische Hydrierung dieser Verbindung
Beispiel 16 w^ nacn der im Beispiel 17 angegebenen Arbeits-
weise durchgeführt.
Man löst 12,8 g 3,4-Dibenzyloxy-phenylaceton und Ausbeute: 13,7 g (81 % der Theorie) 7-{4-[l-Methyl-
9,2 g 7-03-Aminoäthyl)-theophyUm in 100 cm3 Methyl- 20 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-butyl}-theophyl-
alkohol, setzt 0,3 g Platinoxyd zu und rührt im Auto- lin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 173 bis 175°C.
klav bei einem Wasserstoffdruck von 15 at 26 Stunden . .
bei Zimmertemperatur. Man schüttelt das Reaktions- Beispiel iy
gemisch anschließend mit etwas Aktivkohle, filtriert, 25,6 g 7-(e-Brompentyl)-theophyllin werden wie im,
säuert mit äthylalkoholischer Salzsäure an, saugt am 25 Beispiel 17 mit 26,8 g 3,4-Dibenzyloxy-phenyliso-
nächsten Morgen ab und kristallisiert aus einem propylamin umgesetzt.
Methylalkohol-Äthylalkohol-Gemisch um. Ausbeute: 14,9 g (30 % der Theorie) 7-{5-[l-Methyl-
Ausbeute: 12 g (55% der Theorie) 7-{2-[l-Methyl- 2-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-äthylamino]-pentyl}-theo-
2-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}-theo- phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 200 bis 2030C.
phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 173 bis 175°C. 30 Die katalytische Hydrierung dieser Substanz wird
Diese Verbindung kann auch erhalten werden durch nach der im Beispiel 17 angegebenen Arbeitsweise
hydrierende Kondensation von 3,6 g 3,4-Dibenzyl- durchgeführt.
oxy-phenylisopropylamin mit 2,2 g Theophyllinyl-(7)- Ausbeute: 7 g (66% der Theorie) 7-{5-[l-Methyl-
acetaldehyd im äthylalkoholischer Lösung bei nor- · 2 -(3,4- dihydroxyphenyl) - äthylamino] -pentyl}-theo-
malem Druck und unter Verwendung von Platinoxyd 35 phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 215 bis 216°C. als Katalysator. Die Aufarbeitung ergibt 2,0 g (34%
der Theorie) des gewünschten Produktes. Beispiel 20
Man schüttelt 9,5 g dieser Verbindung in 600 cm3 25,6 g 7-(ß-Bromhexyl)-theophyllm werden wie im
50%igem Äthylalkohol nach Zusatz von 1,5 g eines Beispiel 17 mit 25,9 g 3,4-Dibenzyloxy-isopropylamin
Palladiumoxyd-Bariumsulfat-Katalysators bei Zim- 40 umgesetzt.
mertemperatur mit Wasserstoff. Nach beendeter Ausbeute: 9 g (21% der Theorie) 7-{6-[l-Methyl-
Hydrierung filtriert man, dampft im Vakuum unter 2-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-äthylamino]-hexyl}-theo-
Stickstoff ein und kristallisiert den Rückstand unter phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: etwa 100°C.
Stickstoflfschutz aus Äthylalkohol um. Die katalytische Hydrierung dieser Substanz wird
Ausbeute: 5,6 g (85% der Theorie) 7-{2-[l-Methyl- 45 nach der im Beispiel 17 angegebenen Arbeitsweise
2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}-theophyl- durchgeführt.
lin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 240 bis 242° C. Ausbeute: 4,8 g (73,5 °/? der Theorie) 7-{6-[l-Methyl-
. . 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-hexyl}-theophyl-
Beispiel 1 / lin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 122 bis 125 ° C.
30,1g 7-(y-Brompropyl)-theophyllin und 34,7 g 5° B " ' 1 21
3,4-Dibenzyloxy-phenylisopropylamin werden in Beispiel
60 cm3 Toluol unter Zusatz von 13,8 g gepulvertem 14,0 g 7-(<5-Brombutyl)-theophyllin werden mit
Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rühren und Rück- 6,0 g ^-(p-Tolyl)-äthylamin und 5,8 g Kaliumcarbonat
fluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die an- analog, wie im Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt,
organischen Salze durch Zugeben von 51 cm3 Wasser 55 Ausbeute: 6,5 g (36% der Theorie) 7-[4-(2-p-Tolyl-
gelöst, die untere wäßrige Phase wird abgetrennt und äthylamino)-butyl]-theophyllin-hydrochlorid. Schmelz-
die Toluollösung im Vakuum zur Trockene ein- punkt: 177 bis 179° C.
gedampft. Der Kolbenrückstand wird mit 115 cm3 . . . ,.
Äthylalkohol aufgenommen, die erhaltene trübe Beispiele
Lösung nitriert und das Filtrat mit äthylalkoholischer 60 8,3 g jS-Aminopropyl-theophyUin und 4,6 g p-Tolyl-
Salzsäure angesäuert. Am nächsten Morgen wird aceton werden in 100 cm3 absolutem Methylalkohol
abgesaugt und aus Äthylalkohol umkristallisiert. gelöst und unter Zusatz von 0,4 g Platinoxyd im
Ausbeute: 27 g (45% der Theorie) 7-{3-[l-Methyl- Autoklav bei 20°C und einem Wasserstoffdruck von
2-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-äthylamino]-propyl}~theo- 25 at 24 Stunden lang geschüttelt. Es wird filtriert, mit
phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 193 bis 196°C. 65 äthylalkoholischer Salzsäure angesäuert und über
20,2 g dieser Substanz werden in 500 cm3 50 %igem Nacht im Eisschrank stehengelassen. Das auskristal-
Äthylalkohol gelöst und nach Zusatz von 4 g eines lisierte Salz wird abgesaugt und aus Äthylalkohol
PaUadiumoxyd-Bariumsulfat-Katalysators bei Zim- umkristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g (30% der Theorie) 7-[2-(l-Methyl-2-p-tolyläthylamino)-propyl-(l)]-theophyllin-hydro- chlorid. Schmelzpunkt: 235 bis 237°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel
    T-AIk-NH-CH-CH2-A I
    10
    und ihren Salzen, wobei T einen Theophyllinorest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit
    2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und A einen Phenylrest, der einfach, zweifach oder dreifach durch Hydroxyl- oder Methoxygruppen oder Alkyl-, Aralkyl- und Alkoxyalkylgruppen mit 1 bis
    3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Chlor- und/oder Bromatome oder einfach durch eine Methylendioxygruppe in 3,4-Stellung substituiert ist, bedeutet, dadurchgekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Halogenalkyltheophyllin der allgemeinen Formel
    T —Alk —Hai
    II
    worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H.N-
    -CH-CH2-A'
    R
    III
    worin A' außer der Bedeutung von A auch die einer Mono-, Di- oder Tribenzyloxyphenylgruppe haben kann, oder
    10
    b) ein Aminoalkyltheophyllin der allgemeinen Formel
    T — Alk — NH2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HaI-CH-CH2-A' V
    umsetzt oder
    c) ein Theophyllinderivat, das in 7-Stelhmg durch eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in der CH2 eines Gliedes durch CO ersetzt ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel III oder
    ein Aminoalkyltheophyllin der allgemeinen Formel IV mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
    O = C-CH2-A' VI
    d)
    reduzierend kondensiert
    und aus der nach einer der Arbeitsweisen a) bis d) allenfalls erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
    T-AIk-NH-CH-CH2-A' VII
    die Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung abspaltet, worauf man gegebenenfalls mit Säuren die erhaltenen Basen in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschriften Nr. 1100 642,1123 329, 041.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4153696A (en) 1976-12-14 1979-05-08 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
DE3028272A1 (de) * 1980-07-25 1982-02-25 Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe Durch purinbasen substituierte alkylamino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitung

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DE1100642B (de) * 1956-09-25 1961-03-02 Chemiewerk Homburg Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthin-derivaten
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CH429739A (de) 1967-02-15
BE630294A (fr) 1963-07-15
GB1006137A (en) 1965-09-29
BR6347019D0 (pt) 1973-07-19

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