DE1166206B

DE1166206B - Verfahren zur Herstellung von 4-Azaphenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1166206B
Application number: DED38638A
Authority: DE
Inventors: Helmut Beschke; Dr Wilhelm Schuler
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1962-04-11
Filing date: 1962-04-11
Publication date: 1964-03-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Azaphenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von SAzaphenthiazinderivaten der allgemeinen Formel worin ein R1 ein Wasserstoffatom, das andere R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, Alk einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen mit Säuren.
Die neuen Stoffe haben gute pharmakologische Eigenschaften; z. B. wurde eine überraschend starke blutdrucksenkende Wirkung festgestellt, die größer ist als die von bekannten Verbindungen, wie aus den folgenden Angaben zu ersehen ist: Die Testsubstanzen wurden Katzen in Chloralose-Urethan-Narkose langsam intravenös injiziert und der blutdrucksenkende Effekt in Prozent des Aus- gangsblutdruckes als maximale Wirkung und als Wirkung zu verschiedenen Zeiten nach der Injektion (Wirkungsdauer) registriert. Der ermittelte Planimeterwert stellt eine Auswertung unter Berücksichtigung sowohl der Intensität der blutdrucksenkenden Wirkung als auch ihrer Zeitdauer dar.
Gleichzeitig wurde unter denselben Versuchsbedingungen die letale Dosis (Atemstillstand) festgestellt.
Die Versuche wurden jeweils an drei bis vier Versuchstieren mit einer optimal wirksamen Dosis (0,5 bis 1 mg/kg i. v.) durchgeführt. Anschließend wurde mit steigender Dosierung die Atemstillstandsdosis ermittelt.

Die Tabelle zeigt die erzielten Ergebnisse.

Toxizität

Substanz Dosis Blutdrucksenkung Wirkung des 90 Minuten Planimeterwert Atemstillstand

(in % des maximalen

mgSkg (maximal) Effektes) cm² mglkg

1 0,5 -49 70 157 29

II 1,0 -60 55 131 17

III 0,5 -25 72 89 24

IV ................ 0,5 -30 13 46 11,5

(bekannte Ver-

gleichssubstanz)

I. 1-[3'-(4"-Azaphenthiazino)-propyl-(1')]-isonipekotinsäureäthylester-hydrochlorid.

II. l-[3'-(7"-Chlor-4"-azaphenthiazino)-propyl-(19]-isonipekotinsäureäthylester-hydrochlorid.
III. 1- [3'-(2"-Chlor-4"-azaphenthiazino)-propyl-(1')]-isonipekotinsäureäthylester-hydrochlorid .
IV. 3-(3'-Dimethylamino-propyl)-3-azaphenthiaziniumchlorid-hydrochlorid.
Die Tabelle zeigt die Wirksamkeit, Wirkungsdauer und Toxizität der verglichenen Verbindungen.
Der Planimeterwert in der vorletzten Spalte der Tabelle ist ein Ausdruck der gesamten blutdrucksenkenden Wirkung einschließlich der festgestellten Wirkungsdauer bei einer Beobachtungszeit von 90 Minuten. Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eine deutlich stärkere blutdrucksenkende Wirksamkeit (Planimeterwert) aufweisen und eine wesentlich längere Wirkungsdauer im Vergleich zu der bekannten Verbindung IV. Zu dieser überlegenen blutdrucksenkenden Wirksamkeit der neuen Verbindungen kommt noch ihre deutlich geringere Toxizität bezüglich des Atemstillstandes, wie aus der Tabelle hervorgeht. Damit ist auch eine wesentlich überlegene therapeutische Breite der neuen Verbindungen gegeben.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 setzt man in an sich bekannter Weise ein 4-Azaphenthiazin der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff abspaltenden Kondensationsmittels um und führt die erhaltene Base gegebenenfalls anschließend mit einer Säure in ihr Salz über. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan. Kondensationsmittel sind z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Natriummetall oder entsprechende Kalium- bzw. Lithiumverbindungen.
Beispiel 1 20 Teile SAzaphenthiazin in 150 Teilen Toluol werden unter Rühren und Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß portionsweise mit 8 Teilen einer 500/oigen Natriumamidsuspension in Toluol versetzt. Es wird dann noch etwa 30 Minuten gekocht, bis das Natriumsalz des SAzaphenthiazins ausgefallen und das gebildete Ammoniak aus dem Reaktionsgefäß entwichen ist. Dann wird innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 23 Teilen l-[3'-Chlorpropyl-(l')]-isonipekotinsäureäthylester in 100 Teilen Toluol eingetropft. Anschließend wird noch 1 Stunde gekocht und dann auf +5°C gekühlt. Nach Zersetzen mit Eiswasser wird die Toluollösung mit verdünnter wäßriger Salzsäure vom pH-Wert 5 extrahiert und die Base aus der Salzsauren wäßrigen Lösung mit Natronlauge und Benzol aufgearbeitet.
Nach dem Trocknen der Benzollösung mit Pottasche und Eindampfen verbleiben 20,3 Teile öliger 1 - [3'-(4"-Azaphenthiazino)-propyl-( 1 ')]-isonil?ekotinsäureäthylester. Das Hydrochlorid, aus Athanol gefällt und umkristallisiert, schmilzt bei 179 bis 1800C.
Der zur Reaktion benötigte 1-[3'-Chlorpropyl-(l ')]-isonipekotinsäureäthylester wird wie folgt gewonnen: 34 Teile Isonikotinsäure, 19 Teile wasserfreie Soda und 13 Teile Natriumbromid werden in 100 Teilen heißem Wasser gelöst und mit 38 Teilen 1-Chlorpropanol-(3) versetzt. Dann wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht und durch langsame Zugabe von verdünnter Natronlauge der p-Wert 7 gehalten.
Anschließend werden im Vakuum 30Teile Wasser abdestilliert, der Rückstand mit 20 Teilen konzentrierter Salzsäure und mit 40Teilen Äthanol versetzt, abgesaugt, das Filtrat mit Kohle gekocht, filtriert und mit 0,2Teilen Platindioxyd bei 70"C hydriert. Die Wasserstoffaufnahme entspricht 830/0 der Theorie. Die hydrierte Lösung wird filtriert, im Vakuum eingedampft, mit Äthanol versetzt und nochmals eingedampft. Danach wird mit Äthanol auf ein Vakuum von 300Teilen aufgefüllt, filtriert und 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen und Aufarbeiten mit eiskalter Pottaschelösung und Toluol und anschließender Destillation werden 23 Teile I-[3~0xypropyl-(l ')l-isonipekotinsäureäthylester erhalten; Kp.l 130 bis 138"C. Diese werden in Chloroform gelöst, mit gasförmiger Salzsäure gesättigt und mit 12 Teilen Thionylchlorid umgesetzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Toluol dreimal gewaschen und mit Natronlauge und Toluol aufgearbeitet. Die erhaltene Toluollösung vom - - [3' - Chlorpropyl - (1')] - isonipekotinsäureäthylester wird, wie oben beschrieben, eingesetzt.
Beispiel 2 Verfährt man wie im Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Menge 7-Chlor-4-azaphenthiazin, so wird 1-[3'-(7"-Chlor-4"-azaphenthiazino)-propyl-( 1 )]-isonipekotinsäureäthylester in einer Ausbeute von 62°/o der Theorie erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 174 bis 175"C.
Beispiel 3 Verfährt man wie im Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Menge 2-Chlor-4-azaphenthiazin so wird 1 [3'-(2"-Chlor-4"-azaphenthiazino)-propyl-( 1 ')]-isonipekotinsäureäthylester in einer Ausbeute von 55°/0 der Theorie erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 203 bis 205°C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von SAzaphenthiazinderivaten der allgemeinen Formel worin ein R1 ein Wasserstoffatom und das andere R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, Alk einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, und von ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Azaphenthiazin der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff abspaltenden Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschließend die entstandene Base mit einer Säure in ihr Salz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. org. chem., 26 (1961), S. 1126 ff.