DE2439461A1 - Alpha-cyanamin-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents
Alpha-cyanamin-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft -^-Cyanamin-l/erbindungen und insbesondere
N-oC-Cyanobenzylpiperazinderivate oder N-o(-Cyanobenzyl-Homopiperazinderivate
und deren Säureadditionssalze sowie l/erfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel mit
einem Gehalt der !/erbindungen.
Es besteht ein grosses Bedürfnis nach therapeutischen und
prophylaktischen Arzneimitteln gegen verschiedene Kreislauferkrankungen
und insbesondere gegen Störungen des Zerebralkreislaufs und des Koronarkreislaufs.
Unter diesen Mitteln ist insbesondere 2,3,4-Trimethoxybenzylpiperazin-dihydrochlorid
bevorzugt. Dieses ist unter dem Namen Vastarel F (allgemeine Bezeichnung: Trimetazidindihydrochlorid)
im Handel. Dieses Mittel ist gegen Angina wirksam, es steigert die Blutströmung durch die Koronargefässe und
es steigert ferner auch den Myokard-Stoffwechsel. Nachteiligerweise
tritt jedoch diese Wirkung nur vorübergehend ein. Die Wirkungsdauer ist relativ kurz. Ausserdem übt dieses Mittel
eine dämpfende Wirkung auf das Herz aus.
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Es ist somit Aufgabe dar vorliegenden Erfindung, t-Cyanoamin-Verbindungen
zu schaffen, weiche zur Behandlung won ischämischen Herzerkrankungen und insbesondere von Anginapectoris
geeignet sind und welche den Blutstrom durch die Koronargef ä'sse steigern und den Sauerstoff im Sinuskoronarius
erhöhen und keine nachteiligen Nebenwirkungen haben, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit
einem Gehalt derselben.
Diese Aufgabe wird erf indungsgemäss durch °C-Cyanoamin-\/erbindungen
der folgenden allgemeinen Formel oder durch Säureadditionssalze
derselben gelöst:
\ (D
CN
wobei R- ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
R2 und R~ Wasserstoffe oder niedere Alkoxygruppen, R- ein
Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe, R1- ein Wasserstoff
atom, eine Gruppe der Formel -COQR,. (R,- = niedrige
Alkylgruppe), eine Gruppe der Formel
-CH2CH=CH
(R~ = niedere Alkoxygruppe; m = 0 bis 3),
eins Gruppe der Formel -Rn-COORg (RR = niedere Alkylengrup-
pe; Rg = niedere Alkylgruppe), eine Gruppe der Formel
-CH9CON «ς
(R1 , R11 = Wasserstoffatoms oder niedere Alkylgruppen oder
R1 und R11 bilden gemeinsam eine Alkylengruppe), oder eins
Gruppe der Formel
. CN
bis R- haben die oben angegebene Bedeutung)
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-ύ-
bedeutet, und wobei η 2 oder 3 bedeutet. Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung. Sie
führen zu einer ausgeprägten Gefässeru/eiterung der Koronargefässe und zu einer starken Verringerung der Belastung des linken Ventrikels. Ferner wurde festgestellt, dass diese
Verbindungen während einer sehr langen Zeitdauer wirken.
Hierdurch wird der Sauerstoff im Sinuscoronarius erhöht.
Ferner haben diese Verbindungen· eine geringers Toxizität
und einen geringeren Einfluss auf das zentrale und periphere Nervensystem.
führen zu einer ausgeprägten Gefässeru/eiterung der Koronargefässe und zu einer starken Verringerung der Belastung des linken Ventrikels. Ferner wurde festgestellt, dass diese
Verbindungen während einer sehr langen Zeitdauer wirken.
Hierdurch wird der Sauerstoff im Sinuscoronarius erhöht.
Ferner haben diese Verbindungen· eine geringers Toxizität
und einen geringeren Einfluss auf das zentrale und periphere Nervensystem.
Sofern bei der Definition der erfindungsgemässen Verbindungen
won "niederen" Gruppen die Rede ist, handelt es sich vorzugsweise um Gruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäss können diese Verbindungen hergestellt werden,
indem man aromatische Carbonylverbindungen mit Piperazinverbindungen
oder Homopiperazinverbindungen in Gegenwart von Blausäure oder deren Salzen umsetzt. Alternativ können
diese Verbindungen durch Umsetzung von N-(oC-Cyanobenzyl)-Piperazinen oder N-(o(.-Cyanobenzyl)-Homopiperazinen oder von Säureadditionssalzen derselben mit halogenierten Verbindungen hergestellt werden.
diese Verbindungen durch Umsetzung von N-(oC-Cyanobenzyl)-Piperazinen oder N-(o(.-Cyanobenzyl)-Homopiperazinen oder von Säureadditionssalzen derselben mit halogenierten Verbindungen hergestellt werden.
Unter den beschriebenen Verbindungen sind diecO-Cyanoamin-Verbindungen
der nachstehenden Formeln besonders bevorzugt:
/—\
CN ^—
N-COOR6
2: Niedere Alkoxygruppe
f ^3' ^5:-^Θ °ben angegeben.
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Rg: Niedere Alkylgruppe R12 ! ^ie oben angegeben
: Wie ob8n angegeben
N-CH2CH=CH
R2,
R.
m: angegeben
-CH-N NH CN N '
ie oben angegeben
CH-N N-CH ι \ / ι
CN
12
CN angegeben
R3 r-\
CH-N N-COOR, CN
, R3,
-j2:
angegeben
CH-N N-CH0CON
CN
10
11
11
R2,
, R10, R11* R12S Wis otl8n angegeben
12"
R2, R3, R<j2:
OH-N H-0HQCH=CH
V
oben angegeben
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R2-.
(1ο) R,
CH- N NH
CN
Rj, R-v;»
ie c | )ben | 'angegeben | 2 |
-R12 | |||
OE- | -N | N-CH-<( | |
CN | V | V CN ^= | |
_^R | |||
\\ | |||
Hy, Rr,, R.„: Wie oben angegeben
Gornäss nachstehender Reaktionsgleichung können die genannten
cV-Cyanoamin-Uerbindungen (l) durch Umsetzung von aromatischen
Carbonyluerbindungen (il) mit Piperazinv/arbindungen oder Hornopiperazinuerbindungen
(111) oder Säureadditions3alz8n derselbon
und Cyanujasserstoff (IV) oder einem Salz desselben hergestellt
werden, wobei R bis R5 die oben angegebene Bedeutung
haben:
HN
\
\
(II)
N-Rr
(III) *
HCN
(IV)
C-N W-R5
CN (CH2)η (I)
Das srf indungsgemäss.e Verfahren besteht in einer«^ -Cyano- aminierung
von Carbonylyerbindungen. Diese Umsetzung ist als Strecker-Reaktion bekannt. Somit können auch Salze von Cyanwasserstoff
säure, welche bei Zusatz von Säuren-'leicht Blausäure
abgeben, eingesetzt werden. Dies kann geschehen, indem man zusammen mit der Piperazinverbindung oder der Homopip-razinverbindung
eine äquimolare Menge Säure zu dem betreffenden Salz gibt. Allgemein-gesprochen besteht das erfindungsgemässe
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Verfahren somit in der Umsetzung von drei verschiedenen
Ausgangsmaterialien, nämlich von aromatischen Carbonylverbindungen,
von Piperazinverbindungen oder Homopiperazinverbindungen
und von Cyanuiasserstof f, iuelche in verschiedener
Form vorliegen können. In allen Fällen verläuft die Umsetzung quantitativ.
Die Zugabe von Cyanwasserstoff oder einem Salz desselben,
der Piperazinverbindung oder der Homopiperazinverbindung oder einem Säureadditionssalz derselben und/oder der Säuren
kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Ferner können die Ausgangsmaterialien gleichzeitig vermischt werden. Bevorzugt
ujird folgendermaßen gearbeitet:
(1) Zunächst uiird die aromatische Carbonylverbindung mit
der Piperazinverbindung oder der Homopiperazinverbindung oder einem Säureadditionssalz derselben umgesetzt, gefolgt
von der Zugabe von Cyaniuasserstof f oder einem .Salz desselben oder einer Lösung desselben. Alternativ kann man folgendermaßen
verfahren:
(2) Zunächst wird die aromatische Carbonylverbindung mit. Cyanwasserstoff oder einem Salz desselben versetzt. In diesem
Fall kann die Umsetzung beschleunigt werden, indem man Natriumsulfit oder Natriumbisulf it zusetzt. Nachfolgend wird
die Piperazinverbindung oder die Homopiperazinverbindung zu der erhaltenen Mischung gegeben. Dabei werden die angestrebten
Produkte in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. Wegen der einfachen
Verfahrungsführung und der geringeren Kosten der Ausgangsmaterialian
arbeitet man bevorzugt mit Salzen der Cyanwasserstoff säure. Bevorzugte Salze sind: Kaliumcyanid, Natriumcyanid,
Kupfercyanid. Aus diesen wird unter Zugabe von
Säure leicht Cyanwasserstoff freigesetzt.
Bei diesem Verfahren können beliebige inerte Lösungsmittel eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind polare Lösungs-
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mittel ujia methanol, Äthanol, UJas,'3er, Dimethylformamid,
und zujar im Hinblick auf die Löslichkeit und die Reaktivität
der Ausgangsstoffβ. Es können auch gemischte Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion schreitet bei
Zimmertemperatur genügend rasch voran. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, den Reaktionsansatz zu kühlen,
da es' sich um eine exoterne Reaktion handelt. In einigen
Fällen könnte es auch erforderlich sein, die Reaktionsmischung zur Beschleunigung der Umsetzung zu erhitzen.
Bevorzugte Säureadditionssalze der Piperazinverbindungen
oder Hornopiperazinverbindungen sind Salze mit mineralsäuren
wie Hydrochloride oder Hydrobromide. Falls freie Cyanwasserstoff säure direkt eingesetzt wird, so kann die
Umsetzung unter Zugabe einer den Cyanujasserstoff enthaltenden
Lösung durchgeführt werden oder unter Einleitung von Cyanwasserstoff in eine die anderen materialien enthaltende
Lösung.
Alternativ können die srfindungsgemässen Verbindungen gemäss
folgender Umsetzung hergestellt werden:
R5X
(V) (VI)
R* C 7~ G— N N-Rc + IiX
\ M I V
Dabei haben R^ bis R5 die oben angegebene Bedeutung und
X bedeutet ein Halogenatom.
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IrI dies8fti Fall werden somit N-(*C-Cyanobenzyl)-Piperazine
oder N-(oL-Cyanobenzyl)-Hoinopiperazine der Formel (V) mit
halogeniert8n Verbindungen der Formel (Vl) umgesetzt, uiobei
die angestrebteno^-Cyanoamin-Produkte erhalten werden.
Bei dieser Reaktion können herkömmliche Lösungsmittel mit Ausnahme won primären und sekundären Aminen eingesetzt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind inerte aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Alkylbenzol und Halogenbenzol. Ferner kann man Pyridin einsetzen, welches auch als Dehydrohalogenierungsmittel
wirkt. Darüber hinaus eigenen sich Äther wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; alicyclische
Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan; Ketone wie Azeton; Alkohole wie Isopropanol, Propanol und Äthanol.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Eine Reaktionsbeschleunigung ist möglich, wenn man die
Reaktionsmischung erhitzt. Bev/orzugt wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt,
zum Beispiel in Gegenwart von Carbonaten oder Bifcarbonaten der Alkalimetalle oder der Erdalkalimetalle oder organischer
Basen wie Triethylamin, N,N-Dimethylamin und Pyridin. Dabei
erzielt man die angestrebten Produkte in ausgezeichneten Ausbeuten. Gewöhnlich ist die Reaktionsgeschwindigkeit gross.
lYlan kann die halogenierten Verbindungen direkt mit den Piperazinverbindungen
oder Homopiperazinverbindungen umsetzen. Wan kann aber'auch die halogenierten Verbindungen in einem
geeigneten Lösungsmittel auflösen und dann mit der Piperazinverbindung oder der Homopiperazinverbindung umsetzen.
In jedem Fall findet die Reaktion statt, wenn man die Base oder die Basen zusetzt. Die Umsetzung schreitet raaeh voran.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer hängen in gewissem Maße von der Art der halogenierten Verbindungen ab.
Bei Normaltemperatur oder bei erhöhter Temperatur bedarf es etwa 2 bis 5 Stunden bis zur Vervollständigung der Reaktion.
Bei diesem Verfahren können Verbindungen eingesetzt werden, welche mittels Substitutionsreaktion aus den entsprechenden
Alkoholen erhalten wurden wie Dialkylcarbonat und Cinnamylp-toluolsulfonat.
Dabei erhält man N-^-Cyanobenzyl-N'-
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iilkaxy-carbonyl-piporazin-l/erbindungen oder N-oC-Cyanobenzyl-N
'-alkoxy-carbonyl-hornopiperazin-Uerbindungen soiuis N-o(_-
Cyanobenzyl-N'-cinnamyl-piparazin-Verbindungenoder N-0C-Cyanobenzyl-NT-cinnamyl-homopiperazin-Verbindungen.'
Im folgenden werden die pharmakologischen Wirkungen v/erschiedener
Vertreter der erfindungsgamässan Verbindungsklasse
im Vergleich mit Vastarel F (Trimetazidin-dihydrochlorid)
untersucht. Dia folgenden Verbindungen wurden getestet:
A CH7O —
-CH-N
r~\
CN
N-OOOO0Hc
N-CH2COOC
C CH7O
/ V
ΓΛ
CH-N N-CH0CON
CN
Ή01
ΟΗ,Ο
'Tf\
CH-N CN \
N-CH2CH=CH-/ J. HCl
E CHxO
CN
—N N-OH2OH=CH
N NH-HCl CN Λν /
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Vastarel F OH^O—T y-ÖE^E NH ·2H01 (Vergleich)
Alle Versuche wurden mit männlichen und weiblichen erwachsenen Hunden mit einem Gewicht· von etwa 1o kg (Mischrasse)
durchgeführt, an welchen eine Thorakotomie ausgeführt wurde.
Die Verbindungen A, D, E und F werden in o,2^iger CIYIC-Lösung suspendiert. Die Verbindung B wird in Salzsäure (pH G)
aufgelöst und die Verbindung C und aktives Placebo werden in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst. Den Tieren wurde
die Testverbindung oder das aktive Placebo intravenös in den Oberschenkel des Vorderbeins verabreicht.
Danach wurde der arterielle Blutdruck mittels eines Druckwandlers (Nippon Koden IYlPU-ο,5) gemessen.' Dieser Druckwandler
wurde mit einer Kanüle verbunden, welche von einer freigelegten Carotisarterie in die Aorta eingeführt wurde.
Die Blutströmung in der Aorta wurde mittels eines elektromagnetischen Strömungsmessers (Nippon-Koden IYlF—S) am Beginn
der Aorta gemessen. Die Ausströmung aus dem Sinuskoronarius und der Sauerstoff im Sinuskoronarius wurden mittels eines
elektromagnetischen Strömungsmessgeräts (Nippon Koden 1Y1F-5)
bzw. einer Pr^-Macroelektrode (Beckmann Moder 16o-C) unter·
Verwendung der ITIorawitz-Kanülentechnik bestimmt. Der Herzschlag
wurde mittels eines Kardiotachometer (Nippon Koden RT-2), das mit dem systolischen Blutdruck der Aorta synchronisiert
wurde, gemessen. Die Leistung des linken Ventrikels wurde aus nachstehender Gleichung berechnet:
Leistung das mittlerer arterial- Blutströmungslinken Ventrikels = ler Blutdruck (mmHG) x· rate in der χ 13,
(Kg/min.) Aorta (l/min.)
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(1) llJirkung auf den mittleren arteriellen Blutdruck
(siehe Tabelle 1).
Die Verbindungen A, C, D und E zeigen blutdrucksenkende Wirkungen proportional der Dosis. Diese Wirkungen halten
mährend einer langen Zeit an. Die Verbindung B übt eine vorübergehende blutdrucksenkende Wirkung unmittelbar nach
Verabreichung aus. Danach wird der Blutdruck erhöht und dann nach etuia 1o Minuten nach Verabreichung kehrt der Blutdruck
wieder zu-m Ausgangsuiert zurück. Bei Verabreichung
der Verbindung F beobachtet man eine Erhöhung des Blutdrucks unmittelbar nach Verabreichung. Dann s'tellt sich jedoch eine
blutdrucksenkende Wirkung ein, u/elche mährend einer langen
Zeit anhält. Das herkömmliche Mittel Vastarel F zeigt eine blutdrucksenkende Wirkung proportional der Dosis, welche
nur kurzzeitig anhält.
(2) Wirkung auf die Blutströmung in der Aorta (siehe Tabelle 2).
Die Verbindung A führt zu einer Steigerung der Aorta-Blutströmung um 2 bis &% während des Beobachtungszeitraums.
Die Verbindungen B, C, D, E und F bewirken eine Steigerung der Blutströmung unmittelbar nach Verabreichung gefolgt von
einer Senkung der Blutströmung. Vastarel F senkt die Blutströmung
unmittelbar nach Verabreichung merklich, worauf eine Steigerung der Aortablutströmung beobachtet wird.
(3) Wirkung auf die Ausströmung aus dem Sinus coronarius
(siehe Tabelle 3).
Die Verbindungen A, B, C, D und E üben eine bemerkenswert steigernde Wirkung auf die Ausströmung aus dem Sinus eoronarius
aus. Diese Wirkung ist proportional der Dosis und hält lange
an. Die Verbindung F führt unmittelbar nach Verabreichung zu einer Steigerung der Ausströmung aus dem Sinus öoronarius.
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Diese Wirkung hält jedoch nur relativ kurzzeitig im Vergleich
zu den vorgenannten Verbindungen an. Demgegenüber bewirkt Vastarel F schon nach einer Minute nach Verabreichung
eine Senkung der Ausströmung aus dem Sinus coronarius und
nach etu/a 5 Minuten kommt es zu einer äusserst geringen Steigerung.
(4) Wirkung auf den Sauerstoff im Sinuscoronarius (siehe
Tabelle 4).
Die Verbindungen A, B, D, D und E bewirken eine beachtliche Steigerung des Sauerstoffs im Sinuscoronarius. Diese hält
mährend einer langen Zeit an. Die Verbindung F bewirkt eine Steigerung des Sauerstoffs um etwa 2o/S. Diese Wirkung hält
jedoch nur vorübergehend im Vergleich zu den oben angegebenen Verbindungen an. Demgegenüber bewirkt Vastarel F nur
eine minimale Steigerung des Sauerstoffs um 3 bis 5% während etwa 5 bis 2o Minuten nach Verabreichung.
(5) Wirkung auf den Herzschlag (siehe Tabelle 5).
Die Verbindungen A, B, D, D und E zeigen eine geringe negative
chronotrope Wirkung. Demgegenüber zeigen die Verbindung F
sowie Vastarel F eine geringe negative chronotrope Wirkung, begleitet von einer Steigerung des Herzschlags unmittelbar
nach Verabreichung.
Aus diesen Ergebnissen und insbesondere aus den Tabellen 3 und 4 kann man schliessen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen
die Blutausströmung aus dem Sinus coronarius und den Sauerstoff im Sinuscoronarius merklich steigern. Die dabei
erzielten Wirkungen sind wesentlich stärker und halten wesentlich länger an, als die entsprechenden Wirkungen von
Vastarel F. Darüber hinaus führen diese Verbindungen zu einer Verringerung der Arbeitsleistung des linken Ventrikels, berechnet
gemäss obiger Formel. Darüber hinaus wirken sich die
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genannten Verbindungen in geringem Maße dämpfend auf
das Herz aus. Die akute Toxizität (LD5 , oral; Mäuse)
der Verbindung A beträgt 22oo mg/kg. Andererseits beträgt die akute Toxizität bei Vastaral F 96o mg/kg
(LDr ). Daher eignen sich die erfindungsgamässen Verbindungen
zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen und insbesondere von Angina pectoris, ohne dass Nebenwirkungen
eintreten.
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Tabelle 1.; wirkung auf den mittleren arteriellen Blutdruck
O (O CX) O
Verbin dungen |
A | Dosis (mgAg) |
Anzahl der Tiere |
.Anfängliche Basalujerte (mnHg) |
sofort | Änderungen 1 5 |
-2.6 -5.2 -16.9 |
der- Basala'erte (%) 10 20 30 |
-3.8 -5.2 -17.0 |
-4.5 ■ -3.Ö -14.9 |
I 40(min.) |
•Warb,- - | B | 2.0 6.0 20.0 |
6 5 |
104 98 124 |
-4.0 -4.2 -14.5 |
-1.5 -3.4 -16.9 |
+0.4 - +0.1 +2.5 |
-4.2 -6.0 -16.0 |
-0.1 0 -1.0 |
0 0 -0.5 |
— |
■Verb. | C | 0.2 0.6 3.0 |
4 5 4 |
108 101 104 |
-5.0 -14.4 -16.2 |
+4.8 +6.2 +7.0 |
0 -1.6 -18.8 |
+0.1 -0.3 +0.4 |
o· -3.6 -27.2 |
0 -2.5 -28.0 |
0 0 0 " |
.'Verb. | D | 2.0 6.0 20.0 |
5 5 6 |
102 104 98 |
-4.2 -12.1 -29.0 |
+0.8 -3.9 -17.1 |
-3.0 -10.3 -14.4 |
0 -0.7 -22.2 |
-0.5 -6.0 -8.3 |
0 -3.0 -5-1 |
0 -1.3 -26.1 |
"V-erb. .- | E | 2.0 6.0 20.0 |
5 4 |
112 110 112 |
-13.6 -36.1 -45.0 |
+1.6 -9.7 -19.7 |
-3.3 -6.0 -15.9 |
-1.5 -10.0 -13.5 |
-1.0 -8.2 -19.9 |
-0.3 -3.8 -16.2 |
0 -1.0 -3.1 |
Verb. | F | 2.0 6.0 20.0 |
4 4 |
117 110 106 |
-7.4 -22.6 -29.9 |
' -1.5 -3.8 -8.3 |
.-4.9 -9.3 |
-2.1 -10.9 -21.2 |
-2.1 -10.0 |
-0.4 -5.2 |
0 -2.8 -11.4 |
l/erb.. . | F | 2.0 6.0 |
5 5 |
100 97 |
+2.3 +16.0 |
-1.3 +15.8 |
-2.0 -1.5 -2.0 |
-3.3 -12.5 |
0 0 -1.C |
0 0 --2.C. |
0 -2.8 |
Vastarel | .0.2 0.6 2.0 |
4 5 4 |
94 96 102- |
-3.0 -6.0 -55.0 |
-1.0 -2.0 -35.0 |
-1.5 -1.0 -1.0 |
- | ||||
tabelle 2: Wirkung auf die Aorta-Blutströrnung
Verbin dungen |
A | Dosis (mg /Kr) |
Anzahl der Tiere |
Anfängliche Basalujer_te C£?/min) |
sofort | Änderunger 1 5 |
+3.7 +3.7 +10.2 |
ι der B 10 |
asalwerte (%) '20. 30 |
+1.0 +0.2 +1.0 |
40(min.) | |
B | 2.0 6.0 20.0 |
5 δ |
1.2 0.7 0.8 |
+0.5 +4.3 +6.1 |
+4.3 +5.8 +7.3 |
+0.3 +2.3 -1.2 |
+2..3 +0.1 +8.0 |
+1.0 -0.2 +3.3 |
0 -0,7 0 |
— | ||
cn
CD |
Verb. | σ | 0.2 0.6 2.0 |
4' 4 |
0.7 0.6 0.7 |
+2.5 +4.8 +6.2 |
+1.2 +1.6 +4.3 |
+0.7 +1.1 +4.8 |
-0.1 0 -2.1 |
• 0 -1.1 -1.8 |
-0.1 -2.0 -11.9 |
0 0 0 |
3 8 0 9/ | Verb. | D | 2.0 6.0 20.0 |
5 5 6 |
0.8 0.7 0.8 |
+1.1 +8.5 +15.8 |
+2.3 +3.4 +6.2 |
-0.8 -2.7 -3.8 |
-1.5 0 +1.3 |
-0.3 -1.0 -7.1 |
0 0 -1.8 |
0 -1.1 -8.3 |
1 169 | Verb.· | E | 2.0 6.0 20.0 |
5 · - 5 4 |
0.6 0.6 0.6 |
+8.3 +12.0 +27-4 |
+3.3 +3.3 +16.3 |
+0.8 0 -4.8 |
0 +0.7 -4.0 |
0 +0.5 -3.4 |
0 -1.5 -9.5 |
0 0 -0.3 |
Verb. ■ | F | 2.0 S.O 20.0 |
4 4 |
0.8 0.8 0.7 |
+9.9 +11.7 +16.3 |
+3.6 +5.8 +7.6 |
-4.1 -2.2 |
0 -3.7 -12.4 |
0 -2.8 -10.5 |
0 0 |
0 -0.3 -7.6 |
|
Verb. | 2.0 6.0 |
5 5 |
0.6 0.7 |
+9.2 +20.5 |
+0.7 +12.1 |
0 o · +11.0 |
-1.2 -2.0 |
0 -1.2 |
0 0 +5.0 |
0 0 |
||
Vastarel | 0.2 0.6 2.0 |
4 4 |
0.8 0.7 0.7 |
0 +1.5 -78.0 |
0 +0.5 0 |
' 0 -1.0 +23.0 |
0 -1.0 +5,0 |
- | ||||
Tabelle 3: Wirkung auf die Ausströmung aus dem Sinu/iüronarius
Verbin
dungen |
A | ι '' ™' ■'■ Dosis (mg Ag) |
Anzahl der Tiere.- |
Anfängliche
Basaliuerte- (ΐηχ/min) |
sofort | Änderungen 1 5 |
+5.4 +17.0 +48.3 |
der Basalmerte (%) 10 20 30 |
+4.0 +8.5 +30.0 |
+3.5 +8.0 +11.8 |
40(inin.) | |
Verb. | B | 2.0 6.0 20.0 |
6 5 |
36.4 38.0 51.6 |
+10.9 +12.0 +18.5 |
+7.6 +16.6 +34.3 |
+0.7 -■ +0.9 +8.2 |
+4.7 +18.0 +47.1 |
-0.3 -0.2 +3.2 |
0 0 .+1-5. |
||
509ί | Verb. | C | 0.2 0.6 2.0 |
4 4 |
56.0 64.0 75.0 |
+18.0 +39.5 +55.1 |
+4.9 +30.7- +47.4 |
+4.9 +28.6 +92.1 |
0 -0.7 +5.9 |
+2.1 +18.2 +56.2 |
+1.6 +14.3 +36.2 |
0
0 0 |
309/1 | Verb. | D | 2.0 6.0 20.0 |
5
5 6 |
71.0 69.0 78.0 |
+17.8 +58.2 +101.9 |
+4.7 +50.7 +103.2 |
-3.1 -0.2 +9.1 |
+3.2 +19.4 +80.8 |
0 -0.2 +8.0 |
0 0 +5.7 |
+1.1 +7.6 +30.0 |
σ> co |
Verb. | E | 2.0 6.0 20.0 |
5 5 4 |
56.0 93.0 47.0 |
+6.2 +23.0 +66.2 |
+1.6 +9.1 +49.3 |
-0.8 +4.2 +14.7 |
-1.0 -0.4 +8.4 |
-0.3 +2.3 +15.4 |
0 +1.5 +12.1 |
0 0 +3.0 |
Verb. | F | 2.0 5.0 20.0 |
4 5 4 |
65.0 73.0 . 72.0 |
+7.8 +51.3 +90.3 |
+2.5 +24.3 +64.3 |
-1.7 +7-4 |
-1.0 +3.3 +15.8 |
-3.1 -8.2 |
-1.0
-5.3 |
0 +1.1 +9.8 |
|
Verb. | j? | 2.0 6.0 |
5
5 |
48.0 47.O |
+12.4 +74.5 |
+2.9 +68.6 |
0 +0.5 +3.0 |
-4.4
+0.1 |
0 0 +4.0 |
0 0 0 |
-0.2 -2.1 |
|
Vastarel | 0.2 0.6 2.0 |
4 5 4 |
30.0 68.0 68.0 |
+4.0
+6.0 -13.0 |
+1.0 +2.5 -3.0 |
0 0 +9.0 |
0
0 |
|||||
Tabelle 4: Wirkungen auf :ien Sauers eof f Ln Sinus sron^rius
Verbin dungen |
A | Dosis (msAs: |
Anzahl der ) Tiere |
Anfängliche Basalujerte (mmHg) |
sofort | Änderungen der ί . 1 5 10 |
+13.8 +27.Ο +39.0 |
+12.5 +30.0 +91.7 |
3asalvuer 20 |
te (5C) 30 |
40(inin.) | |
Verb. | B | 2.0 6.0 2O5O |
5 6 5 |
19.1 ■ 12.4 +19.9 |
+11.2 +18.0 +31.6 |
+15.2 +27.5 +47.2 |
+1.0 +8.9 +26.7 |
-2.0 + 3.2 +8.0 |
+12.0 +19.6 +72.5 |
+12.0 +13.5 +56.9. |
; | |
5098 | Verb. - | G | 0,2 0.6 2.0 |
4 4 |
17.7 17.8 19.6 |
+25.5 +68.4 +80.7 |
+11.3 +46.4 +70.9' |
+2.8 +22.3 +86.7 |
+2.0 +19.8 +70.4 |
-0.5 -0.9 +3.0 |
. 0 0 +0.8 |
0 0 0 |
09/1 | Verb.· | D | 2.0 5.0 20.0 |
5 5 6 |
19.5 18.8 20.6 |
+12.1 +36.9 +79.1· |
+5.4 +29.2 +96.2 |
+0.5 +5.8 +21 ..2 |
-1.0 +1.0 +8.4 |
+1.1 +15.0 -+63.7 |
+14.3 +60.9 |
0 +12.0 +51.5 |
cn | Verb.· | E | 2.0 5.0 20.0 |
r- 5 4 |
19.0 16.2 18.5 |
+6.7 +23.8 +60,3 |
+2.7 +14.0 +43.8 |
+1.1 +8.0" +20.4 |
+0.5 +8.5 +16.6 |
-0.5 -1.0 +3.2 |
0 0 +2.0 |
0 0 +0.2 |
Verb.. | j? | .2.0 6.0 20.0 |
4 4· |
17.6 16.9 I9.5 |
+8.3 ' +29.7 +46.2 |
+4.1 +27.0 +39.2 |
+3*9 | -1.4 +1.0 |
0 +4.2 +20.8 |
0 +2.5 +20.2 |
0 +0.8 +19.8 |
|
Verb. | F | 2.0 6.0 |
4 3 |
21.5 20.7 |
+1Q.9 +20.1 |
+1.4 +20.3 |
——!■mi II.——I 0 +1.0 +2.0 |
0 0 +5.0 |
-0.8 -4.1 |
0 -1.2 |
0 -0.3 |
|
Vastarel | 0.2 0.6 2.0 |
4 5 4 |
18.5 22.3 22.0 |
»Μ ,ι ■ >
I I ■. II »I ■■ +3.0 +9.0 +3.0 |
+1.0 +5.5 +1.5 |
0 0 +3.0 |
0 0- 0 |
|||||
Tabelle 5: Wirkungen auf den Herzschlag
Verbin dungen |
A | Dosis (mg/Kg) |
Anzahl der Tiere |
Anfängliche Basaluierte (beats/min) |
sofort | Änderungen 1 5 |
-0.6 -2.3 0 |
der Basaluierte 10 20 |
0 +1.0 -6.0 |
30 | 40(min.) | |
Verb. . | B | 2.0 6.0 20.0 |
5 6 5 |
184 • 186 176 |
-5.2 -5.0 -7.0 |
-4.7 -3.9 +1.5 |
0 -0.8 -1.5 |
-0β4 -0.9 -1.8 |
0 0 0 |
•0 +1.0 -6.7 |
||
O co OO |
Verb. | σ | 0.2 0.6 2.0 |
4 5 4 |
168 161 ' 160 |
-2.4 -13.1 -25.3 |
-0.9 +0.6 - -ZA |
+0.3 +1.3 +1.6 |
0 -0.2 -0.7 |
ο ■ - -1.0 -1.4 |
0 -0.5 0 |
0 0 0 |
09/11 | Verb. ' | D | 2.0 δ.Ο 20.0 |
5 5 6 |
166 160 151 |
-2.8 -5.3 -25.6 |
+1.1 +5.1 +0.8 |
0 -0.9 -3.5 |
-0.2 -0.3 -1.0 |
0 -1.0 -2.8 |
0 0 -2.8 |
0 ■ 0 -2.0 |
co | . Verb. | E | 2.0 6.0 20.0 |
5 5 4 |
160 166 144 |
-0.6 -1.5 -14.5 |
+1.0 +1.5 -3.1 |
-2.6 -3.7 -7.8 |
0 -1.6 -3.9 |
0 -?I9 |
0 -0.5 -1.3 |
0 0 -0.5 |
Verb. , | F | 2.0 6.0 20.0 |
4 5 4 |
156 154 141 |
-2.9 -9.1 -16.8 . |
-0.2 -0.9 -1.0 |
-1.5 -2.2 |
-1.3 -1.4 -9.1 |
0 —0.8 |
0 -0.6 -6.6 |
||
Verb. | P | 2.0 6.0 |
5 5 |
125 122 |
+1.4 -7.2 |
+2.6 +3.7 |
-1.5 +0.5 -2.0 |
-2.3 -3.6 |
0 -1.0 -1.5 |
-0.7 -2.0 |
0 -1.4 |
|
Vostarel | 0.2 0.5 2.0 |
4 5 4 |
176 150 1SO - |
+1.5 +1.5 +5.5 |
0 +0.5 -2,0 |
-1.0 0 -1.5 |
0 0 -1.5 |
|||||
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispialen
näher erläutert.
8,3 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 4o ml Methanol
aufgelöst und 2,5 g Natriumcyanid in 1o ml UJasser werden
hinzugegeben. 17 g Piperazinhydrochlorid in -3o ml Wasser
werden zu der erhaltenen Mischung gegeben und die Mischung lüird bei 2o bis 21 C während 3 Stunden gerührt. Die abgeschiedenen
Kristalle (2 g Nebenprodukt) uierden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Zu dem öligen Rückstand gibt man 2o ml Wasser und die Mischung wird unter Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch
gemacht und damit Benzol extrahiert. Der Extrakt utird über
Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas
gesättigt. Die abgetrennten Kristalle werden gesammelt und filtriert und aus einer IKlischung von Methanol
und Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 12,6 g N-(dl-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)piperazin-hydrochlorid mit
einem Schmelzpunkt von 195 bis 2oo C erhält.
Elementaranalyse: Als
54 | C | 6 | H | 13 | N | |
Berechnet (%): | 53 | ,17 | 6 | ,49 | 13 | ,54 |
Gefunden (%): | ,86 | ,49 | ,95 | |||
Beispiel 2 | ||||||
In einen Kolben gibt man 2 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd,
9,9 g Piperazin-hexahydrat, o,5 g Natriumcyanid und 5 ml
methanol und 6 ml UJasser, wobei man eine homogene Lösung
erhält. Zu der erhaltenen Lösung gibt man o,89 ml konzen^
trierte Salzsäure. Die Mischung wird wahrend 2,5 Stunden
509809/1169
-2ο-
bei 25 bis 26 C gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem
Druck eingeengt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit lo^iger Salzsäure rückextrahiert. Diese salzsaure Lösung, welche auf
diese Weise erhalten wird, wird mit Natriumhydroxydlösung unter Kühlung auf pH 7 eingestellt, mit Benzol gewaschen
und mit Benzol bei pH 1o bis pH 11 extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,49 g N-(oL-Cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin in
Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Äthanol aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung gibt man eine
äquimolare Menge Pikrinsäure. Die Mischung wird während
1o Minuten auf 6o C erhitzt und dann langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dabei werden Kristalle abgeschieden,
welche abfiltriert werden. Bei der Umkristallisation aus Äthanol erhält man gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 2o6 bis 21o°C (Zersetzung).
Elementaranalyse: Als C1 CHO1 N„0„ .CCH,N„O·,
CHN
Berechnet {%): 48,46 4,65 16,15 Gefunden (%): 48,31 . 4,29 16,11
15,75 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und 15,ο g N-äthoxycarbonylpiperazin
werden in 60 ml Methanol aufgelöst und 3,88 g konzentrierte Salzsäure werden hinzugegeben. Darauf gibt man
4,65 g Natriumcyanid in 3o ml Wasser tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur während etwa 3o Minuten hinzu.
Nach dieser Zugabe wird die erhaltene Mischung erhitzt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die Mischung wird während
2 Stunden bei 5o°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden
509809/1169
die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Ligroin
umkristallisiert. [Klan erhält 3o g N-(°C-Cyano-3,4-dimethoxy·
benzyl)-N ' -äthoxycarbonylpiperazin mit einem Schmelzpunkt v/on 1o1,o bis 1o3,5°C.
Elementaranalyse: | Als C1^ | 7H23 | N3°4 | 1 | '2 | N |
C | H | 1 | 2 | ,60 | ||
Berechn et (%): | 61 ,25 | 6 | ,96 | ,64 | ||
Gefunden (%): | 61 ,46 | 7 | ,46 | |||
Beispiel 4 | ||||||
2,48 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd und 2,5 g N-Äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid
werden in 1o ml !methanol aufgelöst und o,62 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser werden hinzugegeben
und dann luird die Mischung unter Rühren auf 49 bis
5o°C gehalten, und zu/ar mährend zwei Stunden. Nach beendeter
Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert (unter, vermindertem
Druck) und der erhaltene Rückstand uiird in 1o ml Benzol aufgelöst. Die Benzollösung uiird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Dann uiird das Benzol abdestilliert. lYlan erhält 4,3 g N-(dL-Cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-N
'-äthoxycarbonylpiperazin in Form einer Öligen Substanz.
Die ölige Substanz wird in Benzol aufgelöst und trockenes
Chlorwasserstoffgas wird bis zur Sättigung eingeleitet.
Dann werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und aus Tätrahydrofuran umkristallisiert. ITlan
erhält auf diese Weise N-(o(-Cyano-2,3,4-trim8th0xybenzyl)-N'-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 137,5 bis 139,00C.
Elementaranalyse: Als-C1ο^ος^τΟς·HCl
Berechnet (%) : | 54 | C ,07 |
6 | H ,55 |
Io | N ,51 |
Gefunden (%): | 54 | ,o5 | 6 | ,74 | Io | ,57 |
509809/116 9
2 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 5 ml methanol aufgelöst
und 6 g Homopiperazin, o,59 g Natriumcyanid und
6 ml Wasser werden hinzugegeben. Dann wird in die erhaltene
Mischung konzentrierte Salzsäure (1,25 g) gegeben. Die mischung wird bei Zimmertemperatur mährend einer Stunde gerührt
und das Ende der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie
festgestellt. Die Reaktionsmischung wird
unter \/ermindertem Druck eingeengt und durch Zugabe von
Natriumhydroxyd unter Eiskühlung alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit
1o% Salzsäure rückextrahiert und der Salzsäureextrakt wird
mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann wiederum mit Benzol extrahiert.
Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 22 g N-(oO-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-homopiperazin
in Form einer öligen Substanz erhielt. Das Öl wurde in Azeton aufgelöst "und eine äquimolare Menge Oxalsäure in Azeton wurde hinzugegeben.
Dabei wurden Kristalle ausgeschieden. Diese wurden aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert,
Dabei erhielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C (Zersetzung).
Elementaranalyse: Als C15H21N3O2-C2H4O4^H2O
Berechnet Gefunden
Zu einer Mischung von 12,8 g N-ftthoxycarbonylpiperazin,
13 ml Wasser und 7,1 ml 35?Sige Salzsäure gibt man tropfenweise 1o g 4-Methoxybenzaldehyd in 4o ml Methanol bei 5 bis
1o°C' während einer Zeit'dauer von 5 Minuten, worauf man 3,96 g
509809/1169
C | 6 | H | 1 | N | |
5o | ,86 | 7 | ,78 | o,47 | |
5o | ,51 | ,o5 | 9,85 | ||
m ■ ■
Natriumcyanid in 1o ml UJasser tropfenweise unter Rühren bei
der gleichen Temperatur mährend etwa 3o Minuten hinzugibt.
Die erhaltene mischung wird noch während 2 Stunden bel4o°C gerührt und das Reaktionsende wird durch Dünnschichtchromatographie
bestimmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der erhaltene Rückstand wird in Benzol aufgelöst, mit verdünnter
Sai2säura und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Das Benzol wird abgedampft, wobei man 1 9 , 5g N-(e(.-Cyano-4-IKlethoxybenzyl)-N ' -äthoxycarbonylpiperazin
in Form einer öligen Substanz erhält. Das Ql wird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas
gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Azeton umkristallisiert. Dabei erhält man i\l-(o(-Cyano-4-rnethoxybenzyl)-N'
-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt υοη 17α C.
Elementaranalyse: | Als | C1 | 6H21N3°3 | .HCl | N ,37 .87 |
Berechnet (%) : Gefunden (%): |
C 56, 56, |
55 6o |
H 6,53 6,86 |
12 12 |
|
Beispiel 7 | ■ · | ||||
1 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylketon, 1 g N-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid,
o,25 g Natriumcyanid, 2 ml Äthanol und 6 ml Wasser werden durchgemischt und die Mischung wird
bei 82 C während 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen gibt
man 5 ml UJasser zu der Reaktionsmischung und die Lösung wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 1o%iger
Salzsäure rückextrahiert und der Extrakt wird mit Benzol gewaschen und dann durch Zugabe von Natriumhydroxyd-LÖsung
unter Eiskühlung alkalisch gemacht. Dann wird nochmals mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat
wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält o,32 g N-(oL-A'thyl-^-cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonylpiperazin
in Form einer öligen Substanz.
509809/1169
Das Öl uiird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit
trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und mit η-Hexan gewaschen.
Dabei erhält man Kristalle mit einem Schmalzpunkt von 1o7 bis 1120C. Ferner u/erden die Kristalle aus einer lYlischung
von Tetrahydrofuran und methanol umkristallisiert. Man erhält
N-(oi-äthyl-oC-cyano-3,4dimethoxybenzyl)-l\l '-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 11o bis 1130C.
Elementaranalyse: Als
57 | C | 6 | H | 1 | N | |
Berechnet {%): | 56 | ,3o | 6 | ,79 | 1 | o,56 |
Gefunden {%): | ,88 | ,43 | o,o9 | |||
2,56 g Cinnamylpiperazin werden in 3 ml Methanol aufgelöst
und 1,32 g 35$ige Salzsäure werden tropfenweise hinzugegeben. Zu der erhaltenen Mischung gibt man 2,1 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd
in 7 ml Methanol und dann o,62 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser tropfenweise unter Rühren während einer Zeitdauer
von 15 Minuten. Nach dieser Zugabe wird die lYlischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und dann bei 5o C
während 3o Minuten, um die Umsetzung zu beenden. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird mit Benzol
extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Benzol abgedampft,
wobei man 4,8 g rohres N-(oC-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-cinnamylpiperazin
erhält. Dieses Produkt wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 4,3 g Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 119 bis 123 C erhält. Die Kristalle werden in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff
gas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Abfiltrieren abgetrennt und dann aus Methanol umkristal-
509809/1 169
lisiert. IYlan erhält farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt
won 2o3 bis 2o4,6°C (Zersetzung).
Elementaranalyse: Als C23H2^N3O2
Berechnet | 73 | ,TB | 7, | 21 | 11 | ,13 |
Gefunden | 73 | ,31 | 7, | 35 | 11 | ,33 |
2 g 3,4-Dimethpxyphenyläthylketon, 2,o8 g I\l-Cinnamylpiperazin,
o,51 g Natriumcyanid, 2 ml Äthanol und 2 ml Wasser werden durchmischt und o,38 g 35^ige Salzsäure werden
hinzugegeben, worauf die erhaltene Mischung bsi 75 bis 80 C
mährend 8 Stunden gerührt uiird. Die Reaktionsmischung wird
eingeengt und mit Uiasser versetzt und mit Benzol extrahiert.
Die Benzolschicht wird mit lo^iger Salzsäure rückextrahiert.
Die abgetrennten Kristalle werden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen,
mit Natriumcarbonat neutralisiert, getrocknet und das Chloroform wird abgedampft, wobei man 1g N-(<£-Äthyl-o(-cyano-3,4,-dimethoxybanzyl)-N'-cinnamylpiperazin
in Form einer öligen Substanz erhält. Das Öl uiird in Benzol aufgelöst und die Lösung
wird mit trockenem Chloruiasserstoffgas gesättigt. Die
abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei
man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa 27o°C (Zersetzung) erhält.
Elementaranalyse: Als C25H31N3O
67 | C | H | N | |
Berechnet (%): | 68 | ,87 | 7,24 | 9,5o |
Gefunden {%): | ,41 | 7,51 | 9,59 | |
509809/1 169
Beispiel 1o
12,4 g N-Äthoxycarbonylmethylpiperazin werden in 13 ml Wasser
aufgelöst und 2,6 g 35%iqe Salzsäure werden unter Eiskühlung
hinzugegeben. 1o g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 4o ml
Methanol werden tropfenweise zu der erhaltenen Mischung bei
5 bis'io'C während 1o Minuten gegeben. Zu dieser Mischung
gibt man tropfenweise 3,5 g Natriumcyanid in 1o ml Wasser bei der gleichen Temperatur während 1o Minuten und diese
Mischung wird dann auf 3o bis 4o°C während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand wird
mit Benzol extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
abgedampft und man erhält 2o g rohes N-(°(-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonylmethylpiperazin.
Dieses wird aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1B g schuppenförmige
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 C.
Elementaranalyse: | Als | C1 | 8H25 | N | 3°4 | 1 | N | 1o |
C | H | 1 | 2, | 23 | ||||
Berechnet {%): | 62, | 23 | 7 | > | 25 | 2, | ||
Gefunden {%): | 62, | 73 | 7 | > | 47 | |||
Beispiel 11 | ||||||||
log N-Pyrrolidinocarbonylmethylpiperazin werden zu 13 ml
Wasser gegeben und 1,85 g 35?Sige Salzsäure werden tropfenweise
unter Eiskühlung hinzugegeben. 9,3 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 4o ml Methanol werden zu der Mischung gegeben
und dann werden 2,5 g Natriumcyanid in ήο ml Wasser unter
Rühren bei Zimmertemperatur während 1o Minuten eingeführt. Die mischung wird noch während 2 Stunden bei 35 bis 4o C gerührt,
um die Reaktion zu vervollständigen. Dann wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand wird mit Benzol
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über
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C | 7 | H | 1 | 3 | N | |
56 | ,27 | 7 | ,32 | 1 | 3 | ,12 |
56 | ,56 | ,57 | ,3ο | |||
Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft
und man erhält 16 g N-(°C-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-pyrrolidinocarbonylmethylpiperazin
in Form einer öligen Substanz. Das Öl uiird in Benzol aufgelöst und trockenes ' ·
Chlorwasserstoffgas wird bis zur Sättigung eingeleitet. Die
abgetrennten Kristalle werden sodann durch Filtration abgetrennt und aus Isopropanol umkr.istallisiert. (Klan erhält 14 g
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 C.
Elementaranalyse: Als c 2o H28N 4D3 ·Η[:1·Η2Ο
Berechnet
Gefunden
Gefunden
2 g 3,4-Dimethyloxyphenyläthylketon, 1,91 g N-(Diäthylaminocarbonylmethyl)-piperazin,
o,51 g Natriumcyanid, 2 ml Äthanol und 2 ml Wasser werden durchmischt und o,9 ml 35/Sige Salzsäure
werden hinzugegeben. Dann wird di-e erhaltene Mischung unter Rühren während 6,5 Stunden bei etwa 7o C am Rückfluss
gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand gibt man 1 ο ml Wasser. Die
Mischung wird mit 2o ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 1o%iger Saizsäure rückextrahiert und die Salzsäure- ■
schicht wird auf pH 7 eingestellt und dann wiederum mit Benzol extrahiert. Der Bsnzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält 1,2 g N-(/-Äthyl-<*-cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-diäthylaminocarbonylmethylpiperazin
von einer öligen Substanz. Das ÖL wird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem
Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle
werden durch Filtration abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält Kristalle mit
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einem Schmelzpunkt von 247 C (Zersetzuug). Elementaranalyse: Als C99H^,N.0„.HC!
Berechnet Gefunden
Das l/erfahren gemäss Beispielen 1 bis 12 iuird unter den nachstehend
zusammengestellten Bedingungen wiederholt. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen zusammengestellt,
C | H | 1 | N | 76 | |
60 | ,14 | 7,97 | 1 | 2, | 31 |
59 | ,78 | 7,79 | 2, | ||
509809/1169
Rsaktionsbeciingungen und Ausbeuten
cn ο co oo ο
Beispiel Nr. |
Verbindungen | Reaktionsbedinqunqen | Reaktions temperatur (0C) |
?eaktions- dauer . (h) |
Aus beute W |
13 | Ν-(α- q7sno-2,3,4- trimethoxybenzyl)- h.o mop ip e r a ζ in |
Methode | Zimmer temperatur |
1 | 63· |
14 | H-(a-cyano-4- ■ chlofbenzyl)-N'- äthoxycarbonyl- piperazin |
Exp.5 | 40 | 3 | > 80 |
15 | N-(oc-ifletnyl-a-cyano- 3,4-dlme t noxyb enzy1)- Ii1- äthoxycarbonyl- piperaζin |
Exp.6 | 82 | 6 | 41 |
■ 16 | K-(α-Cyano-3,4- dimethox3rbenzyl)- K'-Mthoxycarbonyl- homop ip era ζ i'n · |
Exp.7 | Zimmer temperatur bis · 4o |
2 | 72 |
17 | N-(a-Cyano-2,3,4- ' trimethoxybenzyl)- N' - ätlioxycarbonyl- horjiopip era ζ in i ' |
Exp.6 | Zimmer- / temperatur 'bis 4o |
3.5 | ■96 |
Exp.6 |
Ca) CO
CJT CD «Ο OO O
18 | N-(oc-Cyano-2,3,4- trimethoxybenzyl) -N' - cinnamylpiperazin |
Exp.8 | Zimmer temperatur bis. 5o |
3 | 93.3 t |
19 | H-(oc~Gyano-3,4-di- methoxyb enzyl) -N' - (4-methoxycinnanyl)- piperazine |
Exp.8 | 40 | 2.5 | 80.9 |
20 | N-(a-cyano-3,4-di- m ethoxyb enzy1) -N' - (2,3,4-trimethoxy- cinnamyl)piperazin* |
Exp.8 | Zimmer temperatur |
4.0 | 68.5 |
21 · | N-(a-Cyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N'- c innaraylhoinopip era zin |
Exp.8 | 25 - 50 | 1.5 | 89.1 |
?2 | N-(a-cyano-2,3,4- trimethoxybenzyl)-N'- cinnamylhoiaopiperazin |
Exp.8 | 30 - 35 | 1.5 | 95.0 |
25 | N-(a-Cyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N*- diäthylaminocarbonyl- inethylpiperazin |
Exp.11. | Zimmer tempera t ui |
3 | 71.8 |
24 | N-(o:-Cyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N' - pyrrolidinocarbonyl- netliylhomopiperazin |
Exp.11 | Zimmer-· temperatur |
3 | 60.5 |
25 | l?-(c<-Cyono-3,4-di- r. 11 hoxTt c-a zyl) -ΪΤ' -. σ r> i η oc: rb cn:·-"1 μ e ΐ hy.1 - pip3razin' |
Exp.11 | Zimrnar- tcnvpc-r-otur |
' 3 | 62.0 I |
CD ■ΓΟΟ
Physikalische Eigenschaften
ot ο co
Beispie' Nr. |
Verbindungen | Elementaranalyse Berechnet (gefunden) |
C | H | N | Schmelz- pugkt |
- ■ | NMR (-Gin CDClO >CH-CN ° ■ |
2200 | ι < |
13 | N-(a-C.yano-2,3,4- trimethoxybenzyl)- horaopip era zin |
Formel | - | - | 13.76 | 260-265 (Picrat )· |
4.91 | 2210 | O | |
chlor benzyl)-N'- äthoxycorbonyl- piperazin'' |
°16H23N3°3 | (52!28) | 5.56 (5.61) |
12.21 (12.27) |
166 (Hydro- chlorid); |
5.20 | 2210 | O O η |
||
15 | IT-(oc-ffl ethyl-α- cyano-3,4-dimethoxy- benzyl)-ut-äthoxy- carbonylpiperazin |
Cl-HCl | 56.27 (55-73) |
6.51 (6.42) |
10.94 (10.41) |
• | keine | 2210 I |
||
16 | N- (cx-C yano-3,4- dimethoxybenzyl)- N1 -äthoxycar.bonyl- homopiperazin |
HCl . | — | .— | 12.10 (11.36) |
5-15 | < 2200 \ |
|||
N-(a-Eyano-2,3,4- •brinetroxyt) enzyl)- N·*1 - ä t hoxy es rb onyl- howopipera zin |
11.13 (10.57.) |
4.89 | ||||||||
cr> co
18 | ■ N-( a-Q73no-2,3,4- trimethoxybenzyl)- N' -cinnamylpiperazin |
C24H2<f3°3 HCl |
64.92 (64.84) |
6.31 (6.87) |
■9.47 ( 9.34> |
169-174 (Hydro- chlorid) |
4.99 | 2210 |
19 | N-(a-cyano-3,4-di- , methoxybenzy1)-N'-(4- mathoxycinnsEiyl) - piperazin |
°24H29K3^3 HCl |
64.92 (65.03) |
6.81 (6.9D |
9.47 ( 9-52) |
203-206 (Hydro- chlorid) |
- | 2210 |
20 | N-(a-cyano-3,4-di- methoxyb enzyl) -N' - . (21,3s,4'-trimethoxy- cinnamyl)pi]: erazin |
C26H33N3O5 ^6Η3Ν3°7 (Picratv) > |
- | - | 12.06 (13.31) |
Ca: 115- 120 (picrat) |
— | 2210 |
21 | N-(a-Qyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N·- cinnaaylhomc- piperosin |
C24H29F5G2 | 73.62 (74.10) |
7Λ7 (7.93) |
10.73 (10.55) |
100-103 | 5.17 | 223O |
22 | N-(a-Cyano-?,3,4-tri- üethoxybenzjrl) -N · - c irma syl homo- piperezin |
C25H31N5O3 HCl |
65.50 (65.18) |
6.99 (7.33) |
9.17 ( 9.01) |
- | 4.92 | 2220 |
• 23 | N-(a-cyano-3,4-di- methoxybenzj'l) -W' - digthylaminocarbonyl- metliylpiperszin |
C20H50N4O5 | ■ 64.14 (64.3D |
8.08 (8.40) |
14.96 (15.12) |
130-131 | 5.17 | 2200 |
24 | N-(a-cyano-3,4-di- methoxyb enzyl)-N'- pyrrolidinocarbonyl- ' methylhomopiperazin |
C21H50N4O5 | - | - | 14.50 (13.99) |
5.16 | 2210 | |
25 | !T-(o:-Cyano-3,4-di- r.etl:o;-::/bcns;/l)-n' - amino c 3.rb or.;/ In Gt iiy 1 - pipcrr sin |
r 6H22N4°5 | 60.36 (60.23) |
6.97 (6.Si) |
17.60 (17.5<s, • |
155-187 | - | 2210 |
In einen 3oo ml-Dreihalskolben gibt man 4,9 g Natriumcyanid und 1o ml Wasser, wobei man eine homogene Lösung erhält. Zu
der erhaltenen Lösung gibt jnan 16,6 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd
in 4o ml Methanol, worauf man eine Lösung von 9,7 g Piperazin-hexahydrat und 7,95 g Piperazin-dihydrochlorid
in 3o ml Wasser hinzugibt. Die Reaktionsmischung, aus der sich beim Erhitzen ein kristalliner Niederschlag abscheidet,
wird während etwa einer Stunde bei 6o C gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung werden die Kristalle abfiltriert, mit
Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. !Klan erhält 22,8 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218,50C.
Die Umkristallisation aus Chloroform-Methanol liefert N,N'-Bis-(
<i-cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin in Form eines
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218 C,
Elementaranalyse: Als C97H9nN-O7 .
C | 6 | H | 1 | 2 | N | |
66 | ,o3 | 6 | ,47 | 1 | 1 | ,84 |
65 | ,74 | ,36 | ,71 | |||
Berechnet Gefunden (%):
Beispiel 27
In einen 1oo ml-Kolben gibt man 1,59 g Piperazin-dihydrochlorid
und 3 ml Wasser. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 3,92 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd in 15 ml Methanol. Eine
Lösung von o,98 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser wird tropfenweise während etwa 1 ο 'Minuten unter Eiskühlung zu der Mischung
gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung, aus der sich beim Erhitzen ein kristalliner Niederschlag abscheidet, während
2,5 Stunden unter Aufrechterhaltung einer externen Temperatur
von 4o bis 5o°C geöührt. Nach" dem Abkühlen der Mischung werden
die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt,
509809/1169
mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. !Klan erhält
4,3 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 2470C. Die Umkristallisation aus Chloroform-Methanol liefert
N,Nf-Bis-(oC-cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin
als kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 245 •bis 2470C.
Elementaranalyse: Als
62 | C | 6 | H | 1 | 1 | N | |
Berechnet (%): | 62 | ,89 | 6 | ,5o | 1 | 1 | ,28 |
Gefunden (%): | ,58 | ,41 | ,32 | ||||
In einen Kolben gibt man o,59 g Hotnopiperazin und 3 ml Wasser.
Zur erhaltenen Lösung gibt man 1,31.g konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung und danach 2 g 3,4,-Dimethoxybenzaldehyd
in 5 ml Methanol. Beim Erhitzen der Reaktionsmischung fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Die Mischung wird
während einer Stunde bei 4o bis 45 C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration
abgetrennt, mit Wasser' gewaschen und mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese WBise 2,3 g Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 14o bis 142°C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man N , N ' -Bis-(o(-cyano-3,4,-dimethoxybenzyl)-homopiperazin
in Form farbloser säulenförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 14o bis 143 C.
Elementaranalyse: Als C9r-H„ N.O.
Berechnet Gefunden
C | 6 | H | 1 | 2 | N | |
66 | ,56 | 6 | ,71 | 1 | 2 | ,44 |
66 | ,71 | ,79 | ,37 | |||
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Beispiel 29
Zu ο,5 g Homopiperazin gibt man 1,1 g konzentrierte Salzsäure "unter Kühlung und dann 2,ο g 2,3,4-Trimethoxybenzaldshyd
in 1o ml Methanol. Eine Lösung von o,5 g Natriumcyanid
in 5 ml Wasser u»ird tropfenuieise mährend etwa
5 Minuten zu der Mischung gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung,
aus der kurz nach dem Erwärmen ein kristalliner Niederschlag ausgeschieden wird, während einer Stunde auf
3o bis 350C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen der
Mischung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit lasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 17o bis 175°C. Das Umkristallisieren aus Methanol liefert 2,3 g N,N'-Bis-(o^-cyano-2
,3,4-trimethoxybenzyl)-homopiperazin in Form
eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 1760C.
Elementaranalyse: | Als | C | 27H34N4°6 | 1 | N |
C | H | 1 | 0,97 | ||
Berechnet (%): | 63, | 51 | 6,71 | o,78 | |
Gefunden (%): | 63, | 64 | 6,79 | ||
13 g N-(pC-Cyano-3,4,-dimethoxybenzyl)-piperazin werden in
5o ml Isopropanol aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung
gibt man 7 g Kaliumcarbonat. Zu" dieser Mischung gibt man tropfenweise 6 g Äthylchlorforraiat, aufgelöst in 1o ml Isopropanol,
und zwar während einer Zeitdauer von etwa .3ο Minuten
unter Eiskühlung und unter Rühren der Mischung. Nach dem Eintropfen wird das Eisbad weggenommen und die Mischung
wird während 1o Minuten bei Zimmertemperatur gerührt,
Die Lösung wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingeengt, (ilan erhält 13 g N-(oC--Cyano-3,4 dimethoxybenzyl)-N·-äthoxycarbonylpiperazin.
509809/1169
Elementaranalyse: Als
61 | C | 6 | H | 12 | N | |
Berechnet {%): | 61 | ,25 | 7 | ,96 | 12 | ,60 |
Gefunden (%): | ,32 | ,35 | ,74 | |||
Dieses Produkt wird in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwösserstoffgas gesättigt,
wobei Kristalle ausgeschieden u/erden. Diese werden durch
Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation aus Tetrahydrofuran liefert Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
1340C.
14,5 g N-((A-Cyano-2, 3,4-trimethoxybenzyl) -piperazin werden
in 5o ml uiasserfreiem Diäthyläther aufgelöst und zu der erhaltenen
Lösung gibt man 4 g Pyridin. Zu dieser Mischung gibt man tropfenweise 6 g Äthylchlorformiat in 1o ml wasserfreiem
Diäthyläther während einer Zeitdauer uon etwa 3o Minuten unter
Eiskühlung, wobei die interne Temperatur auf 1o bis 15 C gehalten wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur weitergerührt
und dann abfiltriert, um die unlöslichen Bestandteile abzutrennen. Das Filtrat wird abgedampft. Dabei erhält man
N-(j^-Cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonylpiperazin
in Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Toluol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff
gas gesättigt, wobei sich Kristalle ausscheiden. Diese werden durch Filtration abgetrennt. Das Umkristallisieren
aus Tetrahydrofuran/lilethanol liefert 14 g Kristalle mit
einem Schmelzpunkt won 137,5 bis 139,o°C.
Elementaranalyse: Als C18H25N3O5-HCl
CHN
Berechnet {%): 54,o7 6,55 1o,51
Gefunden {%): 54,o5 6,74 1o,57
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Beispiel 32
In einen 1oo ml-Dreihalskolben gibt man 11,5 g l\l-(c(.—-Cyano-4-methoxybenzyl)-piperazin
und 4o ml Methanol, wobei man eine homogene Lösung erhält. Zu der erhaltenen Lösung gibt
man tropfenweise 5,96 g Äthylchlorformiat während einer
Zeitdauer von etwa 7o [Ylinuten unter Rühren, ujobei die Temperatur
auf etwa 2o C gehalten wird. Nach dem Eintropfen wird die interne Temperatur auf 4o bis 45 C erhöht und die
Mischung uiird während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und 5oo ml UJasser werden
hinzugegeben.'Die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat
alkalisch gemacht (unter Kühlung) und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit verdünnter
Salzsäure und UJasser gewaschen und .über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abgedampft, .wobei man 9,7 g N-(oC-Cyano-4-methoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonyl-piperazin in
Form einer öligen Substanz erhält. Dieses. Produkt wird in
Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem
Chlorujasserstoffgas gesättigt, wobei Kristalle ausgeschieden
werden. Diese werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Azeton erhält man N-(cX.-Cyano-4-methoxybenzyl )-N'-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 17o°C
Elementaranalyse: Als C.. ,-HU* N,0-..HCl
56 | C . | H | 1 | N | |
Berechnet (%): | 56 | ,55 | 6,53 | 1 | 2,37 |
Gefunden {%): | ,60 | 6,86 | 2,87 | ||
Zu 11,7 g 'N-(cA.-Cyano-4-chlorbei*izyl)-piperazin gibt man
7o ml Benzol und dann 6,9 g wasserfreies Natriumcarbonat.
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Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise 5,4 g
Äthylchlorformiat in 3o ml Benzol unter Kühlung. Nach dem
Eintropfen wird die !Mischung mährend 2 Stunden bei 4o bis
45 C gerührt. Nach dem Kühlen u/ird in die Mischung Wasser
eingegossen, um die anorganischen Bestandteile aufzulösen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit Illasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet, und dann u/ird das Lösungsmittel
abdestilliert. Man erhält 1o,7 g N-(<-Cyano-4-chlorbenzyl)-N'-äthoxycarbonyl-piperazin
in Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung uiird mit trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt.
Dabei werden Kristalle abgeschieden. Diese werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Azeton erhält
man N-(o(-Cyano-4-chlorbenzyl)-N '-äthoxycarbonyl-piperazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 166 C.
Elementaranalyse: Als
Berechnet {%): Gefunden {%):
Zu 3,6 g N-(°Q-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl )-piperazin gibt man
8 ml Benzol und dann 1,47 g Natriumcarbonat. Zu der erhaltenen
Mischung gibt man 2,53 g Cinnamylchlorid während etwa einer Stunde, wobei die Mischung unter Rühren am Rückfluss
gehalten wird. Nach dem Eintropfen wird die Mischung noch während 2 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen wird
die Mischung abfiltriert und das Filtrat wird mit U/asser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. ZU dem Rückstand
gibt man Ligroin und das ganze wird stehengelassen, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Das Produkt wird
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C | 5 | H | 1 | N | 21 | |
52 | ,34 | 5 | ,56 | 1 | 2, | 27 |
52 | ,28 | ,61 | 2, | |||
aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 3,4 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 C bis 123 C erhält. Diese.
Kristalle werden in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(<?(-Cyana-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-cinnamyl-piperazin-dihydrochlorid
in Form von nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 2o3 bis 2o4,6°C (Zersetzung). >
Elementaranalyse: Als C9-H97NxO9
C | H | N | |
Berechnet (%): | 73,18 | 7,21 | 11 ,13 |
Gefunden {%): | 73,31 | 7,35 | 11,33 |
Zu 13 g N-(<^-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin gibt man
7o ml Benzol und dann 4 g Pyridin. Die erhaltene Lösung wird
mit 6,3 g Äthylchlorazetat während etwa 1o Minuten unter Eiskühlung versetzt, wobei die Mischung gerührt wird. Nach dem
Eintropfen wird die Mischung auf 3o bis 4o C unter Rühren
während einer Stunde erhitzt und dann noch während einer Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden 1o ml Wasser
in die Mischung gegossen und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit η-Hexan versetzt
und stehengelassen, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus
η-Hexan erhält man 8,5 g N-(cC-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N' äthoxycarbonyl-methylpiperazin
in Form von schuppigen
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95QC.
509809/1169
Elementaranalyse: Als c<|eH25N3°4
C | H | N | |
Berechnet {%): | 62,23 | 7,25 | 12,1o |
Gefunden (%): | 62,73 | 7,47 | 12,23 |
Zu 17,7 g N-(o(-Cyano-3,4-dimethpxybenzyl)-piperazin gibt
man 6o ml Benzol und dann 5,3 g Pyridin. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenu/eise 7,9 g Pyrrolidylcarbonylmethylchlorid
in 2o ml Benzol, und zwar mährend einer Zeitdauer
v/on etwa 1o Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur. Nach
dem Eintropfen luird die Temperatur langsam erhöht und die
Hflischung iuird in der bei den vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Weise tueiterverarbeitet. Die abgetrennte Benzolschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert und man erhält 15 g N-(c<-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N ' -pyrrolidinocarbonylmethyl-piperazin
in Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung luird
mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristallisation liefert I\l-(oC-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-pyrrolidinocarbonylmethyl-piperazin-hydrochlorid-monohydrat
mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 C.
Elementaranalyse: Als &2o^28N4^3
56 | C | H | 1 | 3 | N | |
Berechnet {%): | 56 | ,27 | 7,32 | 1 | 3 | ,12 |
Gefunden {%): | ,56 | 7,57 | ,3o | |||
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Das Verfahren gemäss den vorstehenden Beispielen wird
unter den nachstehend zusammengestellten Bedingungen wiederholt. Dabei werden die^nachstehenden Ergebnisse
erzielt.
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REAKTIQNSBEDINGUNGEN UND AUSBEUTEN
or α «ο to
Beispiel Nr. |
Verbindungen | Reaktionsbedingungen | Reaktions- Teniperatur |
isaktions- dauer (h) |
Aus beute (35) |
37 | N- (α-, lite thyl -α-cyano- 3,4-diinethoxybenzyl) - N' - äthoxycarbonyl- piperazin |
Methode | Zimmer-' tenpBratur bis 45 |
2.0 | 4-8.0 |
38 | Ν-(α—Äthyl-α-cyano- 3»4-dimetb.oxybenzyl)- N' - gbhoxycarbonyl- piperazin |
33 | Zimmer- tenperatur- bis 45 |
2.0 | 25 |
39 | N-(a--Cyano-3,4- dime thoxj'-b enzyl)- N' -.gfchoxycarbonyl- homopiperazin · |
33 | Zimmer temperatur bis 8o |
3.0 | 4O |
40 | N-(a-cyano-2,3,4— triiaethoxybenzyl)- N'-äthoxycarbonyl- homopiperazin |
33 | Zimmer temperatur- bis 8o · |
3.0 | 4-0 |
4-1 | N-(a-cyano-2,3,4- trimethoxybenzyl)- H' -c inn amylp ip e r a ζ in |
33 | 75 bis Bo | 3.0 | 68.0 |
(O OO O (O
42 | N-(a-Cyano-3,4- dinethoxyb enzyl) - II' -(4' -r.ethoxycinn- anyl)piperazin·· |
34 | 70 bis· 80 | 3 = 0 | 65.0 |
^3 | N-(a-CyanQ-3io dine thoxyb enzyl)- Ν'-(2',3·,4·- t rine-thoxyc innamyl) - piperazin· |
34 | 70 bis 80 | 3.0 | 71.0 |
44 | N-(a-C yano-3,4- diiTxe thoxyb enzyl) - N'-c innamyl- honopiperazin· |
34 | 70 bis 80 | 3.0 | 67.5 |
45 | N-(a-cyano-2,3,4- trinethoxybenzyl)- ;ϊ ■'-c innamyl- liomopiperazin |
34 | 70 bis 80 | 3.0 | 60.0 |
46 | H-(a-Äthyl-a- cyanp-3,4- dimethoxy)-N'- cinnanylpiperazxn· · |
34"""" | 70 .bis 80 | 3-0 | 43.0 |
47 . | N-(a~cysoio-3,4- ' dine thoxyb enzyl)-N'- dia thylamiiioc arbonyl- nethylpiperazin ■ ■ |
36 I |
Zimmer temperatur. bis "80 |
1.5 | 53.0 |
4-8 | H-Coc-Cyano-J, 4— dinethoxyben=yl)- N·-pyrrolidino- carbonylmethyl- honopiperazin |
36 | Zimmer temperatur bis 8o |
1.5 | 58.0 |
4-9 | N-(a-cyano-3»4~ dinethoxyb enzyl)- N'-aninocarbonyl- raethyl piperazin< |
36 | Zimmer temperatur bis 5o |
1.5 | 21.0 |
50 | N-(a-Äthyl-a-cyanc- 3,4-dinethoxybenzyl)- N'-diäthylamino- c arbonylnethyl piperazin- |
36 | Zimmer temperatur bis 8o |
1.5 | 30' |
Physikalische Eigenschaften
Beispie Nr. |
L Verbindungen |
Elsmantaranalyse Berechnet (gefunden) |
Formel | C | H | N | Schmelz- pugkt |
mm (•Gin CDCl,) >CH-CN ° |
(cm 1) \>0 - N |
|
' 37 | N-(α- fe-thyl-a-cyano- 3 j 4-dine tiioxyb enzyl) - N' - ä "fchoxyc arbonyl piperazin |
C18H25N3°4 HCl |
56.27 (55.78) |
6.51 (6.42) |
10.94 (10.41) |
— | keine | 2210 | ||
509809/1169 | 33 | N-(a-Äthyl-a-cyano- 3,4-dimethoxyb enzyl)- N' -ätlioxyc arbonyl piperazin·. |
C19H27N3O4 HCl |
57.30 (56.88.) |
6.79 (6.43) |
10.56 (10·. 09) |
110-113 (Hydro- chlorid ) |
'keine | 2210 | |
39 | W-(a-Cyano-3,4- dinethoxybenzyl)-N'- ethoxycarbonyl homopiperazin |
C18H25N5O4 | - | 12.10 (11.36) |
- | 5.15 | 2210 | |||
N- (α- · £78010-2,3* 4- trimethoxybGnzyl)-N'- äth'oxyc arbonyl laonopiperazin. |
O19H27N5O5 | - | 11.13 (10.57) |
4.89 | 2200 |
O CD CD O CO
.41 | N-(a-Cyano-2,3,4- trinethoxybenzyl)- N'-cinnamyl piperazin· |
°24H29N3°3 HCl |
64.92 (64.84) |
6.81 (6.87) |
9.47 (9.34) |
169-174 (hydro- chlorid); |
•4.99 | 2210 |
42 | N-(a-c yano-3,4- dinethoxybenzyl)-N'- ( 4' -methoxyc innamyl) - piperazin |
C2Z-H29N3O5 HCl |
64.92 (65.08) |
6.81 (6.91) |
9.47 (9.52) |
203-206 (tiydro- chloridV |
- | 2210 |
43 | IT- (a-c yano-3,4- dimethoxybenzyl)-N'- ( 2', 3', 4 · -triiaethoxy- cinnamyl )piperazin> |
C26H33N3O5 -C6H3N3O7 (Picrat) ' |
- | — | • 12.06 (13.31) |
ca. 115 - 120 (Picrat) |
- | 2210 |
44 | N-(a-Cyano-3j4- dimethoxybenzyl)- N'-cinnamyl" homopiperazin |
C2^H29N3O2 | 73.62 (74..IO) |
7.47 (7.93) |
10.73 (10.55) |
100-103 | 5.17 | 2230 |
45 | N-(a-Dyano-2,3i4- trimethoxybenzyl)- N'-cinnamyl homopiperazin. |
C25H31N3O3 HCl |
65.50 (65.18) |
6.99 (7.33) |
9.17 (9.01) |
4.92 | 2220 | |
46 | N-(a-Äthyl-a-cyano- 3,4-dimethoxy)-N'- cinnanylpiperazin |
C25H31N3O2 HCl |
67.87 (68.41) |
7.24 (7.51) |
9.5O ■(9.59) |
ca. 27O (Zer- setzung). (Hydro Chlorid) |
keine | 2210 |
(O OO O
47 | I7-(a-Cyano~3j4- diaethoxybanzyl)-N'- diäthylaminocarbonyl- nethylpiperazin |
C20H30N^O5 | 64.14 (64.31) |
8.08 (8.40) |
14.96 (15-12) |
130-131 | 5.17 | . , 2200 |
48 | 17""(a-cyano-3s4- dinethoxybenzyl) -N' - pyrrolidinoc arbonyl- aethylhoiaopiperazin |
G21H30N4°3 | — | - | 14.50 (13.99) |
- | 5.16 | 2210 |
49 · | N-(a-Cyano-3»4- dimethoxybenzyl)-N'- aminocarbonylmethyl piperazin· |
°16H22N4°3 | 60.36 (60.23) |
6.97 (6.81) |
17.60 (17-59) |
185-187- | - | 2210 |
50 | N-(a-]$thyl-a-cyano- 3,9-^dinetlioxy- ' benzyl)-N'-diathyl- aninocarbonylmethyl piporazin |
C 22^34^^ 3 IICl |
60.14 (59.78) |
7.97 (7.79) |
12.76 (12.31) |
ca. 247" (Zer setzung) (Hydro- Ohio rid) . |
keine | 2200 |
Claims (5)
- Patentansprüche. o^-Cyanoamin-Verbindung.en der folgenden allgemeinen Formel oder deren Säureadditionssalze> - B5 (OH2)nwobei R- ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe, F?2 und R3 sin Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe und R. ein U/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Rg sin U/asserstoffatom, eine Gruppe der Formel -CQORg (Rg = niedere Alkylgruppe), oder eine Gruppe der Formel-CH2CH=CH(R7 = niedere Alkoxygruppe, m = 0 bis 3) oder eine Gruppe der Formel -Rg-COORg (Rg = in derAlkylengruppe; Rg = niedere Alkylgruppe) oder eine Gruppeder Formel-CH2C0N< IU ·" (R;,_; R^ = Wasserstoff-<" l0 . R11 .atome oder niedere Alkylgruppen oder R1 und R11 bilden gemeinsam eine niedere Alkylengruppe); oder eine Gruppe der Formel(wobei R1 bis R. die oben angegebene Bedeutung haben), bedeuten und wobei η 2 oder 3 ist.509809/1169
- 2. Vorfahren zur Herstellung der oC-Cyanoamin-Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass' man eina aromatische Carbonylverbindung der folgenden allgemeinen Formel -R0 RTItwobei R, bis R, dia in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Piperazinverbindung oder einer Homopiperazinvarbindung der folgenden allgemeinen Formal oder einem Säuraadditionssalz derselben(0H2)nwobei R5 und η die oben angegebene Bedeutung haben,-in Gegenwart von Cyanwasserstoff oder einem Salz desselben umsetzt.
- 3. Verfahren zur Herstellung der cA-Cyanoamin-Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man ■-eine Halogenverbindung der folgenden allgemeinen FormelR5-X,wobei X ein Halogenatom bedeutet und wobei Rj- dia oben angegebene Bedeutung hat, mit einer N-(o(-Cyanobenzyl)~' piperazinverbindung oder einer Ν-(<Λ. -Cyanobanzyl)-hornopiparazinverbindung der folgenden allgemeinen Formalader einem Säureadditionssalz derselben R,umsetzt, wobei R- bis R, und η die oben angegebene Bedeutung haben. ' .5 0 9 8 0 9/1169-5ο-
- 4. Kreislaufmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt der oC-Cyanoamin-l/erbindung nach Anspruch 1 .
- 509809/1169
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE2439461A1 true DE2439461A1 (de) | 1975-02-27 |
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ID=27551498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19742439461 Withdrawn DE2439461A1 (de) | 1973-08-16 | 1974-08-16 | Alpha-cyanamin-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben |
Country Status (4)
Country | Link |
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DE (1) | DE2439461A1 (de) |
FR (1) | FR2240729B1 (de) |
GB (1) | GB1452413A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0251141A1 (de) * | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Kanebo, Ltd. | Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4108527A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Basf Ag | Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung |
US5602123A (en) * | 1994-11-02 | 1997-02-11 | Kowa Co., Ltd. | Therapeutic agent for myocardial ischemic damages or reperfusion |
-
1974
- 1974-07-25 GB GB3288874A patent/GB1452413A/en not_active Expired
- 1974-08-12 FR FR7427909A patent/FR2240729B1/fr not_active Expired
- 1974-08-16 DE DE19742439461 patent/DE2439461A1/de not_active Withdrawn
- 1974-08-16 CH CH1119774A patent/CH592074A5/xx not_active IP Right Cessation
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0251141A1 (de) * | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Kanebo, Ltd. | Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR2240729A1 (de) | 1975-03-14 |
GB1452413A (de) | 1976-10-13 |
CH592074A5 (de) | 1977-10-14 |
FR2240729B1 (de) | 1978-07-21 |
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