DE2000030A1 - 3-Alkoxy- und 3-Aryloxy-2-(diaryl-hydroxy)-methylpropylamine,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

3-Alkoxy- und 3-Aryloxy-2-(diaryl-hydroxy)-methylpropylamine,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2000030A1
DE2000030A1 DE19702000030 DE2000030A DE2000030A1 DE 2000030 A1 DE2000030 A1 DE 2000030A1 DE 19702000030 DE19702000030 DE 19702000030 DE 2000030 A DE2000030 A DE 2000030A DE 2000030 A1 DE2000030 A1 DE 2000030A1
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Description

DR. JUR. Dl;-UCH€M. WALTER IEII
ALFRED HOtFi -ENESl ■ A tni>m
DR. JUR. DiPL-CHJM. H.-J. WOLFF * ». U6Z. 1969
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
FRANKFURTAM AAAIN-HOCHST adbonsrasse se
Unsere Nr. 16.053
Centre Europeen de Recherehes Mauvernay Riom (Pay de Dome) / Frankreich
3-Alkoxy- und 3-Aryloxy-2-(dia:rylhydroxy)-methylpro-pyl -amine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Ver -
wendung .
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln in der Humantherapeutik.
Es handelt sich um die 3-Alkoxy- und 3-Aryloxy-2-(diarylhydroxy)-methyl-propylamine der allgemeinen Formel:
Ar \
CH -
CH2 - A
Ar·
CH2 -O- R
in der Ar und Ar1 substituierte oder nichteubstituierte,
009829/1969
gleiche oder verschiedene Arylgruppen, R eine aliphatische, arylische oder araliphatische Gruppe, und A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe darstellen.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen dieser Klasse wegen ihrer herzkranzgefäßerweiternden Eigenschaften interessant sind und vor allem eine äußerst bemer kenswerte Wirkung auf das zentrale Nervensystem aufweisen. Außerdem besitzen einige dieser Verbindungen eine bak terizide und antivirale Wirkung .
Es war bereits bekannt, daß die 2-Hydroxy-3-alkoxy-(und 3-aryloxy)-propylamine eine blockierende Wirkung auf ß-adrenenergetische Rezeptoren ausüben. So werden in dem belgischen Patent 669.401, den holländischen Patenten 6.608.099, 6.409.883, 6.504.268, 6.600.177, 6.605.692, dem französischen BSM-Patent 5.190 M und dem USA.-Patent 3.309.406 Verbindungen der allgemeinen Formel beschrie ben:
OH
CH - CH2 - A (II)
CH2-O-R
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R ein ggbf. substituierter Arylkern ist, während in dem belgischen Patent 669.789 auch Verbindungen der Struktur (II) beschrieben werden, in denen jedoch R ein all -phatieoher Rest ist.
In den deutechen Patentanmeldungen Nr. P 17 95 060.6
005.829/1860
und Nr. P 19 36 476.2 des Anmelders werden ebenfalls , Verbindungen der allgemeinen Formel
CH - CH0 - A
2 (HD
CH2-O-R
beschrieben, in der A die vorgenannte Bedeutung hat, R eine aliphatische, arylische oder araliphatische Gruppe ist und X eine der Gruppen 0 - CO - Ar und NH-CO-Ar darstellt, wobei Ar die vorstehend angegebene Be deutung besitzt, während indessen bei den Verbindungen, die in den im vorhergehenden Absatz aufgeführten Patenten beschrieben wurden, die ß-blockierenden Wirkungen vorwiegen, sind im Gegensatz hierzu bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die ß-blockierenden Effekte praktisch verschwunden, während man beachtliche antiaryth mische und herzkranzgefäßerweiternde Wirkungen fest stellt.
Der Vollständigkeit halber muß ferner das belgische Patent 710.852 erwähnt werden, da hier Verbindungen mit herzkranzgefäßerweiternden Eigenschaften beansprucht werden, und In dem die Verbindungen der folgenden Struktur beschrieben werden:
Ar OR
\ /
- CH0 CH-CH0-N 2 2
CH,
009829/1969
und außerdem das südafrikanische Patent 67/5.430, in dem die Verbindungen der folgenden Struktur beschrieben werden:
Ar' 0 - CH2 - CH - GH2 - NH - R (V)
OH
Die Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann also als eine neue Reihe von Derivaten, die in 2-Stellung des Propylamine am tertiären Kohlenstoffatom substituiert sind, und deren Substitutionsderivaten angesehen werden.
Diese Klasse von Verbindungen wird unter Verwendung von bereits bekannten Derivaten der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial hergestellt, und zwar nach einem Zweistufenverfahren. In der ersten Stufe substituiert man die Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung der erwähnten Verbindung II durch Chlor, und zwar durch Einwirkung von Thionylchlorid in Chloroform; anschließend kondensiert man mit dem so erhaltenen 5-Alkoxy-(oder 3-Aryloxy)-2-ohlor-propylamin das Ar und Ar1 entsprechende bisaromatische Keton in Gegenwart von Natrium in einem Medium aus flüssigen Ammoniak ent sprechend dem folgenden Schema:
009829/1969
οπ G1
/ 1
SOCl2 + CH-CH2-A —> CH - CH2 - A + C*O CH2-O-R CH2-O-R Ar1
(ID
Ar1 CH - CH2 - A
CH2-O-R
(D
Die Kondensation der «weiten Stufe wird nach dem Verfahren durchgeführt, das von Bl. Anderson in J.Org. Chem. Bd. 30, S. 3 959 (1965) beschrieben wurde.
Als Beispiel wird nun die Herstellung von N,N-Diäthyl-/"3-isobutoxy-2-(diphenylhydroxy)-methyl_7~propylamin beschrieben.
Baispiel ;
1. Stufet Herstellung von N.N-Diäthyl-(3-isobutoxy-2-ohlor)-propylamin.
001129/191·
[ ORIGINAL
Cl OH \
V - CH2 - N (C2H5J2 + SOCl2 CH-CH2-N
CH2-O- CH2 - CH (CH3)2 CH2-O - CHg- CH(CH
Zu einer Lösung von 217 g (l M) N,N-Diäthyl-(3-iaobutoxy-2-hydroxy)-propylamin in 400 ml wasserfreiem CHCl, gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur unterhalb 550C 180 g Thionylchlorid in 100 ml wasserfreiem CHCl,.
Nach der Zugabe wird nochmals während 4 Stunden unter BUckfluß erhitzt, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen SOCl2 gießt man das Produkt über zerstoßenes Eis und macht durch 33 #-iges wässriges NaOH alkalisch. Man extrahiert mit Äther, trocknet über wasserfreiem Na3SO4 und nach der Destillation des Lösungsmittels fraktioniert man unter Vakuum, wobei man 204 g des obengenannten Produkts erhält.
Kpa m 83°C ; n20 = 1,4390 ; Ausbeute -86*
2. Stufe: Herstellung von N,N-Diäthyi-/"3-iao -but oxy-2-(diphenyl-hydroxy)-methyl _7-propylamln.
009829/1919
CH - CH2 - N (C2H5)2 C6H5
CH2-O- CH2 - CH(CH3)2 O6E5^
OH
c \
C6H5 CH - CH2 - N
CHo-O- CHo - CH
X2
CH5
Man löst schnell 5 g Natrium in 300 ml flüssigem Ammoniak. Man fügt nun 18,2 g Benzophenon (0,1 M) in Lösung in wasserfreiem Äther zu. Man läßt die Umsetzung 15 Minuten fortschreiten, und zu der auf diese Weise erhaltenen malvenfarbigen Lösung gibt man das vorher her gestellte Halogenderivat in einer Menge von 22,2 g. Das Gemisch verfärbt sich langsam nach gelborange.
Nach vierstündigem Kontakt fügt man 11 g MLCl zu und läßt das NH^ verdampfen. Man nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Nach dem Dekantieren extrahiert man die Ätherphase mit einer 4n HCl-Lösung . Die wässrige Lösung wird nun mit 40 #-igem NaOH alkalisch gemacht, und das organische Produkt wird mit Äther extrahiert.
Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand in
009829/1969
Äthylacetat aufgenommen und mit HCl gesättigtes Äthanol wird in einer derartigen Menge zugegeben, daß das Hydrochlorid erhalten wird.
Berechnet: Gefunden:
C# 71,02 ; 70,56 Schmelzpunkt = 135°C;
H# 8,63 ; 8,21 M = 406,02;
N# 3,45 ; 3,45 Ausbeute = 60#.
Auf analoge Weise werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt, deren Substituenten Ar und Ar' Phenylgruppen sind und deren Substituenten R und A die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Bedeutungen haben; in der Tabelle sind gleichzeitig der Schmelz punkt und die Analysenwerte für jede Verbindung ange geben. Verbindung Nr..1 ist die Verbindung, deren Herstellungsverfahren in dem vorstehenden Beispiel beschrieben wurde.
009829/1969
W φ
O O
H · O U
W Φ .a
I -HO
O Mw
M O
1D H ·
W O
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5Ζ5
ιτ\ ir»
M W
CJ CVJ O CJ
8 S
1S .
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I CVI
CM
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ΙΛ (Λ
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ο ο ir» H
Α.
CM
CM
8 S <\
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«I
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CM
CM
Η\ KN
S
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• ·· H KN Φ CM
KN
ITN UN CM CM
ο ο
CM
W ο
3 /\
KN KN
8
009029/191*
-i. I
Tabelle I (Fortsetzung)»
Verb.
Hr.
CH,
CH,
CH-CH,
Hydrochloric! Fp. (0C)
15OV
/—\
163
HCl
ber.
9,02
9,32
HCl get.
9,00
7 OH,- 0 N- 190° 9,7 9,55
OH, 190° 10,01
8 OH,- \
N -
170° 10,01 10,01
OH,- 140° 9,73
9 9,98
10 C- 9,65
9,28
Tabelle I (Portsetzung) :
Verb Nr.
Hydrochlorid Pp. (0C)
HCl
ber.
HCl gef,
12
N -
120
9,72
9,56
13
C-
130
9,36
9,38
14
C2H5
°2H5^ N
162
9,72
9,59
8,34
8,28
16
C2H5
C2H5
1421
8,57
8,70
«Η «Η
VO
αο
■Ρ Φ CQ +»
I O
W ο
■rl O
rH ·
vo
O ο
in ω
CM
W ο
009829/1969
Die pharmakodynamischen Eigenschaften dieser Ver bindungen wurden nach den folgenden Methoden untersucht:
I. Toxizität:
Die akute Toxizität wurde bei der Maus nach dem Verfahren von B. Behrens und C. Karber /"Arch. f. Exp. Path. Pharm. Bd. 177, S. 379 (1935)J7 untersucht.
Die für die Verbindungen der Tabelle I erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle II zu saminengefaßt.
Tabelle II:
Verb
Nr.
LD50 (mg/kg)
per os
Verb.
Nr.
-LD50 (mg/kg)
per os
1 > 1 000 10 450
2 > 3 000 11 >600
3 > 3 000 12 385
4 > 3 000 13 >600
5 > 600 14 270
6 1 010 15 >900
7 600 16 900
8 200 17 600 < LD50 <9'
9 127 18 300
II. Kardiovaskuläre Wirkung:
Nach Chloralose-Anästhesie ( 8 #-ige Lösung, 10 ml/kg, intravenöe) wird das Tier traoheotomiert und künstlioh
009829/1999
beatmet; der Thorax wird nach Resektion der fünften Rippe rechts geöffnet. Der Herzbeutel wird geöffnet und eine Meßlehre (une jauge de contrairite en pont) wird auf die rechte Herzkammer genäht. Durch eine im rechten Auricu Ium vorgenommene Öffnung wird ein Katheter mit größt möglichem Durchmesser in den Koronarsinus eingeführt. Bei der Einmündungsstelle des Koronarsinus in das Auriculum wird ein Transfixionspunkt angebracht und abge klemmt, um das gesamte ausströmende Blut auffangen zu können. Dem Tier wird Heparin verabreicht (830 Einheiten/ kg).
Das Venenblut fließt in einen Rotameter und um spült dann eine Sauerstoffelektrode (Makroelektrode von Beckmann). Es wird wieder durch einen Katheter in die Zirkulation gebracht, der in eine externe Jugularvene eingeführt und bis dicht an die auriculare Einmündung der vorderen Hohlvene vorgetrieben wird.
Der Arteriendruck wird in Höhe einer Halsschlagader gemessen. Herζelektroden werden gemäß Dp eingesetzt. Die folgenden Parameter werden mittels eines Beckmann-Dyno graphs ermittelt:
- Ausfluß (debit) aus den Koronarvenen,
- Säuerstoffpartialdruck im Blut der Koronarvenen,
- Arterieller Druck der Halsschlagader,
- Elektrokardiogramm nach Dp. wodurch die Herzfrequenz gemessen werden kann,
- Die Kontraktionekraft des Herzmuskels wird durch die Herzkammermeßlehre gemessen.
009829/1919
Die für die in Tabelle I angeführten Yerbin düngen erhaltenen Ergebnisse, aus denen sich ihre be merkenswerte Wirksamkeit ergibt, werden in der nach stehenden Tabelle III zusammengefaßt.
009829/1969
Tatelle III:
Kardiovaskuläre Wirkung.
Verb.
Nr.
Dosierung
(mg/kg)
intravenös
Koronarausfluß
Frequenz
Arteriendruck
Herzkammermeßlehre
PO,
1 5 150 % j 28,2 % 1,25,8 % i 8,2 % I 126,25 %
CVJ 5 I 77,2 % j 10,8 % j 15,4 % I 28,8 % f105,2 %
5 5 j 107,6 % 1 21,2 % [25,2 % .f 187,4 %
4 5 f 64,2 % 1 9% |ΐ5,β % j 14,4% 1129 %
5 5 I 84,1 % [21,5 % [25,1 % t10,8 % f115,7 %
6 5 I 56% I 22 % j 17,8 % I 14 % I 192 %
5 I 9% j 15%
7 5 ΐ 55% nicht mo
difiziert
1 14 % I 18 % nicht modi
fiziert
8 5 f 56 % ΐ 17 % t f 6% f 7% nicht modi
fiziert —»
9 1 14 # nicht be
rechenbar^-^
IO O O O O
Tabelle III (Fortsetzung:
Verb. Nr.
Dosierung (mg/kg) intravenös
Koronarausfluß
Frequenz Arteriendruck
] 17
ίο
f 6 *
Herzkammermeßlehre
T 6*
PO,
nicht be rechenbar^-»
11 5 T 18 * ^ 16 * I 19 * T 16 * I 27 *
12 5 ί 112 £ f 8 * f 35* T 46 * r 145 *
15 vji ί 52 * -J, 15 * f5* i 24 * t 115 *
14 5 t 42 * [ 51* ι 27 * r 96*
16 VJl r 58 * j 28* I 50 Ji i 55 * t 109 *
17 5 t 57 * [47* I 52 * T 55 *
18 5 r 56* T 5* t 5 # I 7 * I 27 *
Ills Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
A,- Untersuchung der spontanen Beweglichkeit bei der Maus (Teat nach Openfield).
Männliche Tiere mit einem Gewicht von 17 bis 20 g einschließlich werden in Gruppen von IO Tieren aufge teilt und erhalten nach zweistündigem Futterentzug durch Einführung in die Speiseröhre das zu untersuchende Produkt (behandelte Tiere) oder eine äquivalente Menge des verwendeten Lösungsmittels (Kontrolltiere).
Eine Stunde nach Verabreichung des Produkts oder des Lösungsmittels werden die Tiere in Gruppen zu zweit in einen kreisförmigen Gang gesetzt. Der Gang wird durch sechs Infrarotstrahlenbündel bestrahlt. Die Bündel sind strahlenförmig und mit gleichem Abstand ausgerichtet und jeweils auf eine photoelektrische Zelle zentriert. Jede Unterbrechung eines Strahls, hervorgerufen durch das Durchlaufen eines Tieres, wird von einem Zähler registriert. Die Anzahl der Unterbrechungen infolge der Standortveränderung der beiden Tiere wird nach 10 Minuten ermittelt. DLe bei den behandelten Tieren erhaltenen Ergebnisse werden al8 prozentuale Zu- oder Abnahme im Verhältnis zu den bei den Kontrolltieren ermittelten Ergebnissen ausge drückt.
B. - Untersuchung bezüglich eines Schutzes gegenüber. einer tödlichen Dosis Cardiazol.
30 Minuten, nachdem sie oral das zu untersuchende Produkt (oder, im Falle der Kontrolltiere, die bestimmte physiologische Lösung) erhalten hatten, wurden 10er-Gruppen von männlichen Mäusen mit einem Durchschnittsge-
009829/1989
wicht von 23 g intraperitoneal 100 mg/kg Cardiazol" (Pentetrazol) verabreicht. Das Produkt führt überwie- gend zu kortikalen Krämpfen.
Es wird die Anzahl der !Eiere festgestellt, die nach 60 Minuten nach der Oardiazolinjektion noch nicht ge storben sind.
C. - Schutzwirkung gegenüber einem supramaximalen Elektroschock und der tödlichen Dosis Strychnin bei
Mäusen.
Eine Stunde nach oraler Verabreichung des Pro dukts an Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 22 bis 26 g werden diese einem supramaximalen Elektroschock /"strom (courant carre) von konstanter Stärke: 50 Milliampere, 40 Schwingungen/Sek., 10 Millisekunden während 0,2 Sekunden mittels Corneaelektroden (electrodes corneennes)J ausgesetzt. Die Gegenwart oder Abwesenheit einer Tonusausweitung und deren Dauer sowie von klonisehen Verkrampfungen und deren Dauer wird ermittelt.
Die Ergebnisse werden als prozentuale Werte des Schutzes gegenüber der Tonusausweitung mit Bezug auf eine Gruppe von Kontrolltieren wiedergegeben.
15 Minuten später erhielten die gleichen Mäuse subkutan 1,5 mg/kg Strychninsulfat. Dieses Gift führt überwiegend zu Medullarkrämpfen.
Es wird die Anzahl der Tiere ermittelt, die
009829/1969
60 Minuten nach der StrychnininJektion noch nicht gestorben waren.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt, wobei p.o. = per os und ED50 die 50 #-ige Effektivdosis bedeutet.
009829/1969
Tabelle IV:
Verb.
Wirkung auf die Beweglichkeit
Wirkung gegenüber
einer tödlichen Dosis Cardiazol
Wirkung gegenüber supramax. Elektroschock
Ergebnisse Schutz ($) Dosis (mg/kg) Schutz
(Dosis: 80 mg/kg p.o.) (Dosis: 50 mg/kg p.o.) p.o. $
23
400
5 1 1O 96 0 - -
4 0 1 000 0
5 I 80 0 1 000 20 #
6 T 45* 0 250 0
7 f 22 # 45 # 50 50 #
8 t" 70 $ 100 $ 20 40 io
9 85 56 25 80 $
10 0 100 90 #
IM O O O
Tabelle IV (Fortsetzung)»
Verb. Hr.
Wirkung auf die Beweglichkeit
Wirkung gegenüber
einer tödlichen Dosis Cardiazol
Wirkung gegenüber supramax. Elektroschock
Ergebnisse (Dosis» 80 mg/kg p.o.)
Schutz
(Dosis: 50 mg/kg p.o.)
Dosis (mg/kg) Schutz p.o. $
11 T 82* O 100 0
12 J 60 Jt 50 * ■ 25 40 io
13 T 61* O 300 50 *
14 t 56* 50 * 50 70 *
15 T 53* O 25O 0
16 f 54 * O 300 0
17 I 64 * O 300 0
18 ED50 ♦ 6 mg/kg per os 100 *_(ED - 17 mg/kg
. per os)
20 54 *
N) O O O O CO O
IY. - BakterJostatJBChe Wirkung.
Die Untersuchung wurde nach einem Verfahren vorgenommen, Dei dem das Produkt in einem flüssigen Me dium verdünnt wurde (Methode der Verdünnung mit variablen Volumen).
Das verwendete Medium ist die zur Untersuchung von Antibiotika verwendete Standard-Nährbrühe (Institut Pasteur de Paris, Cassagne 1961).
Verdünnungen der Produkte werden so au dem Medium zugegeben, daß abgestufte Endkonzentrationen von 10-500/U-g/ml erhalten werden. Diese Verdünnungen werden in destilliertem Wasser, ausgehend von einer Mutterlösung in Äthylenglycol, vorgenommen.
Die bei den Tests verwendeten Bakterien gehörten zum Stamm Staphylococcus aureus Oxford A 268 und Stamm Eseherichia coli 548 IP.
Die Reagensgläser werden mit Verdünnungen einer 24 Stunden alten Kultur der Bakterien so inokuliert, daß man für die Staphylococcen eine Endverdünnung des Inokulums von 10""' und für Escherichia coli von 10 erhält.
Die Reagensgläser werden nach 24 und 48 Stunden im Trockenschrank bei 37 C untersucht.
Die Minimalkonzentration, die die Kultur des untersuchten Bakteriums vollständig hemmt, wird er mittelt ( C.M.I., ausgedrückt in ^a g/ml ).
009829/1969
Ergebnisse: Staphylococcen g/ml Colibazillen
Verb. 50 - g/ml > 500
1 30 - 500
3 - 100 yU
- .10Om
Diese Verbindungen scheinen daher für die folgenden therapeutischen Indikationen geeignet zu sein:
- Myocardanoxien,
- Koronarinsuffizienz, Angina pectoris,
- Myocardinfarkt,
- Cardialinsuffizienz, verbunden mit Störungen der Herzkranzgefäßdurchblutung.
Ferner haben sie eine krampflösende und das zentrale Nervensystem stimulierende Wirkung.
Sie können in Form von Tabletten, Gelen, Kapseln, Granulate usw. in einer Dosis von etwa 0,250 g, Suppositorien, Reaktalkapseln, in einer Dosis von etwa 0,50 g oder parenteral in einer Dosis von etwa 0,050 g, In Verbindung mit herkömmlichen Streckmitteln, verabreicht werden.
009829/1969

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Ar« CH-CH2-A
    3-Alkoxy- und 3-Aryloxy-2-(diarylhydroxy)-methyl-propylamine der allgemeinen formel.
    Ar OH
    (I)
    CH2-O-R
    in der Ar und Ar1 gleich oder verschieden sein können und jeweils sine Aryl- oder arylsubstituierte Gruppe, R eine aliphatischen arylisohe oder araliphatiache Gruppe, und A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe darstellen.
    2« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß man ein 3-Alkoxy-(bezw. 3-Aryloxy)-2-hydroxy-propylamin der allgemeinen Formel:
    OH
    CH - CH2 - A (II)
    CH2-O-R in der A und R die vorgenannten Bedeutungen haben, mit
    009829/1969
    mit Thionylchlorid umsetzt, das so erhaltene 3-Alkoxy-(bezw. 3-Aryloxy)-2-chlorprQpylamin sodann mit einem bisaromatischen Keton der allgemeinen Formel
    Ar
    ^C = 0 (III)
    Ar'
    in der Ar und Ar1 die vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von latrium in flüssigem Ammoniak umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I isoliert.
    y. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 als krampflösende Wirkstoffe ohne sedative Wirkung und das zentrale nervensystem stimulierende Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Myocardanoxien, Koronarinsuffizienz, Angina peotoris,- Mjroeard -Infarkt, Cardialinsuffizienz, verbunden mit Störungen der Herskranzgefäädurohblutung.
    4· Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in Form von Tabletten, Gelatintkapseln, Kapseln, Granulate od. dgl. in einer Dosis von etwa 0,250 g; als Suppositorien und Reaktalkapseln in einer Dosis von etwa 0,50 g und parenteral in einer Dosis von etwa 0,050 g In Verbindung mit her-' kömmlionen Streckmitteln verabreicht werden.
    FUr: Centre Europeen de Recherche» Mauvernay
    Rechtsanwalt
    009829/1969
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