DE2000775C3 - Substituierte 1,23,4-Tetrahydrobenzothieno [2,3-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält - Google Patents

Description

a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen 2» Formel

a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-NH₂

in der A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Paraformaldehyd umsetzt oder
b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

NH

CH₂-CH₂-NH₂

in tier A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Paraformaldchyd umsetzt oder

b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen w Formel

in der A wiederum die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, reagieren läßt.

Die als Ausgangsverbindung^n für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten /.'-(3-Thianaphthenyll-äthylamine der allgemeinen Formel

CH₅-CH₇-NH,

lassen sich nach einem der in der Literatur beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Cyanovcrbinduntien gewinnen (H erz, J. Amcr. Chem. Soc Bd. 72,~S.4999 [1950] und GB-PS 8 55 115). Diese Athylamine lassen sich ferner durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und an-

gcbene Bedeutung hat, mit einem Raluktions- w schließende Umsetzung mit Natriumazid sowie saure mittel, vorzugsweise Lithiiimaluminium- Hydrolyse nach folgendem Schema darstellen: hydrid, reagieren läßt.

NH

in der A wiederum die in Anspruch 1 ange-

4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, oder deren pharmazeutisch verträgliche Säurcadditionssalze und übliche HiITs- und Trägcrsubstanzcn.

IT

Die Erfindung betrifft substituierte 1.2,3.4-Tctrahvdrobcnzothieno[.?,3 - c]pyridin - Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

S(Kl₂

-,F-CH₂-CHXOCI

IT

NaN,

in der Λ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodalom bedeutet, sowie deren Säurcadditionssalze.

Die erlindungsgemäUen Verbindungen üben eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem ;ius und sind brauchbar als Beruhigungsmittel.

Die erlindungsgcmäßcn Verbindungen werden crfindungsgeiiiäß hergeslellt. indem man in an sich bekannter Weise

CH₂-CH₂-NH,

Heispiele für Amine, die als Ausgangsverhindiingen /ur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, sind unter anderem

//-[3-(5-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,

|.'-[3-<6-FluorHhianaphthenyl]-äthylamin,

/i-[3-(4-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,

/i-[3-(7-Fluor)-thianaphthenyl]-ä<.hyIamin,

/<-[3-(5-Chlor)-tliianaphthenyl]-äthy]amin,

/i-P-io-ChlorHhianaphlhenylJ-äthylamin,

/i'-[3-(4-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin,

/<-[3-(7-Chlor)-tbianaphtheny]]-äthylamin, /j'-[3-(5-Brom)-thianaphthenyl]-äthylamin, /<"-[3-(6-Brom)-thianaphthenyl]-äthyIamin, //-[3-{5-Jod)-thianaphthenyl]-äthylamin und /<-[3-(6-Jod)-thianaphthenyI]-älhyIamin.

Nach der bevorzugten Arbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das entsprechende Äthylamin bei einer Temperatur von etwa bis 100° C 1 bis 2 Stunden lang mit Paraformaldehyd umgeseizt. Die Verbindungen lassen sich aber auch durch Reduktion des entsprechenden Lactams mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel darstellen. Die beiden Verfahren lassen sich durch das folgende Schema wiedergeben, worin A ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat:

Säureaddilionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung der Verbindungen mit einer geeigneten Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure, erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung komplizierter chemischer, insbesondere pharmazeutisch wertvoller ίο Verbindungen brauchbar. Darüber hinaus sind sie als solche wegen ihrer antipsychotischen Eigenschaften wertvolle Pharmazeutika. Bei Tierversuchen hat sich gezeigt, daß die Verbindungen eine Steuerung von antisozialen aggressiven Verhaltensweisen ermöglichen. ,

Um die überlegene therapeutische Wirksamkeit der

erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurde das erfindungsgemäße ö-Chlor-U^^tetrahydrobenzothieno-[2,3-c]pyridin mit dem bekannten Chlorpromazin in den folgenden Versuchen verglichen:

A. Hemmung des durch Isolierung induzierten
kämpferischen Verhaltens in Mäusen

Männliche Mäuse (ICR-Schmidt) wurden einige

j-> Wochen !ang in aufgehängten Käfigen aus Maschendraht isoliert, bis eine spontane Aktivität gegenüber einer »Eindringlings«-Maus deutlich manifestiert war. Die aggressiven Mäuse (jeweils 6 Mäuse pro Gruppe) mit einem Gewicht von jeweils 30 bis 55 g wurden

«ι dann i.p. in Dosen von 2; 2,5; 4; 5; 8 und 10 mg/kg mit der erfindungsgemäßen 6-Chlorverbindung oder mit Chlorpromazin behandelt, wobei die zu testende Substanz jeweils als Suspension in destilliertem Wasser (10 ml/kg) verabreicht wurde. Jeweils 15, 30. 60,

j-> 120 und 240 Minuten nach der Verabreichung wurden die behandelten Mauste auf eine mögliche Hemmung der spontanen Aggression gegenüber einem Eindringling gelestet. Der ED₅₍i-Wert wurde als die Dosis definiert, die bei 50% der getesteten Mäuse die Aggres-

Ai) sion hemmte.

Beispiele für Verbindungen, die sich auf diese Weise herstellen lassen, sind

6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-e]-pyridin,

7-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno|_2,3-c]-pyridin,

5-'luor-l,2,3,4-tetrahydmbenzoihieno[2.3-c]-pyridin,

8-Fluor-l,2,3,4-tetriih>drobenzolhicno[2,.Vclpyridin,

6-Chlor-l,2,3,4-lclrahydrobenzolhieno[2.3-L·]-pyridin,

7-Chlor-l,2,3,4-tclrahydrohenzoihieno[2.3-c]-pyridin.

5-C'hli)r-1.2,3,4-tctiahydnibciizolhicn(i| 2..Vc)-pyridin,

H-C'hlor-l,2,3,4-tclrahydmbenzolhieno[2.3-c]-pyridin,

6-Brom-l,2,3,4-telrahydrobcn/.othieno[2.3-c|- pyridin,

7-ßro!ri-l,2,3.4-lcliahydroben/othicii<'[2.3-c"|- pyridin.

6-.lod-1,2,3,4-letrahydri)hen/othicnol 2.3-c ]-pyridin und

7-.Iod-l,2,3,4-tetrnhydroben/oihieiio| 2.3-c |- pvridiii.

B. Herabsetzung der spontanen motorischen
Aktivität bei Mäusen

Gruppen von jeweils 3 männlichen Mäusen (ICR-Schmidt) mil einem Gewicht von jeweils 18 bis 26 g wurden i.p. in Dosen von 10; 30 oder KX) mg/kg mit der crlindungsgemäßen 6-Chlorverbindung oder i.p. in Dosen von I; 3; 13; 30 und 100 mg/kg mit Chlorpromazin · HCI behandelt. Die spontane Aktivität im Vergleich zu Kontrollieren, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden wurde mit Hilfe einer Skala von 0 bis 8 bewcrlet, wobei eine Bewertung von 4 eine normale spontane Aktivität bedeutete, 0 keine Aktivität besagte, und 8 ein sehr hohes Ausmaß an spontaner motorischer Aktivität bedeutete. Eine die spontane motorische Aktivität herabsetzende ED₅Ii wurde als diejenige Dosis definiert, die eine 5()%ige Herabsetzung der spontanen motorischen Aktivität im Vergleich zu den Kontrollieren bewirkte.

C. Aktivität, die eine Alaxic erzeugt, in Mäusen

Gruppen von jeweils 3 männlichen Mäusen (ICR-Schmidi) mit einem Gewicht von jeweils 18 bis 26 u wurden i.p. in Dosen von K); 30 oder KX) mg/kg mit der erlindungsgcmäßcn 6-Chlorverbindung oder i.p. in Dosen von I ; 3: 10; 30 oder KX) mg/kg mit Chlorproma/in HCI behandelt. Die Ataxie wurde mit Hilfe einer Skala von 0 bis 8 bewertet, wobei 0 den

normalen Zustand bedeutete und 8 ein sehr hohes Ausmaß an Zerfall der Haltung bedeutete. Der ED_5n-Wert wurde definiert als diejenige Dosis, die eine Bewertug von 4 (Durchschnitt von drei Tieren) ergab

D. LD₅₀-Wert in Mäusen

Gruppen von jeweils drei männlichen Mäusen (ICR-SchmidtI mit einem Gewicht von jeweils 18 bis 26 g wurden i.p. in Dosen von 10; 30 oder 100 mg/kg mit der erfindungsgemäßen 6-Chlorverbinduna oder i.p. in Dosen von 1; 3; 10; 30 oder 100 mg/kg mit Chlorpromazin ■ HCI behandelt. Für die Dauer von 5 Tagen wurde beobachtet, wieviel Todesfälle eintraten. Als LD₅₀-Wert wurde die Dosis bestimmt, die bei 50% der behandelten Tiere den Tod verursachte.

Die Ergebnisse aller vorstehenden Versuche wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Test	Hemmung des durch Iso lierung induzierten kämpfe rischen Verhaltens	ED50 (mg/kg	i.p.)
	Herabsetzung der spon tanen motorischen Aktivität	erfinQUnSS- gemäße Verbindung	Chlor promazin HCI
A	Alaxie	4,5	1,6
B	LD5n	30,0	1,0
C	30,0	3.0
D	130.0	55,0

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße 6-Chlor-1,2,3,4 - tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridin in solchen Dosen eine Wirkung nach Art einer aniipsychotischen Wirkung (kämpferisches Verhallen) erzeugt, die keinen unerwünschten allgemeinen Zerfall des zentralen Nervensystems verursachen (wie Beruhigung, Ataxie), während das bekannte Mittel Chlorpromazin den unerwünschten allgemeinen Zerfall des zentralen Nervensystems in der gleichen allgemeinen Dosierung erzeugt, in der es eine Wirkung nach Art einer antipsychotischen Wirkung erzeugt.

Wenn beabsichtigt ist, die erfindungscemäßen Verbindungen für pharmazeutische Zwecke einzusetzen, finden vorzugsweise die Säureadditionssalze Verwendung, die mit einer größeren Menge eines oder mehrerer pharmazeutisch geeigneter Verdünnungsmittel oder Zusätze versetzt und in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden, beispielsweise Kapseln oder Tabletten für orale Verabreichung oder sterile Lösungen Tür eine parenterale Verabfolgung. In der Dosierungsform liegen die Verbindungen normalerweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-% oder mehr vor, wobei es sich um eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen handeln kann. Im allgemeinen enthält eine Dosis etwa 5 bis 250 mg an aktiven Bestandteilen. Täglich kann diese Dosis ein oder mehrmals verabreicht werden; normalerweise sollte die verabreichte Menge jedoch 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten nicht überschreiten.

Eine typische Tablette kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben:

20 mg o-Chlor-l^J^-telriihydrobenzothicno-

[2,3-c]pyiidin.
52 mg Stärke.
68 mg Lactose.
9 mg Talk,

6 mg Stearinsäure.

Die drei zuerst genannten pulverformigen Bestandteile werden zunächst miteinander vermischt und ίο granuliert, dann mit den beiden letztgenannten Bestandteilen vermischt und schließlich tablettiert.

Eine geeignete Kapsel kann erhalten werden, indem man eine Hartgelatinekapsel Nr. 3 mit einem Gemisch der folgenden Bestandteile füllt:

10 mg ö-Chlor-U^^teirahydrobenzothieno-

[2,3-c]pyridin,
195 mg Lactose,
16 mg Stärke,
Λ) 8 mg Talk.

Zur Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Herstellungsbeispiele dienen.

Beispiel I
\-(5-Chlor-3-thianaphthenyIrnethyl)-malonsäure

Zu einer Lösung von 45,2 g KOH in 45 ml Wasser jo wurden 100 ml Äthanol und 45,2 g (0,13 Mol) Diäthyl-in-(5-clilor-3-thianaphthenylmethyl)-malonal gegeben, worauf das Gemisch 22 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck abgezogen, worauf 200 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch zweimal mit 100 ml Anteilen Äther ausgeschüttelt wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und gekühlt. Die Feststoffe wurden isoliert und getrocknet; es wurde ,x-(5-Chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure in Form einer gelben Festsubstanz. F. 175 bis 177 C, erhalten.

Analyse für C₁₂H₉CIO₄S:
Berechnet ...S= 11,26:

gefunden

S= 11,42.
Beispiel 2

/M5-Chlor-3-thianaphtenyl)-propionsäure

13,5 g (0,048 Mol) a-(5-CIor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure wurden 2 Stunden auf 190 bis 195'C erhitzt. Anschließend wurde auf 25°C gekühlt und in 75 ml 10%iger NaOH gelöst. Nach dem Kühlen wurde zweimal mit 35 ml Chloroform ausgeschüttelt, mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidenden Feststoffe wurden gewaschen und getrocknet; es wurde /J-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionsäure erhalten. Eine Analysenprobe wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol und zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol hergestellt; es wurde eine gelbgefärbte Festsubstanz vom F. 187 bis 189°C erhallen.

Analyse für C_nH₉ClO₂S:

Berechnet ... C 54.91, H 3,77, Cl 14,74, S 13,32. gefunden ... C 55,09, H 3,79, Cl 14,83, S 13.27.

Beispiel 3

/MS-Chlor-S-thianaphthenyD-äthylaminhydrochlorid

Ein Gemisch aus 26,8 g (0,11 Mol) \-(5-ChIor-3-thianaphthenyl)-propionsäure und 57 g (35 ml, 0,48 Mol) SOCl₂ wurde '/:> Stunde auf 50°C erwärmt und 1 Stunde bei 50 bis 52 C belassen. Der Überschuß an SOCl₂ wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Zu dem Rückstand würden 50 ml Benzol zugefügt, worauf durch Einengen /f-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionylchlorid in Form einer gelben Festsubstanz erhalten wurde.

Ein Gemisch aus 32 g (0,12 Mol) /i-(5-Chlor-3-thianaphihenylJ-propionylchlorH und 34 g (0,51 Moi) NaN₃ in 200 ml Toluol wurde 23,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde dus Gemisch gekühlt, abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein braunes öl zurückblieb.

Zu dem erhaltenen öl wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt, wobei 15 Minuten lang bei 25" C und 0,5 Stunden bei 80°C gerührt wurde, worauf 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf 25°C gekühlt und 100 ml Äther zugefügt, worauf 0,5 Stunden gerührt wurde. Die Feststoffe wurden abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch eine Festsubstanz vom F. 215 bis 237°C erhalten wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol unter Behandlung mit Aktivkohle erhalten, wodurch ^-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form

einer farblosen festen Verbindung vom F. 248 bi 250"C erhalten wurde.

Analyse für CioH_uCl₂NS:

Berechnet . C 48,38, H 4,47, N 5,64, S 12,91;
gefunden ... C 48,18, H 4,64, N 5,48, S 3,02.

Beispiel 4

o-Chlor-l^^^-telrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridin

Zu einem Gemisch aus 2,39 g (0,0113 Mol) /i-[3-(5 Chlor)-thianaphlhenyl]-äthylamin in 10 ml Wasse wurden langsam 1,3 ml konzentrierte Salzsäure zu gefiigi. Die Lösung wurde auf SO⁰C erwärmt unc 0,39 g (0,0129 Mol) Paraformaldehyd als Ganzes zu gegeben, worauf 1,25 Stunden auf 80 bis 90°C erhitz wurde. Das Gemisch wurde auf 21 "C gekühlt, mi lOVoiger NaOH-Lösung alkalisch gemacht und zwei

-'« mal mit je 75 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigtet Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrock net und eingeengt, wodurch eine Festsubstanz zurück blieb, die zweimal unter Behandlung mit Aktivkohli aus 2-PropanoI umkristallisiert wurde, wodurd 6 - Chlor -1,2,3,4 - tetrahydrobenzothieno[2,3 - c]pyri din in Form farbloser Nadeln vom F. 99 bis 100 C erhalten wurde.

Analyse fur C₁₁H₁₀ClNS:

jo Berechnet ... C 59,06, H 4,51, N 6,25, S 14,34;
gefunden ... C 59,03, H 4,73, N 6,26, S 14,62.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno-[2.3-c]pyridine der allgemeinen Formel

Kl

in der A ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, sowie deren Säureaddilionssalze.

2. 6 - Chlor - 1,2,3,4 - tetrahydrobenzothieno-[2,3-cJpyridin. ü

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise