DE2000775A1 - Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno-[2,3-c]-pyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno-[2,3-c]-pyridinderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridinderivate, die eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben und als Beruhigungsmittel wertvoll sind. Die unter die Erfindung fallenden Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
in der A ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein niedriger Alkoxyrest, ein niedriger Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder ein Trifluormethylrest ist. Dabei enthalten die Alkylreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen finden kleines Beta-(3-Thianaphthenyl)-äthylamine der allgemeinen Formel
Verwendung, in der A die oben angegebene Bedeutung hat. Diese Äthylamine lassen sich nach einem der in der Literatur bereits beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Cyanoverbindungen gewinnen (Herz J.Am.Chem.Soc. 72, 4999 (1950) und britisches Patent 855 115).
Die als Ausgangsverbindung Verwendung findenden Äthylamine lassen sich ferner durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit Natriumazid sowie saure Hydrolyse darstellen. Dieses Verfahren lässt sich durch die folgenden Formeln wiedergeben:
Beispiele für Amine, die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, sind unter anderem die folgenden:
kleines Beta-[3-(5-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(6-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(4-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(7-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(5-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin,
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kleines Beta-[3-(5-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(6-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(4-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(7-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(5-Methoxy)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(6-Methoxy)-thianaphthenyl]-äthylamin,
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kleines Beta-[3-(5-Hydroxy)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(6-Hydroxy)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(5-Brom)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(6-Brom)-thianaphthenyl]-äthylamin,
kleines Beta-[3-(5-Jod)-thianaphthenyl]-äthylamin und
kleines Beta-[3-(6-Jod)-thianaphthenyl]-äthylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf einfache Weise nach verschiedenen Verfahren herstellen. Gemäß der bevorzugten Arbeitsweise wird das entsprechende Äthylamin bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100 °C 1 bis 2 Stunden lang mit Paraformaldehyd umgesetzt. Die Verbindungen lassen sich ferner durch Reduktion des entsprechenden Lactam mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel darstellen. Die beiden zuvor erwähnten Verfahren lassen sich durch die folgenden Gleichungen wiedergeben, wobei A ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat.
Beispiele für Verbindungen, die sich auf diese Weise herstellen lassen und unter die Erfindung fallen, sind die folgenden:
6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
5-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
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7-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
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8-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
6-Brom-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
7-Brom-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
6-Jod-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin und
7-Jod-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin.
Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung der Verbindungen mit einer geeigneten Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung komplizierterer chemischer, insbesondere pharmazeutisch wertvoller Verbindungen brauchbar. Darüber hinaus sind sie als solche wegen ihrer antipsychotischen Eigenschaften wertvolle Pharmazeutika. Bei Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die Verbindungen eine Steuerung von antisozialen aggressiven Verhaltensweisen ermöglichen. So besitzt beispielsweise 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin, eine für die beanspruchte
Verbindungsklasse typische Verbindung, bei einer sicheren und wirksamen Dosis von ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung die Fähigkeit, antisoziale Verhaltensweisen zu bessern oder ganz zu unterdrücken, z.B. Aggressionstriebe, Bösartigkeit und Kampfeslust, wie sie normalerweise bei Mäusen durch Isolierung auftreten. Bei diesen Verhaltensuntersuchungen wurde ferner gefunden, dass der LD[tief]50-Wert der Verbindung bei Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb von 100 mg/kg liegt, wobei die Untersuchungen nach Irwin, "Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evalution", J.H. Nodine und P.E. Siegler, Herausgeber, Year Book Publishers, Inc. 1964, Seiten 36 bis 54 durchgeführt wurden.
Wenn beabsichtigt ist, die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke einzusetzen, dann finden vorzugsweise die Säureadditionssalze Verwendung, die mit einer größeren Menge eines oder mehrerer pharmazeutisch geeigneter Verdünnungsmittel oder Zusätze versetzt und in eine geeignete dosierte Form gebracht werden, beispielsweise Kapseln oder Tabletten für orale Verabreichung oder sterile Lösungen für eine parenterale Verabfolgung. In der dosierten Form liegen die Verbindungen normalerweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.% oder mehr vor, wobei es sich um eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen handeln kann. Im allgemeinen
enthält eine Dosis etwa 5 bis 250 mg an aktiven Bestandteilen. Täglich kann diese Dosis ein oder mehrmals verabreicht werden; normalerweise sollte die verabreichte Menge jedoch 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten nicht überschreiten.
Eine typische Tablette kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben:
20 mg 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
52 mg Stärke
68 mg Lactose
9 mg Talk
6 mg Stearinsäure.
Die drei zuerst genannten pulverförmigen Bestandteile werden zunächst miteinander vermischt und granuliert, dann mit den beiden letztgenannten Bestandteilen vermischt und schließlich tablettiert.
Eine geeignete Kapsel kann erhalten werden, indem man eine Nr. 3 - Kapsel aus Hartgelatine mit einem Gemisch der folgenden Bestandteile füllt:
10 mg 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin,
195 mg Lactose
16 mg Stärke
8 mg Talk.
Zur Erläuterung der Erfindung sollen darüber hinaus die folgenden Herstellungsbeispiele dienen.
Beispiel 1
kleines Alpha-(5-Chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure
Zu einer Lösung von 45,2 g KOH in 45 ml Wasser wurden 100 ml Äthanol und 45,2 g (0,13 Mol) Diäthyl-kleines Alpha-(5-chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonat gegeben, worauf das Gemisch 22 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck abgezogen, worauf 200 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch zweimal mit 100 ml Anteilen Äther ausgeschüttelt wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und gekühlt. Die Feststoffe wurden isoliert und getrocknet; es wurde kleines Alpha-(5-Chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure in Form einer gelben Festsubstanz, Fp 175 bis 177 °C erhalten.
Analyse
berechnet für C[tief]12H[tief]9ClO[tief]4S: S = 11,26
gefunden: S = 11,42.
Beispiel 2
kleines Beta-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionsäure
13,5 g (0,048 Mol) kleines Alpha-(5-Chlor-3-thianaphthenylmethyl)-malonsäure wurden 2 Stunden lang auf 190 bis 195 °
erhitzt. Anschließend wurde auf 25° gekühlt und in 75 ml 10%iger NaOH gelöst. Nach dem Kühlen wurde zweimal mit 35 ml Chloroform ausgeschüttelt, mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidenden Feststoffe wurden gewaschen und getrocknet; es wurde kleines Beta-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionsäure erhalten. Eine Analysenprobe wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol und zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol hergestellt; es wurde eine gelbgefärbte Festsubstanz vom Fp 187 bis 189° erhalten.
Analyse
berechnet für C[tief]11H[tief]9ClO[tief]2S: C=54,91; H=3,77; Cl=14,74; S=13,32
gefunden: C=55,09; H=3,79; Cl=14,83; S=13,27.
Beispiel 3
kleines Beta-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-äthylaminhydrochlorid
Ein Gemisch von 26,8 g (0,11 Mol) kleines Alpha-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionsäure und 57 g (35 ml, 0,48 Mol) SOCl[tief]2 wurde 1/2 Stunde lang auf 50° erwärmt und 1 Stunde lang bei 50 bis 52° belassen. Der Überschuß an SOCl[tief]2 wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Benzol zugefügt, worauf durch Einengen kleines Beta-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionylchlorid in Form einer gelben Festsubstanz erhalten wurde.
Ein Gemisch von 32 g (0,12 Mol) kleines Beta-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-propionylchlorid und 34 g (0,51 Mol) NaN[tief]3 in 200 ml Toluol wurde 23,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch gekühlt, abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein braunes Öl zurückblieb.
Zu dem erhaltenen Öl wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt, wobei 15 Minuten lang bei 25° und 0,5 Stunden lang bei 80 °C gerührt wurde, worauf 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf 25° gekühlt und 100 ml Äther wurden zugefügt, worauf 0,5 Stunden lang gerührt wurde. Die Feststoffe wurden abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch eine Festsubstanz vom Fp 215 bis 237° erhalten wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol unter Behandlung mit Aktivkohle erhalten, wodurch kleines Beta-(5-Chlor-3-thianaphthenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form einer weißen festen Verbindung vom Fp 248 bis 250 erhalten wurde.
Analyse
berechnet für C[tief]10H[tief]11Cl[tief]2NS: C=48,38; H=4,47; N=5,64; S=12,91
gefunden: C=48,18; H=4,64; N=5,48; S=13,02.
Beispiel 4
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
Zu einem Gemisch von 2,39 g (0,0113 Mol) kleines Beta-[3-(5-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin in 10 ml Wasser wurden langsam 1,3 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Lösung wurde auf 80° erwärmt und 0,39 g (0,0129 Mol) Paraformaldehyd wurden als Ganzes zugegeben, worauf 1,25 Stunden lang auf 80 bis 90° erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf 21° gekühlt, mit 10%iger NaOH-Lösung alkalisch gemacht und zweimal mit je 75 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch eine Festsubstanz zurückblieb, die zweimal unter Behandlung mit Aktivkohle aus 2-Propanol umkristallisiert wurde, wodurch 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno-[2,3-c]-pyridin in Form weißer Nadeln vom Fp 99 bis 100° erhalten wurde.
Analyse
berechnet für C[tief]11H[tief]10ClNS: C=59,06; H=4,51; N=6,25; S=14,34
gefunden: C=59,03; H=4,73; N=6,26; S=14,62.
Beispiel 5
Bei Ersatz des kleines Beta-[3-(5-Chlor)thianaphthenyl]-äthylamins in dem Verfahren des Beispiels 4 durch eine äquimolare Menge von:
kleines Beta-[3-(5-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(6-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(4-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(7-Fluor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(5-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(6-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(4-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(7-Chlor)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(5-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(6-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(4-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(7-Trifluormethyl)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(5-Methoxy)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(6-Methoxy)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(4-Methoxy)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(7-Methoxy)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(5-Hydroxy)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(6-Hydroxy)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(5-Brom)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(6-Brom)-thianaphthenyl]-äthylamin
kleines Beta-[3-(5-Jod)-thianaphthenyl]-äthylamin oder
kleines Beta-[3-(6-Jod)-thianaphthenyl]-äthylamin
lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
5-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
7-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
5-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
8-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
6-Brom-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
7-Brom-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
6-Jod-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin
7-Jod-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin.
Claims (5)
1. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
in der A ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein niederer Alkoxyrest, ein niederer Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder ein Trifluormethylrest ist, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A ein niederer Alkoxy- oder niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
3. 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
in der A wiederum die oben angegebene Bedeutung hat mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid reagieren lässt.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, gegebenenfalls im Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln, als chemotherapeutisches Nervenberuhigungsmittel.
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