DE2807145A1

DE2807145A1 - Pyrrolochinoxalinone und pyrrolobenzdiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2807145A1
Application number: DE19782807145
Authority: DE
Inventors: Richard Elmer Holmes
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1978-02-20
Publication date: 1978-08-31
Also published as: US4087527A; US4075206A; PT67678B; IT1094215B; ZA78991B; PL204796A1; PH13147A; BE864105A; IT7820417A0; CS203184B2; FR2381767A1; ATA131578A; GB1595745A; BG28565A3; DK74578A; SE7802024L; AU3343378A; PT67678A; AR218056A1; AT361489B

Description

Pyrrolochinoxalinone und Pyrrolobenzdiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Pyrrolochinoxalinone und Pyrrolobenzdiazepinone, die als entzündungshemmende Mittel und als Mittel gegen Thrombosen verwendet werden können.

Von substituierten Chinoxalinonen ist bekannt, daß sie antivirale und entzündungshemmende Mittel darstellen, vergleiche zum Beispiel GB-PS 1 394 170 (Derwent Agdoc 33957U) oder BE-PS 818 784 (Derwent Agdoc 3871W). Chinoxalinone von biologischer Bedeutung sind auch von Acheson in J. Chem. Soc, 4731 (1950) beschrieben. Während des zweiten Weltkriegs wurde die Verwendung von substituierten Chinoxalinen als Mittel gegen Malaria von E. H. S. Curd und Mitarbeitern vorgeschlagen, vergleiche zum Beispiel J. Chem. Soc., 1260 (1949). Chinoxalinone und Chinoxalindione sind von Cheeseman, J. Chem. Soc. 1955, 1804, ohne Angaben irgendwelcher verwertbarer Eigenschaften beschrieben worden.

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Pyrrolochinoxalxne sind bekannt, aber der größte Teil der Literatur bezieht sich auf lineare Moleküle; die drei Ringe sind nebeneinander angeordnet. Beispielsweise ist Dodecahydropyrrolo/1,2-a/chinoxalin in J. Am. Chem. Soc. Bd. 72, S. 2982 (1950), 2H-Pyrrolo/2,3-b/chinoxalin in J. Ind. Chem. Soc. Bd. 40, S. 358 (1963) und 6H-Pyrrolo/2,3-£/chinoxalin in Bio. Chem. J. 69, 59 (1958) erwähnt. Tetrahedron Letters 1969, 1581; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 751 and Chem. Pharm. Bull. 1970, 2065 zeigen weitere lineare Pyrrolochinoxalxne. Eine Literaturstelle bezieht sich auf anneliierte Pyrrolochinoxalxne. In US-PS 3 813 392 ist angegeben, daß sich 3H-Pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2-one als Depressoren für das Zentralnervensystem eignen.

Ein Pyrrolo/1,2,3-ef_//1,5/benzodiazepin, als ein 1,4-Diazepino(3,1-h,i)indol bezeichnet, ist von Maitlis, Proc. Chem. Soc. 1957, 354, hergestellt worden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

worin bedeuten:

R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen,

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2807H5

_,2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chlor und

R Wasserstoff oder

2 3

R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die

sie gebunden sind, einen Benzolring, _4 Wasserstoff, Chlor oder Fluor,

R ' Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Phenyl-

gruppe,

Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome,

die Gruppe -CH₂-CH₂- oder CHR , worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

R⁷-C=0

12 3
worin Y, Z, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen

7
haben und R die Gruppe -CH=NOH oder

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- Jf-

2807H5

Q Q

worin R für Wasserstoff oder Phenyl und R für Chlor, Hydroxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet,

mit einem Friedel-Crafts-Katalysator von der Art der Lewissäuren oder der Protonsäuren zu einer Verbindung der Formel

11 R

III

12 3
worin Y, Z, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen

11 5 12

haben und R den Rest R und R die Gruppe

11 12
oder R und R zusammen ein Ketosauerstoffatom bedeuten,

11 umgesetzt und die Verbindung, in deren Formel R und R

4 zusamren ein Ketosauerstoffatom bedeuten, mit (R )-Phenyl-

magnesiumbromid oder (R )-Phenyllithium zur Umsetzung gebracht wird.

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Bedeutet Z in Formel I die Gruppe CHR , dann ergibt sich ein Pyrrolochinoxalinon der folgenden Struktur mit den in üblicher Weise numerierten Ringatomen

^s' ⁶I

la Il —·ν ·

R³~_fC V 3CH-R⁶ R^s

R¹

Darin haben R , R , R , R , R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen. Wenn in dieser Formel Y für Sauerstoff steht, dann ergibt sich ein 1H-Pyrrolo/1 ,2,3-de:/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion, und wenn es für H₂ steht, dann handelt es sich um Verbindungen, die als 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-5(6H)-one bezeichnet werden.

° 3

Wenn R" und R in der obigen Formel einen Benzolring bilden, dann werden die sich ergebenden Verbindungen als iH-Benzo/c[/pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2, 5 (3H, 6H) -dione oder als 2,3-Dihydro-1H-benzo/c[/pyrrolo/1,2, 3-d^/chinoxalin-5(6H)one bezeichnet.

Verbindungen, in deren Formel Z die Gruppe -CHa-CH₃- bedeutet, werden im folgenden veranschaulicht:

-JT-

^Ab 2807H5

Darin haben R , R , R , R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen. Wenn Y für Sauerstoff steht, dann werden die sich ergebenden Verbindungen als 3,4-Dihydro-1H-pyrrolo/1,2,3-ef//1,5/benzodiazepin-2,6(3H,7H)-dione bezeichnet. Wenn Y für zwei Wasserstoffatome steht, dann werden die sich ergebenden Verbindungen als 1,2, 3,4-Tetrahydro-iH-pyrrolo_/1 ,2,3-

2 ejf//1,5/benzodiazepin-6 (7H) -one bezeichnet. Bilden R und R einen Benzolring, dann werden die sich ergebenden Verbindungen als 8,9-Benzo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo/1,2,3-ejE//1,5/-benzodiazepin-2,6(3H,7H)-dione oder 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-benzo-1H-pyrrolo/1,2,3-ef//1,5/benzodiazepin-6(7H) one bezeichnet.

12 6
Wenn R , R oder R in der obigen Formel Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dann kommen dafür Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen in Betracht. Wenn

2
R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dann kann es sich dabei um eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe hanheln.

Die Ausgangsstoffe der Formel II werden durch Umsetzung eines

Acetylhalogenide mit einem Chinoxalin oder Diazepin mit

12 3

den jeweils gewünschten Substituenten Y, R , R und R hergestellt. Das zu verwendende Acetylhalogenid ist wie in Formel II angegeben, durch die entsprechende Gruppe R substituiert.

Die so erhaltenenen Ausgangsmaterxalien der Formel II werden mit einem Friedel-Crafts-Katalysator von der Art der Lewisoder Protonsäuren zu den Produkten der Formel I umgesetzt. Eine ausführliche Erörterung derartiger Katalysatoren ist Olah, Friedel-Crafts and Relatied Reactions, Interscience Publ., New York, London, and Sydney (1963), Bd. I, Kap. III und IV zu entnehmen.

Aus diesem Werk ergibt sich, daß die Lewissäurenkatalysatoren die klassischen Friedel-Crafts-Katalysatoren waren. Metallhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid,

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1Ύ 2807Η.5

Bortrifluorid/ Bortrichlorid, Bortribromid, Titantetrachlorid/ Titantetrabromid, Stannichlorid, Stannibromid, Wismuttrichlorid und Ferrichlorid sind wohlbekannte Katalysatoren, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können.

Protonsäurekatalysatoren sind gleichfalls für Friedel-Crafts-Reaktionen verwendbar. Beispielsweise sind starke Säuren ganz allgemein brauchbare Katalysatoren. Einzelbeispiele für bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Protonsäuren sind Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff, Chloressigsäure und Trxfluoressxgsäure.

Die bevorzugten Friedel-Crafts-Katalysatoren sind Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Aluminiumchlorid und Methansulfonsäure.

Die zu den Verbindungen der Formel I führende Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches durchgeführt werden. Wenn der Katalysator eine Protonsäure ist, ist es im allgemeinen bevorzugt, ohne Lösungsmittel zu arbeiten. Bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator ist es gewöhnlich bevorzugt, ohne Lösungsmittel zu arbeiten und die Umsetzung bei oder oberhalb der Schmelztemperatur durchzuführen .

Wie von Olah in Kapitel IV, loc. cit., angegeben, werden jedoch üblicherweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen Lösungsmittel eingesetzt und können, falls erwünscht, auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Beliebige Lösungsmittel, die unter den Friedel-Crafts-Bedingungen nicht alkyliert werden, kommen in Betracht. Beispielsweise können

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1Z 2807H5

Schwefelkohlenstoff, Petrolether, Dichlormethan, Nitrobenzol und Nitroalkane verwendet werden. Auch Dimethylsulfoxid ist häufig ein gut geeignetes Lösungsmittel.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können Temperaturen von Zimmertemperatur bis 200 ⁰C angewandt werden. Im allgemeinen ist es ratsam, bei oder geringfügig über der Schmelztemperatur zu arbeiten, wenn ein Metallhalogenid als Katalysator, insbesondere Aluminiumchlorid, verwendet wird. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 50 und 150 ⁰C.

Wenn die Verbindung in ihrer Formel II als R eine Isonitrosemethylgruppe enthält, weist die gebildete Verbindung der Formel III ein Ketosauerstoffatom auf, das in der Formel III

11 12
durch R und R bezeichnet ist. Diese Verbindung wird mit

4
einem durch R substituierten Phenylmagnesiumbromid oder

Phenyllithium zu einer Verbindung der Formel I weiter umgesetzt. Diese Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie Diethylether, Dipropylether und Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter milden Bedingungen, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 ⁰C bis Zimmertemperatur.

Durch die folgenden Präparate und Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. Zunächst wird die Synthese einer beispielhaften Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der

9
Formel II, worin R für Chlor steht, veranschaulicht.

Präparat 1

Zu einer Lösung von 10 g 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on und 9,6 g Triethylamin in 700 ml Benzol wird eine Lösung von 18 g alpha,alpha-Diphenyl-alpha-chloracetylchlorid in 150 ml Benzol gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird

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6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Während der Umsetzung scheidet sich ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels des Filtrats wird als Rückstand 4-(alpha,alpha-Diphenyl-alpha-chloracetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on erhalten. Dieser Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus Benzol reines Material vom F. = 171 bis 172 ⁰C in einer Ausbeute von 11,2 g.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 18 g 4-(apha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on und 250 g Polyphosphorsäure wird 5 Stunden auf 110 ⁰C erwärmt und dann in 2000 ml Wasser gegossen. Ein fester Niederschlag wird abfiltriert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird in 2000 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die erhaltene Lösung wird getrocknet und im Vakuum vom Tetrahydrofuran befreit. Dabei bleibt ein viskoses rotes öl zurück, das dreimal mit je 15OO ml warmen Chloroforms extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem bei der vorstehenden Umsetzung gebildeten 6-Phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H) dion, das nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 235 bis 238 ⁰C schmilzt. Nochmaliges Umkristallisieren aus Chloroform ergibt eine kristalline Substanz vom F. = 241 bis 24 5 ⁰C; Ausbeute 6,3g.

Analyse:

berechnet: C 71,72; H 4,50; N 10,60; 0 12,11; gefunden: C 71,81; H 4,35; N 10,10; 0 12,19.

Bei weiteren Synthesen dieser Art wird folgendermaßen vorgegangen.

- yar--

ao 2807H5

Beispiel 2

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wird 4-(alpha-(p-Chlorphenyl)-alpha-chloracetyl)-3,4-dihydro-IH-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure cyclisiert, wodurch 6-(p-Chlorphenyl)-IH-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion vom F. = 258 bis 264 ⁰C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Aceton in einer Ausbeute von 49 % erhalten wird.

Analyse:

berechnet: C 64,66; H 3,71; N 9,38; 0 10,71; Cl 11,87; gefunden: C 64,66; H 4,00; N 9,04; 0 10,99; Cl 11,59.

Beispiel 3

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wird 4-(alpha-(p-Fluorphenyl)-alpha-chloracetyl)-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure zu 6-(p-Fluorphenyl)-iH-pyrrolo-/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)dion vom F. =272 bis 275 ⁰C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/Tetrahydrofuran cyclisiert, wobei eine Ausbeute von 48 % erhalten wird.

Analyse:

berechnet: C 68,08; H 3,93; N 9,92; F 6,73; gefunden: C 68,10; H 3,67; N 9,68; F 6,93.

Beispiel 4

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 4-(alpha,alpha-Diphenyl-alpha-chloracetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure cyclisiert, wodurch in einer Ausbeute von 56 % 6, 6-Diphenyl-1 H-pyrrolo_/1, 2,3-de/chinoxalin-2, 5-(3H,6H)-dion erhalten wird, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 253 bis 255 ⁰C (Zers.) schmilzt.

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Analyse:

berechnet: C 77,63; H 4,74; N 8,23; gefunden: C 76,95; H 4,64; N 7,64.

Das folgende Beispiel veranschaulicht einen Ringschluß mit einer Lewissäure.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 15 g 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on und 50 g Aluminiumchlorid wird 30 Minuten auf eine Tempratur im Bereich von 180 bis 200 ⁰C erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wird in 1000 g einer Eis-Wasser-Mischung gegossen. Der entstandene feste Niederschlag wird abfiltriert, und der Filterrückstand
wird mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren des
Rückstands aus Chloroform wird 6-Phenyl-iH-pyrrolq/1,2,3-de_/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion erhalten, das nach weiterem Umkristallisieren aus Ethanol bei 236 bis 240 ⁰C schmilzt; Ausbeute 63 %.

Analyse:

berechnet: C 72,72; H 4,58; N 10,60; 0 12,11; gefunden: C 72,20; H 4,47; N 10,33; 0 12,49.

Im folgenden wird die Herstellung von 1-Alky!verbindungen der Formel I veranschaulicht.

Präparat 2

1-n-Propyl-iH-chinoxalin-2-on wird nach der Methode von
Cheeseman, J.C.S. 1804, (1955) hergestellt. Eine Mischung

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aus 9,2 g dieser Verbindung und 3 g 5 % Pd/C in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) wird 6 Stunden bei 4,2 kg/cm² hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung gebildeten 1-n-Propyl-3,4-dihydro-IH-chinoxalin-2-on, das nach Ummkristallisieren aus Hexan bei 78 bis 80 ⁰C schmilzt (Ausbeute 7,4 g).

Analyse:

berechnet: C 69,45; H 7,42; N 14_f73; gefunden: C 69,70; H 7,67; N 14,67.

Das 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-derivat der obigen 1-Alkyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-one und verwandte Alkylchinoxalinone werden nach der für Präparat 1 beschriebenen Methode hergestellt. 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 108 bis 111 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 64,87; H 4,80; N 8,9O; Cl 11,26; gefunden: C 64,66; H 4,51; N 8,69; Cl 11,54.

4- (alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl) -ichinoxalin-2-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Ben zol/Hexan bei 119 bis 123 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 65,75; H 5,21; N 8,52; Cl 10,78; gefunden: C 65,61; H 5,27; N 8,53; Cl 11,04.

4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-1-n-propyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus

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Benzol/Hexan bei 105 bis 108 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 66,57; H 5,59; N 8,17; Cl 10,34; gefunden: C 66,30; H 5,71; N 8,10; Cl 10,05.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden die obigen 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-derivate in Gegenwart von Polyphosphorsäure zu den entsprechenden 1H-Pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dionen cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen haben folgende Eigenschaften:

Beispiel

1-Methyl-6-phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H) dion schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Ethanol bei 142 bis 144 ⁰C; Ausbeute 71 %.

Analyse:

berechnet: C 73,37; H 5,07; N 10,07; gefunden: C 73,34; H 5,15; N 10,04.

Beispiel

1-Ethyl-6-phenyl-1H-pyrrolo//l ,2, 3-de/chinoxalin-2,5 (3H,6H) dion schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Aceton bei 158 bis 161 ⁰C; Ausbeute 67 %.

Analyse:

berechnet: C 73,95; H 5,52; N 5,58; gefunden: C 73,98; H 5,54; N 9,33.

Beispiel 8

1-n-Propyl-6-phenyl-1H-pyrrolo/1 ,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H) dion schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 147 bis 150 ⁰C; Ausbeute: 52 %.

Analyse:

berechnet: C 74,49; H 5,92; N 9,24; gefunden: C 71,08; H 5,65; N 8,32.

Die folgenden Präparate veranschaulichen die Synthese von

Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkylgruppe bedeutet,

q ausgehend von einer Verbindung der Formel II, worin R eine

Hydroxylgruppe bedeutet.

Präparat 3

Eine Mischung aus 20 g 3-Methyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on, 13,3 g Triethylamin und 700 ml Benzol wird zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und mit 28 g alpha-Acetoxy-alphaphenylacetylchlorid in 80 ml Benzol versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die während des Erwärmens ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem bei dieser Umsetzung gebildeten 4-(alpha-Acetoxy-alpha-phenylacetyl)-3-methyl-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Ethanol bei 215 bis 218 ⁰C; Ausbeute 19,3 g.

Analyse:

berechnet: C 67,45.; H 5,36; N 8,28; 0 19,18; gefunden: C 67,73; H 5,48; N 8,36; 0 19,91.

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Eine Lösung von 11g 4-(alpha-Acetoxy-alpha-phenylacetyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on in 200 ml Ethanol wird mit 20 ml Wasser und 10 ml 1n wäßrigem Natriumhydroxid versetzt, und das so erhaltene Reaktionsgemxsch wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wird dann mit 1n wäßriger Salzsäure auf 6 eingestellt. Das Ethanol wird im Vakuum von der wäßrigen Lösung entfernt, die dann dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und im-Vakuum vom Chloroform befreit. Der Rückstand besteht aus dem bei der obigen Umsetzung gebildeten 3-(alpha-Hydroxy-alpha-phenylacetyl) -S-methyl-S^-dihydro-iH-chinoxalin-2-on, das aus Benzol/Hexan umkristallisiert wird und bei 12O ⁰C schmilzt; Ausbeute 5,4 g.

Analyse:

berechnet: C 68,91; H 5,44; N 9,45; 0 16,20; gefunden: C 68,76; H 5,63; N 11,31; 0 14,86.

Beispiel 9

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird das bei der vorstehenden Umsetzung gebildete 4-(alpha-Hydroxyalpha-phenylacetyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure zu 6-Phenyl-3-methyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de_/chinoxalin-2, 5(3H,6H)-dion cyclisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Hexan bei 208 bis 211 ⁰C schmilzt; Ausbeute 38 %.

Analyse:

berechnet: C 73,36; H 5,07; N 10,07; 0 11,50; gefunden: C 73,13; H 5,02; N 10,07; 0 11,85.

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- VST -

Beispiel 10

Nach der oben beschriebenen Reaktionsfolge wird 3-Ethyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit (alpha-Acetoxy-alpha-phenylacetyl)-chlorid zu dem entsprechenden 4-(alpha-Acetoxy-alphaphenylacetyl)-derivat umgesetzt. Dessen Acetylgruppe wird durch alkalische Hydrolyse entfernt, und das gebildete alpha-Hydroxyderivat wird mit Polyphosphorsäure zu 6-Phenyl-3-ethyl-1H-pyrrolo/1,2₇3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion cyclisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 205 bis 208 ⁰C schmilzt; Ausbeute 38 %.

Analyse:

berechnet: C 73,95; H 5,52; N 9,50; 0 10.95; gefunden: C 73,83; H 5,32; N 9,80; 0 11,09.

Die folgende Reaktionsfolge veranschaulicht eine andere Synthese der Verbindung von Beispiel 1.

Präparat 4

Nach der im Präparat 3 angegebenen Arbeitsweise wird 3,4-Dihydro-iH-chinoxalin-2-on mit (alpha-Acetoxy-alpha-phenylacetyl)-chlorid zu 4-(alpha-Acetoxy-alpha-phenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 156 bis 158 ⁰C schmilzt.

Analyse: . .

berechnet: C 66,66; H 4,91; N 8,64; 0 19,73; gefunden: C 66,57; H 4,92; N 8,45; 0 19,53.

Diese Acetoxyverbindung wird folgendermaßen zu 4-(alpha-Hydroxyalpha-phenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on hydrolysiert:

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56 g 4-(alpha-Acetoxy-alpha-phenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin—2-on werden in 350 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Diisopropylethylamin wird das erhaltene Gemisch etwa 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand, der aus dem in der obigen Reaktion gebildeten 4-(alpha-Hydroxy-alphaphenylacetyl)-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on besteht, wird aus Benzol/Ethanol umkristallisiert; F. = 177 bis 178 ⁰C, Ausbeute 36,5 g.

Analyse:

berechnet: C 68,08; H 5,00; N 9,92; 0 17,00; gefunden: C 67,80; H 4,76; N 9,71; 0 17_f27.

Beispiel 11

36 g des obigen 4-(alpha-Hydroxy-alpha-phenylacetyl)-derivate werden in 800 g Polyphosphorsäure zu 26 g 6-Phenyl-IH-pyrrolo- /1, 2,3-de^/chinoxalin-2, 5 (3H,6H) -dion cyclisiert, das die in Beispiel 1 angegebenen physikalischen Kennzahlen zeigt,,

Die folgende Reaktionsfolge veranschaulicht die Synthese von

Verbindungen mxt R -Substituenten.

Präparat 5

N-(2-Nitro-4-chlorphenyl)-glycin wird nach der Arbeitsweise von J. Chem. Soc, 1260 (1949) hergestellt, und das substituierte Glycin wird, wie ebenfalls in dieser Literaturstelle beschrieben, zu 7-Chlor-3,4-dihydro-.iH-chinoxalin-2-on cyclisiert. Die Umsetzung von 7-Chlor-3,4-dihydro-IH-chionoxalin-2-on mit alpha-Chlor-alpha-phenylacetylchlorid nach der in

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Präparat 1 angegebenen Arbeitsweise führt zu 4-(alpha-Phenylalpha-chloracetyl)-7-ChIOr-S,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 164 bis 167 ⁰C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 57,33; H 3,61; N 8,36; Cl 21,15; gefunden: C 57,14; H 3,77; N 8,65; Cl 21,25.

Beispiel 12

Cyclisierung dieser Verbindung nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise führt zu 6-Phenyl^8-chlor-iH-pyrrolo- [Λ ,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 258 bis 263 ⁰C (Zers.) schmilzt; Ausbeute 50 %.

Analyse:

berechnet: C 64,33; H 3,71; N 9,38; Cl 11,87; gefunden: C 64,55; H 3,85; N 9,25; Cl 12,14.

Präparat 6

Nach der obigen Arbeitsweise wird 7-Methoxy-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on aus N-(2-Nitro-4-methoxyphenyl)-glycin hergestellt, das seinerseits nach der in J. Chem. Soc, 1271, (1949) angegebenen Arbeitsweise erhalten wird. Das daraus hergestellte 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 156 bis 159 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 61,54; H 4,86; N 8,44; Cl 10,69: gefunden: C 61,60; H 4,70; N 8,67; Cl 9,11.

809835/0685

Beispiel 13

Cyclisieren des alpha-Chloracetylderivats zu 6-Phenyl-8-methoxy-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion erfolgt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 234 bis 237 ⁰C (Zers.); Ausbeute 54 %.

Analyse:

berechnet: C 69,38; H 4,79; N 9,52; O 16,31; gefunden: C 69,26; H 4,97; N 9,33; O 16,10.

Präparat 7

Nach der in J. Chem. Soc. 1260, 1271 (1949) beschriebenen Arbeitsweise hergestelltes N-/2-Nitro-4- (p-f luorphenyl^./-glycin schmilzt bei 202 bis 205 ⁰C (Zers.).

Analyse:

berechnet: C 44,87; H 3,29; N 13,08; gefunden: C 45,14; H 3,52; N 12,94.

Die Cyclisierung zu 7-Fluor-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on wird nach der in der gleichen Arbeit beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/THF bei 214 bis 217 ⁰C (Zers.).

Analyse:

berechnet: C 57,83; H 4,25; N 16,86; F 11,43; gefunden: C 57,64; H 4,18; N 16,60; F 11,15.

809335/0885

2,0 2807Η5

7-Fluor-4-(alpha-hydroxy-alpha-phenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on wird nach der obigen Methode hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Methanol bei 165 bis 167 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 64,00; H 4,36; N 9,33; F 6,33; gefunden: C 63,76; H 4,22; N 9,45; F 6,20.

Beispiel 14

Das 4-Acety!derivat wird, wie oben beschrieben, durch PoIyphosphorsäure zu 6-Phenyl-8-f luor-iH-pyrrolo/'i ,2, 3-de_/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion cyclisiert. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 205 bis 208 ⁰C; Ausbeute 49 %.

Analyse:

berechnet: C 68,08; H 3,93; N 9,92; F 6,73; gefunden: C 68,27; H 4,16; N 10,08; F 6,78.

Präparat 8

Die gleiche Reaktionsfolge wird zur Herstellung der 8-Methylderivate angewandt. Nach der in J.A.C.S. 1260 (1949) beschriebenen Methode hergestelltes N-/2-Nitro-4-(p-methyl) -phenyjL/-glycin schmilzt bei 184 bis 186 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 51,43; H 4,80; N 13,30; gefunden: C 51,69; H 4,04; N 13,57.

809835/0685

Daraus hergestelltes 7-Methyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser bei 129 bis 131 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 66,65; H 6,21; N 17,27; gefunden: C 66,38; H 6,41; N 17,19.

Beispiel 15

Daraus hergestelltes 4-(alpha-Chlor-alpha-phenylacetyl)-7-methyl-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on wird direkt (ohne weitere Reinigung) unter Verwendung von Polyphosphorsäure nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zu 6-Phenyl-8-methyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion cyclisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Ethanol bei 195 bis 200 ⁰C (Zers.) schmilzt; Ausbeute 54 %.

Analyse:

berechnet: C 73,37; H 5,07; N 10,07; gefunden: C 73,17; H 5,27; N 9,85.

Durch die folgende Reaktionsfolge wird die Synthese einer Verbindung der Formel I ■*
einen Benzolring bilden.

2 3 Verbindung der Formel I veranschaulicht, worin R und R

Präparat 9

Eine Lösung von 20 g 2,3-Diaminonaphthalin in 400 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 11,6g Glykolsäurehydrat in 200 ml Ethanol versetzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird

809835/0 685

- as- -

31 2807U5

4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das beim Abkühlen ausfallende feste Chinoxalinon wird abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Durch Umkristallisieren des Filterrückstands aus THF wird 6,7-Benzo-iH-chinoxalin-2-on vom F. = 334 bis 338 ⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 12,2 g erhalten.

Analyse:

berechnet: C 73,46; H 4,11; N 14,18; 0 8,15; gefunden: C 73,15; H 3,98; N 14,13; O 7,81.

Eine Mischung aus 12 g 6,7-Benzo~1H-chinoxalin-2-on, 3 g 5 % Pd/C und 270 ml DMF wird bei 4,2 kg/cm² 6 Stunden hydriert, wonach vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Das so gebildete 6,7-Benzo-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on hinterbleibt als Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus THF bei 267 bis 270 ⁰C (Zers.) schmilzt; Ausbeute 8,3 g.

Analyse:

berechnet: C 72,71; H 5,09; N 14,13; 0 8,07; gefunden: C 72,76; H 4,87; N 14,34; 0 8,18.

Nach der in Präparat 1 beschriebenen Arbeitsweise wird das obige Chinoxalinon mit alpha-Chlor-alpha-phenylacetylchlorid zu 4-(alpha-Chlor-alpha-phenylacetyl)-6,7-benzo-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 198 bis 200 ⁰C (Zers.) schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 68,48; H 4,31; N 7,99; Cl 10,11; gefunden: C 68,35; H 4,14; N 8,12; Cl 9,92.

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- 3a- -

Beispiel 16

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird das obige alpha-Chloracetylderivat mit Polyphosphorsäure zu 6-Phenyl-IH-benzo/g/pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H) dion cyclisiert, das nach dem Umkristallisieren aus THF bei 296 bis 300 ⁰C (Zers.) schmilzt; Ausbeute 4 3 %.

Analyse:

berechnet: C 76,42; H 4,49; N 8,91; gefunden: C 76,14; H 4,46; N 8,87.

Im folgenden wird die Synthese einer beispielhaften Verbindung der Formel I veranschaulicht, worin Y für zwei Wasser-Stoffatome steht. Ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin

R eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, wird gleichfalls veranschaulicht.

Präparat 10

Zu einer Lösung von 7 g des nach J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, S. 797 (1947) hergestellten 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalins und 5,2 g Triethylamin in 750 ml Benzol wird eine Lösung von 11,12 g alpha-Acetylmandelsäurechlorid in 100 ml Benzol gegeben. Die erhaltene Mischung wird etwa 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Während der Umsetzung gebildete Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, das bei der obigen Reaktion gebildete 4-(alpha-Acetoxy-alpha-phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin, wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 125 bis 127 ⁰C; Ausbeute 13,2 g.

Analyse:

berechnet: C 69,66; H 5,85; N 9,03; gefunden: C 69,59; H 5,95; N 8,88.

Beispiel 17

5 g 4-(alpha-Acetoxy-alpha-pheny!acetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin werden zu 15 ml 18m Schwefelsäure gegeben, die in einem ölbad bei 76 ⁰C gehalten wird. Die erhaltene Mischung wird 30 Minuten gerührt und dann auf 200 g Eis gegossen. Der pH-Wert der gebildeten Lösung wird mit 5n wäßrigem Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Die neutrale wäßrige Lösung wird zweimal mit je 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Ethylacetats im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der aus 2,3-Dihydro-6-phenyl-1H-pyrrolo/^1,2,3--de_/chinoxalin-5 (6H)-on besteht, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 168 bis 171 ⁰C schmilzt; Ausbeute 2,3 g.

Analyse:

berechnet: C 76,78; H 5,64; N 11,19; 0 6,39; gefunden: C 76,47; H 5,64; N 10,86; 0 6,85.

Durch die folgenden Reaktionen wird die Synthese eines beispielhaften Benzodiazepinons der Formel I veranschaulicht.

Präparat 11

Nach der in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, S. 1986 (1949) beschriebenen Methode hergestelltes 3,4-Benzo£f/diazepin-2-on

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2807H5

wird mit alpha-Chlor-alpha-phenylacetylchlorid zu dem entsprechenden 5-(alpha-Chlor-alpha-phenylacetyl)-derivat umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 206 bis 209 ⁰C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 64,87; H 4,80; W 8,90, 0 10,17? Cl 11„26; gefunden; C 65,07; H 4,87; N 9,13; 0 9_f99; Cl 11,36«

Beispiel 18

Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise wird das obige alpha-Chlor-alpha-phenylacetylderivat mit Aluminiumchlorid zu 3,4~Dihydro-7-phenyl-1H-pyrroio/1,2,3-ef//1,£>/-benzodiazepin-2,6(1H,7H)-dion cyclisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 222 bis 226 ⁰C schmilzt;

Analyse:

berechnet? C 73,37; H 5,07; W 10,07; 0 11,50; gefunden; C 73,20; H 5,17; N 9,97; 0 11,51.

Durch die folgenden Umsetzungen wird eine Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe bedeutet, aus einer Verbindung der Formel II, worin R eine Isonxtrosomethylgruppe bedeutet, veranschaulicht»

Präparat 12

Zu einer Lösung von 235 g Natriumsulfit und 37 g Chloralhydrat in 600 ml Wasser wird eine Lösung von 30 g 3,4-DihydroiH-chinoxalin-2-on in 200 ml Wasser gegeben» Nach

ORIGINAL IWSPECiTD

2807U5

Zugabe von 30 ml 12n wäßriger Salzsäure werden 42 g Hydroxyl aminhydrochlorid in 100 ml Wasser zugesetzt, und das schließ lich erhaltene Reaktionsgemisch wird bis zum Sieden unter Rükfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches in einem Eisbad wird der ausgefallene Feststoff, der das bei der Umsetzung gebildete 4-Isonitrosoacetyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on enthält, abfiltriert. Der Filterrückstand wird in 2000 ml Chloroform gelöst, und nach dem Trocknen der Chloreformlösung wird im Vakuum eingedampft. Der das Isonitrosoacetylderxvat enthaltende Rückstand wird aus Ethanol/Benzol umkristallisiert und schmilzt bei 202 bis 204 ⁰C; Ausbeute 4,2 g.

Analyse:

berechnet: C 54,54; H 4,58; N 19,08; 0 21,80; gefunden: C 54,74; H 4,32; N 19,O9; O 21,54.

Beispiel 19

18 ml 18m Schwefelsäure werden in einem ölbad auf 60 ⁰C erwärmt. 4 g 4-Isonitrosoacetyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on werden zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 60 bis 70 ⁰C gehalten wird. Die gebildete Mischung wird dann 30 Minuten auf 80 ⁰C erwärmt und anschließend auf 200 g Eis gegossen. Der ausgefallene Feststoff, der das bei der obigen Umsetzung gebildete iH-Pyrrolo/1 , 2,3-de_/-chinoxalin-2,5,6(3H)-trion enthält, wird abfiltriert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch kristallines Material vom F. = 294 bis 298 ⁰C (Zers.) erhalten wird.

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2807H5

Analyse:

berechnet: C 59,41; H 2,99; N 13,06; 0 23,74; gefunden: C 59,32; H 3,01; N 14,05; 0 23,44.

Eine Suspension von 4,3 g des obigen IH-Pyrrolo/1,2,3-dii/-chinoxalin-2,5,6(3H)-trions in 200 ml THF wird mit 16 ml einer 2,83m Phenylmagnesiumbromxdlösung in Diethylether (Phenyl-Grignard-Reagens) versetzt, wobei die Temperatur im Bereich von 10 bis 15 ⁰C gehalten wird. Nach Rühren über Nacht werden 200 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach Zugabe weiterer 1500 ml Diethylether wird die etherische Schicht von den Feststoffen abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der das 6-Hydroxy-6-phenyl-1H-pyrrolo,/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion enthält, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 259 bis 262 ⁰C (Zers.); Ausbeute 2,4 g.

Analyse:

berechnet: C 68,56; H 4,32; N 9,99; 0 17,12; gefunden: C 68,29; H 4,10; N 10,22; 0 16,86.

Durch die folgende Synthesereihe wird die Herstellung der Verbindung nach Beispiel 1 über eine Verbindung der For-

mel II, worxn R exne Formyloxygruppe bedeutet, veranschaulicht.

Beispiel 20

10 g wie in Präparat 10 beschrieben hergestelltes 4-(alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetyl)-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on werden zu 50 ml Methansulfonsäure gegeben, und die Mischung

809835/0685

3 2807H5

wird 3 Stunden in einem ölbad von 90 ⁰C gerührt. Die warme Mischung wird dann in 500 ml Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten einen pH-Wert von 4 haben. Nach Umkristallisieren des Feststoffs aus Ethanol werden 5,1 g 6-Phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H_/-6H)-dion erhalten, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entzündungshemmende Mittel und Mittel gegen Thrombosen. Ihre entzündungshemmende Wirkung kann durch ihre Fähigkeit nachgewiesen werden, das durch Bestrahlung von Meerschweinchen nach der Methode von Windner, et. al.. Arch. Int. Pharmacodyn. Bd. 116, S. 261 (1958) mit UV-Licht erzeugte Erythem zu verhindern. Hierbei werden Albino-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 225 bis 300 g 18 bis 24 Stunden vor Testbeginn auf dem Rücken rasiert und chemisch enthaart. Tiere in Gruppen von 4 erhalten vorbestimmte Dosierungen des zu prüfenden Mittels, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe dient. Das Mittel wird oral als Suspension in 1-prozentiger wäßriger Natriumcarboxymethylcellulose verabreicht. Die Kontrolltiere enthalten nur das Suspensionsmittel. Danach werden die einzelnen Tiergruppen einer Ultraviolettlampe hoher Intensität eine bestimmte Zeit lang ausgesetzt, wobei die Lampe mit dem enthaarten Hautbereich auf dem Tierrücken in Kontakt gebracht wird. Auf der Lampenlinse wird eine gummierte Papierverstärkung befestigt, wodurch eine nicht ausgesetzte Kontrastfläche zur Bewertung des vom Licht erzeugten Erythems geschaffen wird.

Beginnend eine Stunde nach der Lichteinwirkung und danach in Abständen von einer halben Stunde während weiterer 1 1/2 Stunden wird das Erythem unter Anwendung eines Bewertungssystems eingestuft, das auf dem Ausmaß des

809835/088?;

Unterschieds zwischen Kontrastfläche und erzeugter Rötung beruht. Bei den Bewertungszeiten von 0,0, 1,5, 2,0 und 2,5 Stunden werden die Bewertungen um die Faktoren 4, 3, bzw. 1 gewichtet, weil entzündungshemmende Mittel mit dem Zeitablauf gewöhnlich weniger wirksam sind. Es wird folgendes Bewertungssystem angewandt:

Bewertung Aussehen der ausgesetzten Fläche

0 keine Rötung und kein Kontrast

schwache Rötung mit einer schwachen Randverstärkung

schwache bis mäßige Rötung mit einem deutlichen Rand

ausgeprägte Rötung mit einem deutlichen kreisförmigen Rand

Die Gesamtbewertungen einer Behandlungsgruppe von vier Meerschweinchen werden mit der Kontrollgruppe verglichen, und die prozentuale Inhibierung wird folgendermaßen berechnet:

-inn KOⁿtEOllb^ewertung - Behandlungsbewertung _ prozentuale

Kontrollbewertung ~ Inhibierung

Wenn erwünscht, kann durch Auftragen der Dosis gegen die prozentuale Inhibierung eine Dosis-Wirkung-Kurve erhalten werden, wobei jeder Punkt dem Mittel einer Behandlungsgruppe von vier Meerschweinchen entspricht. Die Dosis (ED,-_O) in mg/kg, die zu einer 50-prozentigen Inhibierung der Erythemwirkung für die jeweils getestete Verbindung führt, kann dann entweder direkt oder durch Extrapolieren erhalten werden. In der Tabelle I sind die bei der Prüfung repräsentativer Verbindungen der Erfindung nach der vorstehend beschriebenen Methode erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

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Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind außerdem Plättchenaggregationsinhibitoren, und die Ergebnisse der Prüfung dieser Wirksamkeit sind gleichfalls in Tabelle I angegeben. Der angewandte Plättchenaggregationstest bedient sich der Wirkung eines Mittels auf die collageninduzierte Plättchenaggretation nach der Methode von Hermann et. al._f Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Bd. 136, S. 548 (1972). Danach werden Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 400 g die Verbindung oral in zwei Dosen, zur Zeit null und dann zwei Stunden später, verabreicht. Es werden mengenmäßig abgestufte Dosierungen an Gruppen von jeweils vier Meerschweinchen verabreicht. Eine Gruppe wird als Kontrollgruppe geführt. 60 Minuten nach der letzten Dosis wird durch Herzpunktur Blut entnommen und daraus ein plättchenreiches Plasma hergestellt» Durch Lösen von Rinderachillessehne mit Essigsäure wird eine Stammcollagenlösung hergestellt. Die Stammlösung enthält 0,25 % Collagen, hat einen pH-Wert von 2,8 und wird unter Kühlung aufbewahrt.

Vor der Verwendung werden 0,4 ml 1m wäßriges Natriumhydroxid zu 1 ml der Stammlösung gegeben, worauf weitere Verdünnungen mit Salzlösungen (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32, etc.) vorgenommen werden. Zur Induktion der Plättchenaggregation wird eine Standardcollagenreizung angewandt, 0,05 ml einer 1:45-Verdünnung, und die Aggregationswerte der Meerschweinchen, die ein Mittel erhalten haben, werden mit denen der Kontrollen verglichen, um so die Inhibition der Aggregation zu bestimmen. Dann wird die niedrigste wirksame Dosis in mg/kg χ 2 bestimmt, wobei "wirksam" bedeutet, daß eine etwa 50-prozentige Inhibition der collageninduzierten Aggregation eintritt (Wirksamkeit wird durch Computer-Analyse bestimmt, wobei Signifikanz in einer Zuverlässigkeit von 95 % bei einer Inhibition von etwa 50 % erreicht wird). Diese niedrigsten wirksamen Dosierungswerte sind gleichfalls in der Tabelle I angegeben.

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In Spalte 1 dieser Tabelle findet sich die Bezeichnung der Verbindung, in Spalte 2 die, wie oben beschrieben, berechnete ED₅ des Erythemtests, in Spalte 3 die prozentuale Inhibierung des Erythems bei einer Dosierung von 50 mg/kg, wobei eine ED₅₀ nicht bestimmt wurde, und in Spalte 4 die niedrigste wirksame Dosis bei dem Plättchenaggregationstest. N.A. bedeutet "nicht wirksam" bei 100 mg/kg χ 2 in diesem Test.

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Tabelle

cn ">* ο cn co οι

Verbindung

1-Methyl-6-phenyl-iH-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6-Phenyl-1 H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

1-Ethyl-6-phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

1-n-Propyl-6-phenyl-iH-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6-Pheny1-8-methyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6-Phenyl-8-methoxy-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6-Phenyl-8-chloro-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6 -Phenyl- iH-benzo/c[/pyrrolo/1, 2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

3-Methyl-6-phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

3-Ethyl-6-phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

^ED50	Inhibierung	P.A.
in mg/kg	bei 50 mg/kg	mg/kg χ 2
4,4		3,12
0,9		1,56
33		100
47,5

2,5
1,0

51 %

50 %
42 %

3,12 6,25 100
NA
1,56

- 32 -

T a b e 1 1 e (Fortsetzung)

Verbindung

ED,-₀ Inhibierung P.A. in mg/kg bei 50 mg/kg mg/kg χ

6- (4-Fluorphenyl)-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

3,4-Dihydro-7-phenyl-1 H-pyrrolo/1,3,4-ej£/-/1 , Vbenzodiazepin-2,6 (3H,7H)-dion

2,3-Dihydro-6-phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-5(3H)-on

6,6-Diphenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6-Phenyl-8-fluor-1H-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion

6-Hydroxy-6-phenyl-iH-pyrrolo/1,2,3-de/-chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion 7,7

7,9
36

%

12,5

50

100

25

%

- 33 -

2807Η5

Als entzündungshemmende Mittel können die erfindungsgegemäßen Verbindungen an Entzündungen leidenden Säugern oral oder parenteral und im Fall von Entzündungen an der Körperoberfläche durch örtliche Anwendung verabreicht werden.

Die verwendete Menge der Verbindung oder Verbindungen ist ohne Bedeutung, solange eine wirksame entzündungshemmende Menge angewandt wird. Im allgemeinen zeigt sich eine entzündungshemmende Wirksamkeit bei Dosierungen von 0,01 bis 50 oder mehr mg/kg Körpergewicht.

Bei der Bekämpfung von Entzündungen ist es im allgemeinen bevorzugt, Mittel anzuwenden, die den Wirkstoff und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, die der jeweiligen Verabreichungsart angepaßt sind. Mittel für die orale Verabreichung können fest, zum Beispiel Kapseln, Tabletten, Pillen und Pulver, oder flüssig, zum Beispiel Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirup und Elixiere, sein. Da manche der als Wirkstoffe verwendeten Verbindungen flüssig sind, werden für die orale Verabreichung häufig weiche elastische Gelatinekapseln eingesetzt. Bei allen diesen Zubereitungsformen kann der Wirkstoff mit üblichen Hilfsstoffen vereinigt werden. Im Fall von festen Zubereitungen gehören zu den geeigneten Hilfsstoffen inerte Substanzen, wie Saccharose, Lactose und Stärke. Im Fall von flüssigen Zubereitungen gehören zu den Hilfsstoffen Wasser und Mineralöl. Sowohl feste als auch flüssige Zubereitungen können Gleitmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, süßende Stoffe und aromagebende Mittel enthalten.

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- 95" -

kr 28Ü7H5

Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit sterilen injizierbaren Flüssigkeiten zubereitet.

Zubereitungen für die örtliche Anwendung können Lotionen, Salben, Cremes und Sprühmittel sein. Es werden die hierfür bekannten Hilfsstoffe verwendet.

Im allgemeinen ist die orale Verabreichung bevorzugt. Eine bevorzugte Zubereitung ist deshalb ein pharmazeutisches Präparat in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die Verabreichung zur Erzielung einer entzündungshemmenden Wirkung eignen und eine wirksame nichttoxische Menge im Bereich von 1 bis 1000 mg einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Für viele Anwendungen kann ein solches Präparat nur geringe Mengen des Wirkstoffs, zum Beispiel 5 bis 500 mg oder sogar nur eine Menge von 25 bis 125 mg, enthalten.

Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Plättchenaggregationinhibitorwirkung bei der Behandlung von Gefäßthrombosen handelt es sich gewöhnlich um eine prophylaktische Behandlung. Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß eine Plättchenaggregationsinhibierung als Anzeige einer Wirksamkeit gegen Thrombosen bei Säugern zu werten ist* Deshalb wird einem Individuum das Mittel in einer Menge verabreicht, die sich nach den jeweiligen Bedürfnissen richtet. Im allgemeinen benötigt ein Individuum eine Behandlung mit einem Mittel gegen Thrombosen in einer der folgenden zwei Situationen: (1) Das Individuum hat bereits deutliche Symptome einer thromboembolytxschen Erkrankung gezeigt, oder (2) das Individuum ist einem nachweisbaren Risiko einer thromboembolytxschen Erkrankung ausgesetzt, hat aber noch keine eindeutigen Anzeichen einer derartigen Erkrankung gezeigt. In beiden Fällen wird durch die prophylaktische Behandlung des Individuums mit einem Mittel gegen

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2807H5

Thrombosen eine weitere thromboembolytische Erkrankung verhindert oder wenigstens die Wirkung einer solchen Erkankung auf ein Minimum herabgesetzt. Für die Prophylaxe einer beginnenden oder eindeutigen thromboembolytischen Erkrankung wird der orale Verabreichungsweg bevorzugt, wobei die oben angegebenen oralen Dosierungsformen eingesetzt werden.

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Claims

Patentansprüche

worin bedeuten

R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen,

R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxy-

gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffstomen oder Chlor und

R Wasserstoff oder

3

R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die

sie gebunden sind, einen Benzolring,

4
R Wasserstoff, Chlor oder Fluor,

R eine Hydroxylgruppe, Wasserstoff oder eine

Phenylgruppe,

Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome und

die Gruppe -CH₂-CH₂- oder -CHR-, worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.

80883 5/0685 original inspected

- 3-8T-

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel I Z die Gruppe -CHR⁶- bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch g e -

kennzeic stoff bedeutet.

kennzeichnet , daß in ihrer Formel I R Wasser-

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch ge

kennzeichnet, daß in ihrer Formel I Y Sauerstoff bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch g e -

kennzeic stoff bedeutet.

2
kennzeichnet , daß in ihrer Formel I R Wasser-

6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch g e -

2 kennzeichnet , daß in ihrer Formel I R eine

Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet .

7. Als Verbindung nach Anspruch 6 6-Phenyl-8-methyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion.

8. Als Verbindung nach Anspruch 6 6-Phenyl-8-methoxy-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion.

Verbindung nach Anspruch 5, dadurch ge ■χ ζ
bedeutet.

kennzeichnet , daß in ihrer Formel I R Wasserstoff

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10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel I R eine
Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

11. Als Verbindung nach Anspruch 10 3-Methyl-6-phenyl-1 H-pyrrolo/1 ,2,3-de_/chinoxalin-2,5 (3H, 6H) -dion.

12. Als Verbindung nach Anspruch 10 3-Ethy1-6-phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2 _r 5(3H,6H)-dion.

13. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekenn ζ
bedeutet.

kennzeichnet , daß in ihrer Formel R Wasserstoff

14. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R eine
gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

15. Als Verbindung nach Anspruch 13 6-Phenyl-iH-pyrrolo /1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion.

16. Als Verbindung nach Anspruch 14 1-Methyl-6-phenyl-1H-pyrrolo/1,2,3-de/chinoxalin-2,5(3H,6H)-dion.

17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

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II

12 3

worin Y, Z, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R die Gruppe -CH=NOH oder

4
worm R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und

R für Wasserstoff oder einen Phenylrest und

R für Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

bedeutet, mit einem Friedel-Crafts-Katalysator von der Art der Lewissäuren oder Protonsäuren zu einer Verbindung der

D¹²

Formel R¹¹ V 0

^IXI'

12 3

worin Y, Z, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und

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- iSC-

R¹¹ den Rest R⁵ und

R die Gruppe

-O⁴

oder

11· 12

R und R zusammen em Ketosauerstoffatom bedeuten,

11 12 umgesetzt und die Verbindung, xn deren Formel R und R zu-

4 sammen ein Ketosauerstoffatom bedeuten, mit (R )-Phenylmagne-

4
siumbromid oder (R )-Phenyllithium zur Umsetzung gebracht wxrd.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß als Friedel-Crafts-Katalysator Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Aluminiumchlorid oder Methansulfonsäure verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Friedel-Krafts-Katalysator bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 200 ⁰C durchgeführt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 150 ⁰C durchgeführt wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in deren Formel II R die Gruppe -CH=NOH bedeutet, mit

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fo 2807U5

einem Friedel-Crafts-Katalysator umgesetzt wird und die dadurch erzeugte Verbindung der Formel III bei einer Temperatur zwischen

4
0 ⁰C und Zimmertemperatur mit (R )-Phenylmagnesiumbromid oder

4
(R )-Phenyllxthium zur Umsetzung gebracht wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 2O, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung,

7 8

in deren Formel II R eine Gruppe der Formel IV, worin R

für Wasserstoff steht, bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, worin Y für Sauerstoff steht, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, worin R , R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

2 7

haben, R Wasserstoff, R eine Gruppe der Formel IV, worin

Q C

R für Wasserstoff steht, Y Sauerstoff und Z die Gruppe CHR bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

13 4
worxn R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

haben, R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen-

5

stoffatomen, R Wasserstoff, Y Sauerstoff und Z die Gruppe CHR

bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

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26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

6 13 2

worin R , R und R Wasserstoff, R eine Methylgruppe und R

4 8 eine Gruppe der Formel IV, worin R und R für Wasserstoff stehen, bedeuten und Y und Z die in Anspruch 25 angegebenen Bedeutungen haben, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß 4- (alpha-Chlor-alpha-phenylacetyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure umgesetzt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, worin Y und Z die in Anspruch 25 angegebenen Bedeutungen ha-

2 16 3

ben, R eine Methoxygruppe, R , R und R Wasserstoff und R

4 8 eine Gruppe der Formel IV, worin R und R für Wasserstoff stehen, bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-7-methoxy-3,4-dihydro~1H-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure umgesetzt wird.

30. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

12 3 7
worm R, R, R, R, Y und Z die in Anspruch 24 angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

* 2807H5

31. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II,

12 3 7
worin R , R , R , R Y und Z die in Anspruch 24 angegebenen Bedeutungen haben, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

13 2

worin R und R Wasserstoff bedeuten, R , Y und Z die in Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen haben, R eine Methylgrup-

7 4 8

pe und R eine Gruppe der Formel IV, worin R und R für Wasserstoff stehen, bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , daß 3-Methyl-4-(alpha-hydroxy-alphaphenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure umgesetzt wird.

34. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

13 2

worin R und R Wasserstoff bedeuten, R , Y und Z die in

Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen haben, R eine Ethyl-

7 4 8

gruppe und R eine Gruppe der Formel IV, worin R und R

für Wasserstoff stehen, bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet , daß 3-Ethyl-4-(alpha-hydroxy-alphaphenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure umgesetzt wird.

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36. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

Ί 0 "\ f\ 7

worin R Wasserstoff bedeutet und R , R , R , R , Y und Z die in Anspruch 30 angegebenen Bedeutungen haben, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

37. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet

2 3 6 7

und R,R,R,R,Y und Z die Anspruch 30 angegebenen Bedeutungen haben, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

2 3 6
worin R , R , R , Y und Z die in Anspruch 37 angegebenen Be-

1 7

deutungen haben, R eine Methylgruppe und R eine Gruppe der

4 8
Formel IV, worm R und R für Wasserstoff stehen, bedeuten,

als Ausgangsmaterial verwendet wird*

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-1-methyl-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on mit PoIyphosphorsäure umgesetzt wird.

40. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II,

12 3 6
worin R,R,R_fR,Y und Z die in Anspruch 36 angegebenen

7 4

Bedeutungen haben und R eine Gruppe der Formel IV, worin R

und R für Wasserstoff stehen, bedeutet, als Ausgangsmaterial

verwendet wird.

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40 2807H5

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-3,4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure umgesetzt wird.

42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß 4-(alpha-Phenyl-alpha-chloracetyl)-3_r4-dihydro-iH-chinoxalin-2-on mit Aluminiumchlorid umgesetzt wird.

43. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß 4-(alpha-Hydroxy-alpha-phenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit Polyphosphorsäure umgesetzt wird.

44. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß 4-(alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetyl)-3_/4-dihydro-1H-chinoxalin-2-on mit Methansulfonsäure umgesetzt wird.

45. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 als entzündungshemmendes Mittel für Warmblüter.

46. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 als Mittel gegen Gefäßthrombosen von Säugern.