DE1770778A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Description

Qr. Ing. A. van der Werfh Dr. Franz Löderer 177Π7·7ο PATENTANWÄLTE -I //U/ (Q.

'3.JIJLI1968

RAU 4008/117 k

F.Ho£fmann-LaRoche &Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzodiazepin-Derivate

Die Erfindung betrifft neue lj4~Benzodiazepine und BenzQdiazepin-2-one, welche einen dihalogensubstituierteri Phenylrest in 5-Stellung aufweisen, Verfahren zu deren Her-., ■stellung und Zwischenprodukte in diesem "Verfahren. Die Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one dieser Erfindung können als Sedativa, Psychosedativa, Hypnotica, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva verwendet werden. " .

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln

209808/1805

Ι-ί

1-3

worin A die Gruppe

C=N-R4

—CK—NH-R₄ — »τ

" ii-

209808/1805

B -C- oder -CHp-; X, und X_? je Halogen; R Wasserstoff, Halogen,Nitro oder TrifluormethyIj R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy oder

Rp Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder.niederes Alkanoyloxy, R^, Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rj, 2*, 6'-Dihalogenphenyl oder für Formel I, falls R₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rp Wasserstoff sind, 2¹, j^-Dihalogenphenyl, R₁- und R^ je Viasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein en5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, R^ und R' je niederes Alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, wobei, falls Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat,

-C=N CH--KH

1 oder 1

ist,

und Säureadditionssalze davon.

Die 5-(2,6-Dihalophenyl)-Benzodiazepine und-Benzodiazepin-2-one der Formel I und I-A und die 5-(2,3-Dihalophenyl)-Benzodiazepine und-Benzodiazepin-2-one der Formel I sind hochwirksame Sedativa, Psychosedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotic·

209808/180 5 BADORiGlNAL

und Anticonvulsiva. Die Aktivität dieser Verbindungen ist ausserordentlich überraschend, da andere 5-(dihalosubstituierte Phenyl)benzodiazepin und Benzodiazepin-2-on-isomere, wie 5-(2,4-dihalogensubstituiertes Phenyl)benzodiazepin-2-one, welche im Journal of Med. Chem., 2,j586 (1964) beschrieben sind als im wesentlichen inaktiv gefunden wurden.

Die Erfindung umfasst auch die Säureadditionssalze der neuen medizinisch wertvollen !,^-Benzodiazepine und Benzodiazepineone der Formeln I, I-A und I-B. Diese Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkoxyradikale mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie Aethoxy, Methoxy und Butoxy. Der Ausdruck "niederes Alkanoyloxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte aliphatische Carbonsäurereste mit 2-7 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der Ausdruck "Alkylamino" umfasst Monoalkylaniinoradikale wie Methylamino und Aethylamino und DialkylaminoratüVale, wie Dimethyl amino und Diäthylainino.

209808/180 5 bad

mom

Bevorzugte Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one der Formel I sind solche worin A

^R4

worin Rj, die obige Bedeutung hat,

ist. Bevorzugte Benzodiazepine der Formel I-A sind solche, worin die Gruppe A

worin X und X_? die obige Bedeutung haben, ist. . .

Bevorzugte Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one der Formeln I und I-A sind solche, worin R in der 7-Stellung ist und Halogen,Trifluormethyl oder Nitro bedeutet. Falls R Halogen ist, so ist es mit Vorteil Chlor oder Brom. -Wenn R₁ ein niederes Alkylradikal ist, so ist es mit Vorteil Methyl. Falls R₁ ein niederes Alkanoyloxyradikal darstellt, ist es mit Vorteil' Acetoxy. In einer weiteren bevorzugten AusfUhrungsform ist R_v vorteilhaft Wasserstoff. Die Gruppe -C_nH_2n stellt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 oder mehr Kohlenstoff-

209808/1805 -

, BAD

1770716

.en

atomen, zwischen den sie verbindenden Stickstoffatom? dar, z.B.

Aethylen, Propylen, Isopropylen oder Butylen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist η entweder 2 oder 3. X, und X_? können die gleichen oder verschiedene Halogenatome bedeuten und sind vorzugsweise Chlor und/oder Fluor. Bei den Verbindungen der Formel I-A sind R^. und R,- vorzugsweise Wasserstoff, niedere Alkylradikale wie Methyl oder Aethyl, oder bilden zusammen mit (fern Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring.

Eine' besonders interessante Gruppe von Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

worin/

-C- oder -CH₀-,

und

je Halogen,
6

Wasserstoff, niederes Alkyl oder -

R,- je Wasserstoff oder niederes Alkyl und

η eine ganze Zahl von 2-5 bedeuten.

I-C

, R_ und

Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one der Formeln I, I-A und I-B, welche eine 2,3- oder 2,6-Dihalogenphenylgruppe in 5-Stellung tragen, zeigen eine hohe Aktivität als Sedativa,

209808/1805 T-R" Halogen, Trifluormethyl oder Nitro,

Muskelrelaxantien, Anticonvulsiva, Hypnotica und Psychosedativa. Diese Tatsache ist sehr überraschend,da die entsprechenden Isomerenverbindüngen, welche die Halogenradikale in 2-und 4-Stellung des 5-Phenylringes tragen, im wesentlichen keine Aktivität aufweisen. Die Verbindungen der Formeln I und I-A und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können in üblichen pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die interne Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial und/oder Excipient enthalten. Die pharmazeatdsdrjßn Präparate, welche Verbindjngan der FcrmeLnl, I-A und I-B oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon enthalten, können parenteral oder oral verabreicht werden. Die verabreichten Dosen müssen den individuellen Erfordernissen angepasst werden. Z.B. können solche Verbindungen in Bereichen zwisehen etwa 0,01 rng/kg bis etwa 10,0 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Diese Dosen können 3n einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden. Geeignete organische oder anorganische inerte Trägermaterialien umfassen Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummiprodukte, Poly alkyl englyk öle, Vaselin usw. Die pharmazeutischen Präparate können in übliche feste Verabreichungsformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in übliche flüssige Darreichungsformen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden. Die Präparate können übliche pharmazeutische Excipientien enthalten wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel., netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur

^209808/1805 BMDORiQINAL

Aenderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Wirkstoffe enthalten.

Die Verbindungen der Formeln I, I-A und I-B sind ausserordentlich wirksam und aktiv als Sedativa und Muskelrelaxantien. Dies kann anhand der Tatsache gezeigt werden, dasiDosen von unter 10 bis 100 mg/kg und darüber bei oraler Verabreichung an Katzen, Muskelrelaxation bewirken. Z.B. zeigen die Verbindungen 7-ChIor-5-(2,ö-difluorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2K-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2,β-Difluorphenyl)-1,3-dimethy1-7-nitro-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd eine minimale effektive Dosis von 0,01 mg/kg, 0,1 rn^<g b2r/ bei der Prüfung an der nicht-anästhesierten Katze, während die minimale effektive Dosis von Meprobamat, einem üblichen sedativen und muskelrelaxierenden Mittel im selben Test bei 50. mg/kg liegt. .

Ausserdem zeigen z.B. die Verbindungen 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on , 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on einen PD,-₀-VJert von 0,50 mg/itg p.o., 0,25 mg/kg p.o. bzw. 175 mg/kg p.o., bei der Messung am Test der geneigten Ebene an Mäusen (Behren, Arch. Expt. Path.and Pharm. 140:237* 1929) während ein übliches muskelrelaxierendes und sedatives Mittel wie Meprobomat einen PD,-₀-Wert von 256 mc

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BAD ORiGiftAL

ρ-, ο. im selben Test aufweist.

Im Test ran der nicht-anästhesierten Katze zur Bestimmung der sedativen und muskelrelaxierenden Wirkung einer Verbindung wird die Katze oral mit der zu testenden Verbindungen behandelt und die minimale Dosis bestimmt, die notwendig 1st, um Ataxie .hervorzurufen.

Verbindungen der Formel -I- und I-A sind ausserordentlich wirksam als Antikonvulsiva und Sedativa. Dies kann gezeigt werden anhand der Tatsache,dass Dosen von 10 mg/kg und darüber einer Verbindung der Formel I oder I-A bei der oralen Verabreichung an Mäusen diese vor Krämpfen und dem Tod, verursacht durch die Verabreichung von Metrazöl, entsprechend der Methode in Proc. Soc. Exp. Med. und Bio. 57,261, 1944 schützen. Z.B. zeigen bei Verwendung dieser Methode 7-Chlor-1-methyl-5-(2,6-dlfluorphenyl)-Ij3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, T-Chlor-l/^-dihydro-S-(2,6-difluorphenyl)-2H~1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor~5-(2,6-difluorphenyl)-!,^-dihydro-^- hydroxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-On und 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl )-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd E.D. 50-VJerte von 6,0 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,4-7 mg/kg bzw, J5,j52 mg/kg, während Phenobarbital, ein übliches Antikonvulsivum und Sedativum einen E.D.50-Wert von 70 mgAs zeigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,. .,

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T770778

"dass man

zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

NjU=Wi

jU=WiSt, R_ V/asserstoff ist und B, R, R₁, R R₄ ^d

und Rjt, obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel

R- R₃

I* I N-3-CHNH₂

cyclisiert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin "^v=IK^ ist, B Carbonyl ist, R V/asserstoff ist und R,

R,, R₂ und P-2, obige Bedeutung haben, ein Benzophenon der allgemeinen Formel

mit einer α-Aminosäure der allgemeinen Formel

■ HOOC-CH-NH₂

oder einem Ester davon umsetzt, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, I-A oder

209808/1805

I-B, welche eine Nitrogruppe in 7-Stellung aufweisen, eine entsprechende Verbindung, welche im kondensierten Benzolring unsubstituiert ist nitriert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin

• /^R6

R₁ niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder CnH_onN_v

^XRf5 ist und A, B, R, Rp, R, und R^ obige Bedeutung haben, in die 1-Stellung einer entsprechenden 1-unsubstituierten Verbindung eine niedere Alkylv niedere

/R₆
Alkanoyl- oder CnH_onN^ -Gruppe einführt, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-A

worin A^QH—-NH ist und B, R, R,, R_p, R,, R₁,, R^. R4 r ^

und Rg obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche in 4,5-Stellung unsubstituiert ist, hydriert, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Methylen ist und A, R, R₁, Rg und R_ obige Bedeutung haben,eine entsprechende Verbindung mit einer Carbonylgruppe in 2-Stellung mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

A \J=i£f ist und B, R, R,, R_o> R, und R, obige

₂,
Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung,worin

A "~-O==N^ist, oxydiert, oder

209808/1805

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-A, eine Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, B Carbonyl ist und A, R, R₂ und R, obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

/^R5

HNv , worin R_n. und R,- obige Bedeutung haben, in An-

R ■*
Wesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators umsetzt, oder

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-Aj worin A^C===N^/ist und B, R, R₁, R₀, R^, R₂^, R₅ und Rg obige Bedeutung haben, ein entsprechendes 4-Oxyd desoxy diert, oder

j) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-A, worin R₀ niederes Alkanoyloxy ist, A^XC=N ist und R, R,, R_-, Rk, Rj- und Rg obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel I oder I-A, worin A^>VvC==Nc^' ist

64 Ni₀

und Rp Wasserstoff ist, mit einem niederen Alkansäureanhydrid behandelt, oder

k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-A, worin R₀ Hydroxy ist und A, B, R, R-,, R,, Ri₁, R₁- und R_r obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche eine niedere Alkanoyloxygruppe in 3-Stellung aufweist, hydrolysiert, oder

1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R₁ C_nH₉ 1ΙΓ ^Ό ist und A, B, R, R₀, R,, R₁- und T\_r obige

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Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche in 1-Stellung die Gruppe -C H_? N-Halogen aufweist,

mit einem Amin der Formel HNC umsetzt, oder

^Xr5

m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-B eine entsprechende Verbindung, welche in 4-Stellung und ervrtinschtenfalls auch in !-Stellung unsubstituiert ist, alkyliert, oder

n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

R_n niederes Alkyl ist, B Methylen ist, A^C=N'''ist, ¹ R4

Rp und R., Wasserstoff sind und R und R₂, obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

durch Behandlung mit einem Behydratisierungsmittel ey-. clisiert, oder

ο) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A^XNG===N-'ist, B Carbonyl ist, R₁ niederes Alkyl ist, R- urid R_ V/ascerstoff sind und R, und R,. obige Bedü-ut.u-c haben, eine entsprechende Verbindung mit einer M;.·*...'! Len^ruppe in 2-Stellun.ö- oxydiert, oder

209808/180S BADORIQlNAi.

ρ) zur Herstellung von Säureadditionssalzen, eine basische Verbindung der Formel I, I-A oder I-B mit einer Säure behandelt.

Verschiedene Einzelheiten des vorstehenden allgemeinen Verfahrens werden nachstehend diskutiert.

2,6-dihalogensubstituierte Verbindungen der Formel I und I-A können ausgehend von einem 2-Amino-2',β'-dihalobenzophenon der Formel

worin R' Tr i fluorine thy I, Wasserstoff oder Halogen und X> und X₂ je Halogen sind,
hergestellt werden.

Die Benzophenone der Formel II können aus den metadihalogensubstituierten Phenylverbindungen der Formel

BAD ORIGINAL 209QÜ8/1805 —— '

worin X₁ und X_ obige Bedeutung haben, gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel III können auf zwei verschiedene Arten, entsprechend dem folgenden Reaktionssehema worin R¹, X. und X_? obige Bedeutung haben, in Verbindungen der Formel II übergeführt werden.

209808/1805

CÜ

2 09808/1805

Die Verbindung der Formel III wird in die Dihalogenbenzoesäureverbindung der Formel IV, entsprechend dem Reaktionsschritt (a), umgewandelt*indem man ein organometallisches Salz

di der Verbindung der Formel III mit Kohlenfoxyd behandelt. Dafür geeignete organometalllsche Salze sind z.B. Lithiummetadifluorbenzol, Lithiummetadichlorbenzol und NatriummetadichlorbenzoL Bei der Reaktion kann das Kohlendioxyd durch die Reaktionsmischung in gasförmiger Form durchgeleitet werden, oder in Form von Trockeneis zugeführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und, Druck nicht kritisch und die Reaktion kann leicht bei Raumtemperatur oder darüber ausgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, diese Reaktion bei niederer Temperatur durchzuführen, zweckmässigerweise bei einer Temperatur bis -70⁰C. Diese Reaktion-wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise in Aethern, wie Tetrahydrofuran oder Diathyläther. . . ■; .

Die Dihalobenzoesäureverbindungen der Formel IV können in die Säurechloride der Formel V durch Umsetzen mit einem üblichen Säurechlorierungsmittel, wie Thionylchlorid übergeführt werden. Diese Umwandlung betrifft die Reaktionsstufe (b), welche unter Benützung üblicher und allseits bekannter Methoden erfolgt. : .

Die Verbindung der Formel V wird in die Benzophenonverbiridu;-,·;· der Formel II umgewandelt, indem man sie mit,dem

; 20830ε/1.905: ; ■ bad original

parasubstituierten Anilinderivat der Formel VI unter Friedel-Crafts Bedingunge η umsetzt. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird ein Katalysator wie Zinkchlorid verwendet. Die Reaktion wird unter Verwendung einer Temperatur von etwa l80-220°C und ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das erhaltene Produkt wird sodann der Hydrolyse in einer wässrigen Säurelösung unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält. Alle üblichen Methoden zur Durchführung von Säurehydrolysen können angewendet werden.

Eine andere Art der Herstellung von Benzophenonverbindungen der Formel II ausgehend von den organornetallischen Salzen der Verbindungen der Formel III besteht darin, dass man zuerst die organornetallischen Salze der Verbindungen der Formel III mit einer 2-Methyl-J,l-benzoxazin-4-on-Verbindung der Formel VIII umsetzt, wobei man das Benzoylacetanilid der Formel VII erhält. Die Verbindung der Formel VIII kann unsubstituiert oder substituiert mit einer Halogen- oder Tr i fluorine thyl gruppe in 6-Stellung sein. Jede der für die Stufe (a) genannten organometallischen Verbindungen der Formel III können für die Reaktionsstufe (d) herangezogen werden. Bei der Durchführung der Reaktionsstufe (d) können dies&ben Bedingungen angewendet v/erden wie für die Reaktionsstufe (a).

Die Benzoylacetanilidverbindung der Formel VII wird in das Benzophenon der Formel II umgewandelt (Reaktionsstufe e), indem man sie mit einem Hydrolisiermittel,z.B. einer Mineralsäure,

209 3 08/1805 bad

-is - 1170778

■behandelt. Jedes übliches Säurehydrolysiermittel und jede für die saure Hydrolyse geeignete Bedingung kann zur Durchführung des Reaktionsschrittes (e) herangezogen werden.

Palls R¹ in Verbindungen der Formel II ein Halogenatom

ist, erhält man eine Verbindung der Formel

NK₂

IX

worin X.,.-X_ und X-, je Halogen darstellen.

Das 5-Halogenradikal kann leicht aus solchen Verbindungen durch Hydrierung entfernt werden. Die Hydrierung kann durch Behandlung der Verbindung der Formel IX mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Palladium-Hydrierkatalysators, wie Palladium auf Kohle bewirkt werden. Bei der Durchführung dieser Hydrierung sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhten Drucken und Temperaturen durchgeführt werden. '

Verbindungen der Formel II können in Verbindungen der Formel

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.CK-R₃

worin R^!, R , X₁ und X_p cbige Bedeutung haben, übergeführt werden, indem man sie mit einem oc-Halogen-niederen Alkanoylhalogenid umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel

XI

worin R', R-,, X,, X₂ und X, obige Bedeutung haben, erhält. Verbindungen der Formel.XI können mit Ammoniak in alkoholischer Lösung behandelt v/erden und liefern Verbindungen der Formel

Xl-A

209808/180»)

BAD ORiQiNAL

worin R¹, R_, X und Xp obige Bedeutung haben.

Verbindungen der Formel XI-A sind als Hypnotica, Psycho^- sedativa, Sedativa, Anticonvulsiva und Muskelrelaxantien verwendbar. Diese Verbindungen können in derselben Weise und in denselben. Dosen verwendet werden wie vorstehend für die Verbindungen der Formeln I und I-A beschrieben.

Verbindungen der Formel XI-A können zu den entsprechenden Verbindungen X cyclisiert werden. 2.B. können sie in einem inerten organischen Lösungsmittel von der Art, wie sie vorstehend beschrieben wurden, gelöst und sodann zum Rückfluss erhitzt werden, d.h. bei einer Temperatur zwischen etwa 6ö waä 12O°C in Abhängigkeit vom Lösungsmittel, bis die Cyclisation erfolgt ist.: : . . .'-.:■

■ Verbindungen der Formel X können auch direkt .aus Ver« bindungen der Formel II durch Umsetzung mit einer α-Aminosäure gewonnen werden. Bei Verbindungen der Formel X.worin R^ Wasserstoff ist, 1st die verwendete ά-Aminosäure Glycin. Die Reaktion der Verbindung der Formel; II mit der α-Aminosäure wird vorteilhafterweise mit einem a-Aminosäureesterhydrochlorid, z.B. einem niederen Alkylather einer cc-Aminosäure durchgeführt. Falls B-in Vorbinrlun^en" der Formel X VJaaserstoff ist, kann demnach die

^rler Formel II entv/eder mit Glycin oder einem Glycinaf'-hylentorh'/ilrOohiorid umgeaet ^rj: werden,, um eine ' entsprechende : 7','Fbin'lMns c\r>r .'Fo-rmel X zu erhalten. Falls R-. In Verbindungen

209808/1805

BAD ORIGINAL

der Formel X niederes Alkyl ist, dann können a-Aminosäurei der Formel

R₃CH(NH₀)COOH,

und Ester solcher Säuren zur Einführung der Alkylgruppen in die Endverbindungen benutzt werden. Typische α-Aminosäuren sind z.B. Alanin und Valin. Die Umsetzung mit der α-Aminosäure wird zweckmassilgerweise 3n einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid vorgenommen. Es ist auch vorteilhaft, einen der Reaktionspartner oder einen Teil davon in Form eines Salzes mit einer starken organischen oder anorganischen Säure

zu verwenden, z.B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylester-P überzuführen

hydrochlorld I-wä4 Pyridinhydrochlorid/ Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck als auch bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden.

Falls in Formel X R' Wasserstoff ist, kann erwünschten^-^;i falls die Verbindung in die entsprechende Nitroverbindung übergeführt werden, durch Behandlung der ersteren mit einem Alkalimetallriitrat oder mit Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure. Geeignete Alkali met sllni träte sind z.B. Natriumnitrat und Kaliumnitrat. Die anorganische Säure in dieser Reaktion wird vorzugsweise als Reaictionsmillieu verwendet. Del der DumhfUhr-u-i-j dieser Reaktion sind Temperatur und Druck ninht kritisch, DIo Reaktion kann sowohl bei Raum-

F öler bei Verwendung vor. Pyridin als Lösungsmi übel einen ■Peil davon in 2 0 9808/1805

177077«

temperatur als auch bei erhöhten oder verminderten Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt*die

(Methoden

Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -1O°C bis etwa" ^\

j— nach den vorstehend beschriebene»

•+0°C durchzuführen*/Man erhält/au - e Verbindungen der Formel

CH-R₃

X-A

worin R, R_,

und X₂ obige Bedeutung haben.

Benzodiazepine der Formel X-A können in verschiedene andere Verbindungen umgewandelt werden, wie es in dem folgenden Re ak ti on s s ehe ma gezeigt ist, worin R, R.,, R₁- ,

, X,. und X-

obige Bedeutung haben und R¹ niederes Alkyl, R" niederes Alkanoyl und R'^!l Aikanoyloxy bedeutet.

209808/180 5

BAD

209808/180B

Verbindungen der. Formel X-A können in Verbindungen der Formel XIV, entsprechend der Reaktionsstufe (j) umgewandelt werden, indem man sie mit einem geeigneten Alkylierunssmittel behandelt, vorteilhafterweiise nach vorhergehender Umwandlung in das 1-Natriumderivat, was man z.B. mit einem Natriumalkoxyd, z.B. Natriummethoxyd oder einem Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid bewirken kann. Auf diese Art wird eine Alkyl-gruppe in 1 -Steilung des Benzodiazepin~2~on-Ringes eingeführt. Irgendein¹ übliches Alkyli.erungsmittel 'und übliche Alkylierung^-- m bedingungen können bei der Durchführung dieser Reaktion verwendet werden. Geeignete Beispiele von Alkylierungsmitteln" sind, niedere Alkylhalogenide, wie Methyljodid oder Aethyljodid, oder ein di-niederes Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.

Die Verbindung der Formel XIV kann durch Hydrierung in eine Verbindung der Formel XV, entsprechend dem Reaktionsschritt (k) übergeführt werden. Dabei wird das Dihydro- " (j benzodiazepin-2-on in ein Tetrahydrobenzodiazepin-2-on übergeführt. Falls R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl ist, kann die Hydrierung auf übliche Weise durchgeführt werden, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platin. Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegerwart eines Lösungsmittels durchgeführt, welches vorzugsweise eine organische Säure,wie Essigsäure ist. Wenn R in Formel XIV eine liitrogruppe ist, wird die Reduktion zur Verbindung der Formel XV chemisch durchgeführt. Das Reduzierungs-

209808/1805

⁰^GlNAL

mittel kann z*B. Dimethylaminoboran in einem organischen Lösungsmittel einer niederen aliphatischen Säure, wie Eisessig sein. Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und es wird-üblicherweise Raumtemperatur angewendet.

Die Dihydrobenzodiazepin-2-one der Formel X-A können di-

Tetra
rekt in die entsprechenden-öihydrobenzodiazepin-2-one der Formel XIII entsprechend dem Reaktionsschritt (h) durch Hydrierung übergeführt werden. Diese Hydrierung kann in derselben V/eise wie vorstehend für die Stufe (k) beschrieben,erfolgen. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIII in Verbindungender Formel XV können entsprechend der Stufe (l) durch Behandlung der ersteren mit einem Alkyiierungsmittel übergeführt werden. Diese Alkylierungsreaktion wird in derselben Weise wie die vorstehend für die Stufe (j) beschriebene durchgeführt.

Verbindungen der Formel X-A kennen entsprechend der Stufe (m) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines üblichen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Verbindungen der Formel XII übergeführt werden. Die Dihydroverbindung der Formel XII kann in die entsprechende ■-' Tetrahydroverbindung durch Hydrierung in derselben Weise entsprechend wie vorstehend für die Stufe (k) beschrieben übergeführt werden. Ausserdem können Verbindungen der Formel XII . in 1-Stellung mit einem Alkylierungsrnittel entsprechend den vorstehenden Angaben für die Reaktionsstufe (j) alkyliert werden.

209808/1805 ~~

bad

Verbindungen der Formel X-A können gemäss_dem Reaktionsschritt (η) durch Oxydation mit einer organischen Persäure in Verbindungen der Formel XVI übergeführt werden. Uebliehe organische Persäuren wie Peressigsäure oder Perpropionsäure können bei der Durchführung dieser Reaktion Verwendung finden. Die Oxydation kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden. Auf diese Weise vierden Verbindungen der Formel XIV zu den entsprechenden N-Oxyden oxydiert.

Verbindungen der Formel XII können erwünschtenfalls durch Oxydation entsprechend den Angaben für die Reaktionsstufe (n) in die entsprechenden 4-N-Oxyde übergeführt werden. Um eine leichte Oxydation des Stickstoffatoms in 4-Stellung zu erreichen 5.st es notwendig ,zuerst das Stickstoffatom in !-Stellung durch eine Acylschutzgruppe, z.B. eine niedere Alkanoyl-, beispielsweise Formyl oder Acetylgruppe,zu schützen, bevor die Oxydation gemäss der Stufe (n) durchgeführt wird. Die Acylschutzgruppe kann erwünschtenfalls nach der Oxydation zum N-Oxyd wieder durch Hydrolyse entfernt werden, wobei Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, erhalten werden. Diese Hydrolyse wird zweekmässigerweise in Gegenwart eines Molaräquivalents von Alkali, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl Temperaturen bis zu j50° verwendet weruen kennen.

209 80 87 180 5

Verbindungen der Formel XVI können gemäss Reaktionsstufe (o) durch Behandlung mit einer Aminoverbindung, d.h. Ammoniak, primären niederen Alkylaminen, hydrocyclischen Aminoverbindungen, wie Pyrrolidin und Piperidin und sekundären niederen Alkylaminen, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators in Verbindungen der Formel XVII übergeführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgend ein üblicher Lewis-Säure-Katalysator eingesetzt werden; ein typischer Katalysator ist Titanteirachlorid. Unter den bevorzugten Aminoverbindungen befinden sich Methylamin, Diäthylamin, Ν,Ν-Methyläthylamin, Pyrrolidin und Piperidin. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVI in Verbindungen der Formel XVII wird im allgemeinen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen. Irgend ein übliches inertes organisches Lösungsmittel kann bei dieser Reaktion Verwendung finden; typische Beispiele umfassen Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan und Pentan. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind. Temperatur und Druck nicht kritisch und ie Reaktion kann leicht bei Raumtemperatur oder darunter und bei Atmospharendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel XVII können erwünschtenfalls in Verbindungen der -Formel XVIIA

209808/180 5 bad original

177Q778

• CH-Ra

XVII-A

worin R, R,, Rj-, Rg, X, und X^ obige Bedeutung haben, übergeführt werden, z.B. indem man sie mit Phospiiortrichlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Irgendein übliches organisches Lösungsmittel kann bei der Durchführung dieser Umwandlung Verwendung finden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform und Benzol. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es bevorzugt, erhöhte Temperaturen zu verwenden, üblicherweise die Rückflusstemperatur des Lösungsmittel. Die Verbindung der Formel XVII-A- kann zur Reduktion der 4,5-Doppelbindung zu einer Einfachbindung hydriert werden. Diese Reaktion kann z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel XVII-A mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Raneynickel-Katalysators vorgenommen werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Alkohollösungsmittelmedium, wie Methanol oder Aethanol durchgeführt, zweckmässigerweise bei Raumtemperatur , obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur auch benützt werden können.

209 8 0 8/ 1 80S

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVI in Verbindungen der Formeln XVIII und XIX wird gemäss Stufe (p) durch Behandlung der ersteren mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure oder Propionsäure vorgenommen.Ausser dem wird diese Reaktion zweckmässigerweise durch Verwendung des niederen Alkansäureanhydrids als Lösungsmittel "vorgenommen. Bei der Durchführung der Reaktion gemäss Stufe (p) sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder erhöhte Temperaturen und Drucke können verwendet werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 40°C und 120⁰C durchzuführen.

Verbindungen der FormelnXVIII und XIX, welche man bei der Reaktionsstufe (p) erhält, können getrennt v/erden, da die Verbindung der Formel XVIII aus dem Lösungsmittelmedium ausfällt, während die Verbindung der Formel XIX in dem niederen Alkansäureanhydrid Lösungsmittelmedium löslich ist.

Verbindungen der Formel XVIII können durch übliche Hydrolysebehandlung, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Erdalkalihydroxyd oder einer Mineralsäure in Verbindungen der Formel XX übergeführt werden.

Die N-Oxydverbindung der Formel XVII kann entsprechend der Reaktionsstufe (p) in die entsprechende 4-Desoxyverbindung, worin das Wasserst off atom in 3-Stellur:g durch eine niedere Alkanoyloxygruppe ersetzt wird, übergeführt werden. Die erhaltene

209808/180b

BAD ORfGiNAL

-31 - 177077S

Verbindung kann erwUnschtenfalls durch Behandlung mit einem Hydrolysiermittel entsprechend der Stufe (q) in die entsprechende Verbindung, worin die niedere Alkanoyloxygruppe durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist, übergeführt werden.

Die entsprechenden N-Oxyde der Formel XII können durch eine Behandlung entsprechend der Stufe (p) in eine Verbindung der Formel XII übergeführt werden, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung durch eine niedere Alkanoyloxygruppe ersetzt ist. Die erhaltene Verbindung kann erwünschtenfails durch Behandlung entsprechend der Reaktionsstufe (q) in die entsprechende Verbindung übergeführt itferden, worin die niedere Alkanoyloxygruppe durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist.

Verbindungen der Formeln XVI, XVIII und XX können durch Behandlung mit einem Alkyliermittel gemäss der Reaktionsstufe (j) in 1-Stellung alkyliert werden. Ausserdem können durch Hydrieren dieserVerbindungen entsprechend der Reaktionsstufe (k) die Tetrahydroverbindungen, entsprechend den Verbindungen der FormelnXVIII, XIX und XX erhalten werden.

Verbindungen der Formel

20960 8/180B

worin A, B, η, Rp, R-, R_R und R,- obige Bedeutung haben, können aus den entsprechenden Benzodiazepinen und Benzodiazepine 2-onen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, hergestellt werden, indem man diese Verbindungen, vorzugsweise nach Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat, mit einem Aminoniederen Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

worin n, R^. und

obige Bedeutung haben und X¹ Chlor,

Brom oder Jod bedeuten,

umsetzt
. Diese Reaktion wird entsprechend den

Angaben in der US Patentschrift No. j5 299 053 durchgeführt.

Eine andere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXI aus den entsprechenden Berizodiazepinen und Benzodiazepin-2-onen der Formel I, worin R^ Wasserstoff ist, besteht darin, dass man zuerst eine Verbindung der Formel I.

209808/18Ob

BAD

-.33:-

vorzugsweise nach Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat mit einer Verbindung der Formel

χ' CnH₂n——X"

worin η und X¹ obige Bedeutung haben und X" Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

umsetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird sodann in eine Verbindung der Formel XXI übergeführt, indem man es mit einer Amino verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁- und R> obige Bedeutung haben,

umsetzt. Bevorzugte Aminoverbindungen sind, z.B. Diäthylamin, N-Methylarnin, Pyrrolidin und Piperidin. Diese Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXI wird in derselben Weise wie in der US Patentschrift No. .3 299 053 angegeben durchgeführt.

Verbindungen der Formel I-B können aus den entsprechenden Tetrahydroverbindungen der Formel XIII und XV durch Behandlung der 'ersteren mit einem Alkylhalogenid in der gleichen Weise wie in ler U3 Patentschrift J5 I36 815 beschrieben, hergestellt

209808/1805

Eine andere Methode wobei 2,6-dihalosübstituierte Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one gewonnen v/erden können ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema veranschaulicht.

203808/1805

- « Ά α* ta

209808/1805

worin R, X, und X₂ obige Bedeutung haben und R* niederes Alkyl bedeutet.

Das N-substituierte Anilin der Formel XXII wird durch Behandlung mit Aethylenimin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer aprotischen Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, Titantetrachlorid·oder vorzugsweise Aluminiumchlorid in eine Verbindung der Formel XXIII übergeführt. Typische α organische Lösungsmittel welche in der Reaktionsstufe (r) Verwendung finden, sind Benzol und Toluol. Obwohl die Temperatur kein kritischer Aspekt der Reaktion ist, sind erhöhte Temperaturen bevorzugt. Im allgemeinen arbeitet man bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der Formel XXIII werden durch Behandlung mit einem Benzoylhalogenid der Formel

I M

V-A

worin X , Xp und X^. je Halogen sind,

in Verbindungen der Formel XXIV übergeführt. X₂ kann irgend ein Halogenatom sein, ist bevorzugt jedoch Chlor oder Brom. Die Reaktion gemäss der Reaktionsstufe (s) kann erwünschtenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Falls

209808/180B

ein Säureakzeptor Verwendung findet, kann ein Ueberschuss des Säureakzeptors als Reaktionsmedium dienen, irgendein geeigneter Säureakzeptor, welcher sich für die Durchführung der Reaktion eignet/ kann Verwendung finden. Besonders- bevorzugt sind tertiäre Amine, z.B. Pyridin. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel ohne Verwendung eines Säureakzeptors durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, -wie Benzol und Toluol und halogenierte aromatische Kohlen-Wasserstoffe wie Chlorbenzol. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder erhöhte Temperaturen und Drucke können verwendet-werden. Die Verbindung der Formel XXIV wird entsprechend der Reaktionsstufe (t) in eine Verbindung der Formel XXV übergeführt. Diese Cyclisation kann durch irgendein übliches Dehydratisierungsmittel "bewirkt werden. Unter den vielen Dehydratisierungsmitteln welche für diesen Zweck geeignet sind,, seien Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychiorid. und Polyphosphorsäuren und Mischungen davon genamt.In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Dehydratisierungssystem angewendet, das im wesentlichen Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxyd enthält, wobei vorzugsweise das erstere in einem molaren Verhältnis grosser als 5C$ zur gesamten molaren Menge der beiden Bestandteile vorhanden ist. Im allgemeinen ist es bevorzugt,diese Dehydratisierungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 und etwa 120⁰C durchzuführen. Erwünschtenfalls können die Benzodiazepine der

209808/1806

Formel XXV durch Oxydation entsprechend der Reaktionsstufe (u) in Benzodiazepin-2-one der Formel XXTI übergeführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgendein übliches Oxydationsmittel Verwendung finden, bevorzugt sind Chrom oder Mangan in Verbindung mit Sauerstoff mit einer höheren Valenz, z.B. Chromsäure oder das Permangan&tion. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und Atmosphärendruck können üblicherweise Verwendung finden. Andererseits können auch erhöhte Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums Verwendung finden.

2,3-Dihalosubstituierte Verbindungen der Formel I können aus einem 2-Amino-2',^'-dümlobenzophenon der Formel

XXVII

worin R¹, X₁ und X₂ obige Bedeutung haben, gewonnen v/erden.

Die Beiisophenone der Formel XXVII können aus dihalo-

substituierten Phenylverbindungen der Formel XXVIII

209808/1805

bad original

OCl

XXVIII

worin X, und X_p obige Bedeutung haben,

gewonnen werden.

Die Verbindung der Formel XXVIH kann entsprechend dem folgenden Reaktionsschema, worin R¹, X, und X„ obige Bedeutung haben, in eine Verbindung der Formel XXVII übergeführt werden. ■

;oci

XXVIII

XXVII

Die Verbindung der Formel XXVIII wird durch Umsatz mit einem parasu.bstituierten Anilinderivät unter Fr led els-Crafts-Be-

209808/180B

dingungen in die Dibenzophenonverbindung der Formel XXVII übergeführt. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird ein Katalysator wie Zinkchlorid und Temperaturen zwischen etwa l80 bis 220° ohne Verwendung eines Lösungsmittels angewendet. Das erhaltene Produkt wird sodann der Hydrolyse in einer sauren Lösung unterworfen, wobei man die Verbindung der Formel XXVII erhält. Uebliche Bedingungen , welche bei der sauren Hydrolyse angewendet werden, können zur Durchführung dieser Reaktion dienen.

Die Verbindungen der Formel XXVII können in Verbindungen der Formel

XXIX

worin R^!, R.,, X, und X₂ obige Bedeutung haben, übergeführt werden. Dazu wird die Verbindung der Formel XXVII mit einem α-Halogen-niederen Alkanoylhalogenid umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel

209808/1805

3HCOCHX₃

XXX

worin R-'," R-,, X, und X_p obige Bedeutung haben und

X 'Halogen ist,

erhält. Die Verbindung der Formel XXX wird sodann mit Ammoniak in alkoholischer Lösung behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel

.COCHNH₂

XXXI

worin R', R,, X und X_ obige Bedeutung haben,
J? J- *- ■

erhält.

Die Verbindung der Formel XXXI kann zur entsprechenden

Verbindung der Formel XXIX cyclisiert werden. Dies kann durch Lösen der ersteren in einem inerten organischen Lösungsmittel

2-09808/T8Q6

von der vorstehend definierten Art und anschliessendes- Erhitzen zum Rückfluss, d.h. auf eine Temperatur zwischen 60 und 120° in Abhängigkeit vom Lösungsmittel bis zur eingetretenen Cyclisation erreicht werden.

Die Verbindungen der Formel XXIX können direktaus Verbindungen der Formel XXVII durch Umsetzung mit einer α-Aminosäure gewonnen werden. Bei Verbindungen der Formel XXIX,worin R-, Wasserstoff ist, ist die α-Aminosäure Glycin. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XXVII mit einer α-Aminosäure wird zweckmässigerweise mit einem a-Aminosäureesterhydrochlorid , z.B. einem niederen Alkylester einer α-Aminosäure durchgeführt. Falls Rp in Verbindungen der Formel XXIX Wasserstoff ist,wird man also entweder Glycin oder Glycinathylesterhydrochlorid einsetzen. Falls R, in Verbindungen der Formel XXIX niederes Alkyl ist, verwendet man α-Aminosäuren der Formel

R-CH(NH₂)COOH

und Ester solcher Säuren zur Einführung der Alkylgruppe. Typische derartige α-Aminosäuren sind Alanin und Valin. Bei der Durchführung dieser Reaktion, worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl 1st, arbeitet man vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid. Es ist auch vorteilhaft ,einen der Reaktionspartner oder einen Teil davon in Form des Salzes mit einer starken organischen oder anorganischen Säure einzusetzen, z.B. Glycir.hydrochlorid, Glycinäthylester-

uberzuf uhren

Pyriaii -hydrochloride Bei der Durchführung dieser

/ocOTir'bsi Verladung von Pyridin als"~Lösungsmittel einen da~'-y,- in·

209308/5805

_ 4-5 -

Reaktion sind Temperatur und.Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden.

Erwünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel XXIX, worin R¹ Wasserstoff ist ,in das entsprechende Nitroderivat übergeführt werden, indem man diese· \^erbindung mit einem Alkalimatallnitrat oder Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure wie Schwefelsäure behandelt. Typische Alkalimetallnitrate sind Natriumnitrat und Kaliumnitrat. Falls eine anorganische Säure eingesetzt wird dient diese zweckmässigerweise als Reaktionsmedium. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen durchgeführt werden.

Im allgemeinen ist es bevorzugt, eine Temperatur zwischen etwa

, Nach, den beschriebenen Methoden

-10° und etwa 40⁰C zu verwenden. Au de

erhält man Verbindungen der Formel ■-.".-

XXXII

worin R, R,₃ X^ und Xp obige Bedeutung haben,

209808/1806

2,3-Dinalogensubstituierte Eenzodiazepine und Benzodiazepin-2-one der Formel

XXXIII

worin R, R' , X, und Xp obige Bedeutung haben, können auch entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

2 09808/1805

XXXIV

!J-CH2-CH2-KH2

XXXV

(c)

XXXVII

(e)

XXXIII

209808/1805

N-substituierte Aniline der Formel XXXIV können durch Behandlung mit Aethylenimin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer aprotischen Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, Titantetrachlorid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid in Verbindungen der Formel XXXV übergeführt v/erden. Uebliche organische Lösungsmittel,welche bei der Durchführung der Reaktionsstufe (b) verwendet werden können, umfassen Benzol und Toluol. Obwohl die Temperatur kein kritischer Aspekt bei der Reaktion ist,sind erhöhte Temperaturen bevorzugt. Im allgemeinen verwendet man mit Vorteil die Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums.

Verbindungen der Formel XXXV können durch Umsetzung mit einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel

worin X-, Xp und X, obige Bedeutung haben, in eine Verbindung der Formel XXXVI übergeführt werden. Der Substituent X^ ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktionsstufe (c)kann erwünschtenfalls In Gegenwart eines Säureakzeptors vorgenommen v/erden. Falls man einen solchen verwendet ,kann er_vals Reaktionsmedimn dienen . Irgend ein geeigneter Säureakzeptor, vjelcher zur Durchführung der Reaktion dient,

209808/1805

BAD ORJGINAL

kann eingesetzt werden. Bevorzugt sind tertiäre Amine,z.B. Pyridin. Es ist jedoch vorteilhaft, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel ohne Säure- .

akzeptor durchzuführen, Vertreter organischer Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol oder Τοίμοί und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbensol. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und es können Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder erhöhte Temperaturen und Drucke angewendet werden.

Bei der Reaktionsstufe (d) werden Verbindungen der Formel XXXVI zu Verbindungen der Formel XXXVII cyclisiert. Diese Cyclisierung kann durch übliche Dehydratationsmittel bewirkt werden. Unter den verschiedenen Dehydratationsmitteli, welche für diese Zwecke geeignet sind, sind Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure und Mischungen davon zu nennen. In einer besonders vorteilhalften Ausführungsform verwendet man ein Dehydratisierungssystem, welches im wesentlichen Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxyd enthält, wobei vorzugsweise das Phosphoroxychlorid in einer molaren Menge von mehr als 50$ zur Gesamtmolarmenge der beiden Bestandteile vorhanden ist. Im allgemeinen ist es zweckmässig ,die Dehydratisierung bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 50 und etwa 120⁰C durchzuführen.

209808/1805

Erwünschtenfalls können Benzodiazepine der Formel XXXVII durch Oxydation entsprechend der Reaktionsstufe (e) in Benzodiazepin-2-one der Formel XXXIII übergeführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion können übliche Oxydationsmittel eingesetzt werden. Bevorzugte Oxydationsmittel stellen Chrom und Mangan in Verbindung mit Sauerstoff in einer höheren

SL

Valenzstufe dar, z.B. Chromsäure oder das Permangaation. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und Atmosphären-"■"' druck werden zweckmässigerweise verwendet. Andererseits können erhöhte Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums ebenfalls angewendet werden.

Benzodiazepine der Formel XXXII können auf verschiedene Weisen entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema,in welchem R, R.,, R' PL und Xp die obige Definition haben,weiter umgesetzt- werden:

!209808/1805

SH GH;

>CHR

2 XL

IHRi ,

XXXIX

XXXYIII

209808/180 5

_ 50 - ■·" ^

Unter Bezugnahme auf das vorstehende Reaktionsschema können Verbindungen der Formel XXXil entsprechend der Reaktion (g) durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel,vorzugsweise nach erfolgter Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat, z.B. mit einem Natriumalkoxyd oder Natriumhydrid in Verbindungen der Formel XLII umgewandelt werden. Auf diese Weise wird eine Alkylgruppe in 1-Stellung des Benzodiazepin-2-on-Ringes eingeführt. Uebliche Alkylierungsmittel und Alkylierungsbedingungen können bei der Durchführung dieser Reaktion eingesetzt werden. Vertreter von Alkylierungsmittela welche für diesen Zweck geeignet sind, sind niedere Alkylhalogenide wie Methyljodid und Aethylchlorid und diniedere Alkylsulfate wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.

Verbindungen der Formel XLII können entsprechend der Reaktion (h) durch Hydrierung in Verbindungen der Formel XXXIX umgewandelt werden. Falls R in der Bedeutung VJ asser stoff, Halogen oder Trifluormethyl vorliegt, können irgendwelche übliche Hydriermethoden herangezogen werden, z.B. Hydrierung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platin. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches vorzugsweise eine organische Säure ist,wie Essigsäure.

Falls' R in Verbindungen der Formel XLII ein Nitroradikal ist, können solche Verbindungen chemisch reduziert werden, z.B. mit Dirne thylaininoboran in einem organischen nieder-

209808/1805

BAD ORIGINAL

aliphatischen Säurelösungsmittel,wie Eisessig. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und es kann im allgemeinen Raumtemperatur benutzt werden.

Dihydrobenzodiazepin-2-one der Formel XXXII können durch Hydrierung entsprechend der Reaktionsstufe (f) direkt in Tetrahydrobenzodiazepin-2-one der Formel XXXVIII umgewandelt werden. Diese Hydrierung kann in derselben Weise durchgeführt werden wie sie vorstehend für die Reaktionsstufe (h) beschrieben ist. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXVIII in Verbindungen der Formel XXXIX kann entsprechend der Reaktionsstufe (i) durchgeführt werden, indem man die ersteren mit einem Alkylierungsmittel behandelt. Diese Alkylierungsreaktion kann in derselben Weise durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Reaktionsstufe (g) beschrieben ist.

Verbindungen der Formel XXXII können durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines üblichen organischen Lösungsmittelswie Tetrahydrofuran gemäss Reaktionsstufe (j) in Verbindungen der Formel XL übergeführt werden. Die Dihydroverbindung der Formel XL kann durch Hydrierung entsprechend den Angäben zur Reaktionsstufe (h) in die entsprechende Tetrahydrover.bindung umgewandelt werden. Ausserdem können Verbindungen der Formel XL in 1-Stellung durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel,wie es vorstehend für die Stufe (g) beschrieben wurde,in !-Stellung alkyliert werden.

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Verbindungen der Formel XXXII können, wie vorstehend für die Reaktiorsstufe (k) beschrieben ,durch Oxydation mit einer organischen Persäure in Verbindungen der Formel XLI umgewandelt werden. Uebliche organische Persäuren wie Peressigsäure oder Perpröpionsäure können zur Durchführung dieser Reaktion benützt werden. Die Oxydation kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel XLII in die entsprechenden N-Oxyde übergeführt.

Verbindungen der Formel XL können erwünschtenfalls durch Oxydation,wie vorstehend für die Reaktionsstufe (k) beschrieben,in die entsprechenden 4-N-Oxyde umgewandelt werden. Um eine leichte Oxydation des Stickstoffsatoms in 4-Stellung zu erreichen ist es notwendig, zuerst das Stickstoffatom in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe zu schützen, z.B. mit einem niederen Alkanoylradikal,wie Formyl oder Acetyl. Die Acylschutzgruppe kann erwünschtenfalls nach der Oxydation wieder durch Hydrolyse abgespalten werden, sodass eine 2,3-dihalogensubstituierte Verbindung der Formel I entsteht, worin R, Wasserstoff ist. Diese Hydrolyse wird zweckmässigerweise mit einem molaren Aequivalent Alkali vorzugsweise bei Raumtenperatur durchgeführt,obwohl Temperaturen bis zu 30° auch verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

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In allen Beispielen sind, die Temperaturen in ⁰C angegeben, ausser wo dies besonders vermerkt ist. Der verwendete Aether ist Dläthyläther. Falls zwei Lösungsmittel für die Kristallisation oder Umkristallisation verwendet wurden, wurde das erste organische Lösungsmittel in solcher Menge zugefügt, dass das zu lösende Material gerade gelöst wird, während das zweite Lösungsmittel in einer Menge zugesetzt wurde, um gerade eine trübe Mischung zu erhalten. Nach dem Zusatz beider Lösungsmittel wird die gesamte Mischung abgekühlt,um die Kristallisation zu bewirken.

209808/1805

Beispiel 1

Eine Lösung von 114 g (1 Mol) m-Difluorbenzol in IjJO ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer käuflichen Lösung von 1 Mol N-Butyllithium in Hexan bei -70° zugesetzt. Die Lösung wird bei dieser Temperatur 45 Minuten gerührt und sodann zu einer Lösung von 185 g (0,944 Mol) o-Chlor^-methyl-3,l-benzoxaziri-3-on in 1,5 Liter trockenem Tetrahydrofuran φ ebenfalls bei -70° zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und sodann mit 3 η Salzsäure versetzt, bis der pH-Wert 5 erreicht ist. Die Reaktionsmischung wird sodann zur Trockene eingedampft, mit 1 Liter Wasser versetzt und die Mischung 3 x mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan kristallisiert und liefert 4'-Chlor-2¹-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid.

Eine Lösung von 128 g (0,41 Mol) dieses Produktes in einer Mischung von I50 ml Aethanol und 350 ml konzentrierter Salzsäure wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nachdem man das Aethanol unter vermindertem Druck entfernt hat, wird das erhaltene 2-Amino-5-ehlor-2^f,6'-difluorbenzophenon abfiltriert. Der Niederschlag wird in Dichlormethan gelöst und mit verdünntem Ammoniak, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das

509808/1805

erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Dichlorrnethan/Hexan umkristallisiert und liefert .2-Araino-5-chlor-2-^! ,6' -difluorbenzophenon in Form von gelben Prismen«

Dieses Produkt kann auch auf folgende Weise erhalten werden:

Eine Lösung von 52 g (0,33 Mol) 2,6-Difluorbenzoesäure, hergestellt gemäss der Methode in J.Org.Chem., 2i.> 7^6 (1966), in 25O ml Thionylchlorid wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation und setzt 125 ml Benzol zu. Nachdem man das Benzol unter vermindertem Druck entfernt hat, erhält man 59 g des rohen Säurechlorids. Dieses Säurechlorid wird.auf 120° erhitzt und sodann unter Rühren mit 20,5 g (0,15 Mol) p-Chloranilin versetzt. Die Temperatur wird auf l80° erhöht, worauf man 29 g wasserfreies Zinkchlorid zusetzt. Die Temperatur wird sodann auf 210° erhöht und bei dieser Temperatur 2 Stunden gehalten, worauf 250 ml 3 η Salzsäure vorsichtig zugesetzt v/erden. Die Mischung wird zum Sieden gebracht und die Lösung dekantiert. Dieser Vorgang wird 2 χ wiederholt, worauf der Rückstand durch 18-stündiges Erhitzen zum Rückfluss in einer Mischung von I75 ml Wasser, 325 ml konzentrierter Schwefelsäure und 250 ml Eisessig hydrolysiert wird. Die Lösung wird mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert 8 gebracht, gekühltund 3 x mit je 250 ml Dichlorine than extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt,3 χ

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mit je 200 ml Wasser, 3 ^{x m}it je 200 ml J5 η Salzsäure und j5 ^χ mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch 400 g neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man verwendet eine l:l-Mischung von Aether und Aethylacetat als Eluierrnittel. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan/feexan erhält man 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon.

Eine Mischung von 4 g 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon, 0,6 g Tierkohle, 2,5 g Kaliumacetat, 0,2 ml einer 20$igen Lösung von Palladiumchlorid, 0,2 g lO^iges Palladium auf Kohle und 70 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Aluminiumsilikat filtriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren' des Rückstandes aus Aether/Petroläther (Siedebereich 50-60°) liefert 2-Amino-2',6'-difluorbenzophenon in Form von gelben Stäbchen.

Eine Lösung von 2,6 g (0,013 Mol) Bromacetylbromid in 5 ml Benzol wird zu einer Lösung von 2,5 g (0,011 Mol) 2-Amino-2',6'-difluorbenzophenon in 25 ml Benzol zugesetzt. Die Mischung wird J> Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann werden etwa 25 ml Benzol durch Destill ation entfernt. Eine Mischung von Aether/Petroläther wird zugesetzt und das ausgeschiedene Ma-

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BAD ORIGINAL

.terial abfiltriert. Der Niederschlag wird in Dichlormethan gelöst und durch eine kleine Menge Aluminiumsilikat filtriert. Man verwendet Dichlormethan als Eluiermittel. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und nach Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan und Petroläther (Siedebereich j5O-6o°) erhält man 2-Brom-2'-(2,6-difluorbenzoyl)-acetanilid,

Eine Lösung von j5 g dieses Produktes in 50 ml Dichlormethan wird zu 80 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak zugesetzt. Nachdem der Ammoniak verdampft ist wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dichlormethan/ Hexan umkristallisiert und liefert 2-Arnino-2 '-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid in Form von schwach gelben Stäbchen.

Eine Lösung von 13*6 g dieses Produktes In 250 ml . Aethanol wird 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Beispiel 2

Eine Lösung von J5,54 g (0,0175 Mol) Bromaoetylbromid in 100 ml Benzol wird, tropfenweise zu einer Lösung von 4,9 g

S Ö 9 8 0 8/180 S _BAD ORIGINAL·

(θ,0146 Mol) 2-Amino-5~chlor-2^t,6'-dIfluorbenzophenon (hergestellt entsprechend den Angaben In Beispiel 1) in 75 ml Benzol zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, sodann gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Petrolather gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Brom-V-chlor-2' (2,6-difluorbenzoyl)acetanilid erhält. Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol/tlexan liefert weisse Stäbchen dieses Produkts.

Eine Lösung von 14,5 g 2-Brom-4'-chlor-2¹-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid in 250 ml Dichlormethan wird mit 400 ml wasserfreiem· flüssigen Ammoniak behandelt und sodann über Macht stehen gelassen. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan kristallisiert und liefert 2-Amino-4^f-chlor-2'-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid in Form von schwach gelben Prismen.

Eine Lösung von 10 g 2-Amino-4^!-chlor-2'-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid in 200 ml Aethanol wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus einer kleinen Menge Methanol kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l,5-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodlazepin-2-on erhält. Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/feexan liefert weisse Prismen dieses Produkts.

Eine Lösung von 2,5 g (0,008 Mol) 7-Chlor-l,;5-dihydro-5-209808/1805

(2,6-dlfluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml N,N-Dimethy!formamid wird mit 2,2 ml einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (0,00457 .Mol/ml-; 0,00984- Mol) behandelt und l/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und sodann mit 1 ml (0,0164 Mol) Methyljodid in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad 1 Stunde gerührt. Sodann erhöht man die Temperatur auf 50° und hält diese Temperatur 1 Stunde. Das Lö- _ sungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und ,der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Das Rohprodukt wird sodann in Dichlormethan gelöst und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Durch Eluieren mit Aethylacetat, Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/ Methanol erhält man_7-Chlor-5-(²*6-difluorphenyl)-l-methyl- μ !,jJ-dihydro-^H-l^-benzodiazepin-S-on in Form von weissen Stäbchen .

Beispiel 3

Eine Lösung von 4,0 g (0,013 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 3*3 ml einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (O,CO469 Mol/ml; 0,015 Mol) behandelt und sociann mit einer Toluollösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid

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behandelt, welche wie folgt hergestellt wird: Eine eisgekühlte konzentrierte wässrige Lösung von 5,6 g (O,Oj525 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid wird mit 10 η Natronlauge basisch gestellt und 2 χ mit je 15 ml Toluol extrahiert, worauf die Toluolschichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.

Die Reaktionsmischung wird auf 60° erhitzt und sodann bei dieser Temperatur j5 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit 7 ml 5*7 η äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aether kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl) 5-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ondihydrochlorid in Form von schwach gelben Prismen erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 4 g (0,013 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 rnl N ,.N-Dimethylformamid wird mit 3*3 ml einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (0,00469 Mol/ml; 0,015 Mol) behandelt und sodann mit einer Toluollösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid,

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BAD QRKäiMÄL

hergestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 3.,versetzt.' Die Reaktionsmischung wird auf 6o° erhitzt und bei dieser Temperatur 3 Stunden gehalten* worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird in Aether gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch verdünnte Salzsäure extrahiert (3 χ 100 ml). Die Säureschichten werden vereinigt, mit Ammoniak basisch gestellt und das Reaktionsprodukt in Aether extrahiert (3 x 100 ml). Die organischen Schichten werden vereinigt, mit V/asser gewas-ohen,- getrocknet und über 50 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert, Man verwendet Aethylacetat als Eluiermittel. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-(2-dimethylaminoäthyl}-l,3-dihydro-2H-l,/l-benzodiazepin-2-ori. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/kexan erhält man weisse Prismen dieses Produktes. -.■■·'

Das Produkt wird in Methanol gelöst und überschüssige äthanolische Salzsäure zugesetzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol/A ether umkristallisiert, wobei man das Dihydrochlorid des Produktes in Form von schwach gelben Prismen erhält.

Beispiel 5

Eine Mischung, von ^,0 g (0,013 Mol) 7-ChIor-1,3-

209808/1805 "^

. BAD ORIGINAL

5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 50 ml Essigsäure, 25 ml Wasser und 0,2 g Platinoxyd wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat mit Ammoniak basisch gestellt. Man versetzt mit Dichlormethan und filtriert den Miederschlag, welcher in beiden Schichten vorhanden ist,ab. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol erhält man 7-Chlor-5-(2,β-difluorphenyl)-1,5,^,5-tetrahydro-2K-lA-benzodiazepin-2-on in Form von weissen Stäbchen.

Beispiel 6

Eine Mischung von 3 g (0,009 Mol) 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl )-l-methyl-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 40 ml Essigsäure, 20 rnl Wasser und 0,2 g Platinoxyd wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnahme hydriert,Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Ammoniak basisch gestellt. Das Reaktionsprodukt wird in Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dichlormethan/PIexan kristallisiert und liefert 7-Chlor-l-methyl-5-(2, β-dif luorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,²l-benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen.

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177077Ö

Eine andere Methode zur Herstellung dieser letzteren Verbindung besteht darin, dass man eine Lösung von 1,3 g (0,0042 Mol) 7-ChIOr-S-(2,6-difluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml N,N-Dimethylformamid mit 1,1 ml ' einer Lösung Natriummethoxyd in Methanol (O,OO469 Mol/ml; 0,005 Mol) behandelt. Die Lösung wird 1/2 Stunde gerührt und sodann mit einer Lösung von 0,7 E (0,005 Mol) Methyljodid in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die'Reaktionsmischung wird über Nacht (17 Stunden) bei Kaumtemperatur gerührt und sodann in 100 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Dichlormethan extrahiert (2 χ 50 ml). Die organischen Schichten werden vereinigt, 2 χ mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Aether und sodann aus einer Mischung von Dichlormethan/Iriexan kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l-methyl-5-(2,6-difluorphenyl)-1,3,4.5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on in Form von weissen Prismen erhält. '. " . ·

Beispiel % .

Eine Lösung von 0,025 g (0,00Öl4 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,062 g (0,0ΐβ3 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man zersetzt das über-

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schüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser und versetzt mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, bis der Niederschlag zusammenballt. Die Mischung wird filtriert und das Piltrat mit Dichlormethan gewaschen. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 75 ml Aether gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml 1 η Salzsäure extrahiert. Die Säureschicht wird mit 50 ml Aether gewaschen, mit Ammoniak basisch gestellt und das Reaktionsprodukt in Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Dichlormethan gelöst und an 50 g Silicagel chromatographiert. Man benützt Aether als Eluiermittel und erhält nach dem Entfernen des Lösungsmittels 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-IH-I₁4-benzodiazepin.

Beispiel 8

Eine Lösung von Peressigsäure wird durch Kühlen von 10 ml Dichlormethan auf 10°, Zusatz von 1,3 ml 90$igem Wasserstoffperoxyd (0,0354 Mol), 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und anschliessenden Zusatz von 3,9 g (0,0306 Mol) Acetanhydrid hergestellt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 10° und anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Die Peressigsäurelb'sung wird sodann tropfenweise zu einer Lösung von 9,9 g (0,322 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-dlfluorpheny^^H-lj^-benzodiazepiri^-on in 250 ml Dichlormethan

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BAD ORIGINAL

-65 - .177Ü778

zugesetzt und die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.Die Reaktionsmischung wird sodann 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Die Filtrate werden 2 χ mit je 200 ml Wasser gewaschen und filtriert. Die Filtrate werden sodann 1 χ mit 75 ml 3 η Natronlauge und anschliessend mit 75 ml 3 η Salzsäure gewaschen und abermals filtriert. Die drei Niederschläge werden vereinigt und zuerst aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan und anschliessend aus einer

i Mischung von Tetrahydrofuran und Aethanol umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-(2,6-dlfluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- ■ benzodiazepin-2-on-4-oxyd in Form von weissen Stäbchen erhält.

Beispiel 9

Eine Lösung von 6,j5 g 7-Chlor--5-(2,6-dif luorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 80 ml Essigsäureanhydrid wird 75 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, sodann gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert und liefert 3-Acet oxy-7-chlor-5- (2,6-dif luorphenyl) -l,;5-dihydro-2H-l,4~ benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen.

Die Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aether/ Petroläther (Siedebereich 3O-6o°) kristallisiert. Der Niederschlag besteht aus einer Mischung von im wesentlichen 3-Acetoxy-7-ehlor-5-(2,6-dif luorphenyl ■}-i_J,.3-

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diazepin-2-on und wird verworfen. Die Filtrate werden eingeengt und liefern rohes 1-Acetyl-jj-acetoxy-l,jJ-dihydro-T-chlor^- (2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/kexan liefert das reine Produkt in Form von weissen Nadeln.

Beispiel 10

Eine Suspension von 2,2 g (Ο,ΟΟβ Mol) 3-Acetoxy-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l_J5-dihydro-2H-l,ⁱl--benzodiazepin-2-on in 80 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxyd in 86 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und sodann mit Essigsäure angesäuert. Man destilliert einen Teil des Aethanols ab und kühlt die Lösung und filtriert. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Dichlormethan/Ilexan umkristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)->hydroxy-l,3-dihydro-2H-l,4-, benzodiazepin-2-on in Form von weissen Stäbchen.

Beispiel 11

Eine Suspension von 5 g 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on-4-oxyd in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 10° mit einer Lösung von 10 g Methylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die kalte gerührte Mischung wird unter Stickstoff gehalten und tropfen-

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weise mit einer Lösung von 2,9 g Titantetrachlorid in 50 ml

trockenem Benzol behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde in einem Eisbad,2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 35° gerührt und sodann über Nacht stehen gelassen, worauf man mit 10 ml Wasser versetzt. Das Titandioxyd wird durch Filtration entfernt und die Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol, Aether und Petroläther umkristallisiert und liefert 7-ChIOr-S- (2,6-di fluor phenyl) -2-me thylamino.-3H.-l., 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von schwach gelben Prismen.

Beispiel 12

Eine Lösung von 2,0 g (0,00735 Mol) 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-<iihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in l4 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf -30° gekühlt und mit einer Lösung von 0,82 g (Ο,ΟΟδΙ Mol) Kaliumnitrat in 8 ml konzen- ■ trierter Schwefelsäure behandelt. Nach dem Zusatz wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 17"Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit Eis und Ammoniumhydroxyd behandelt, bis die Lösung basisch ist (die innere Temperatur liegt während der Neutralisation unterhalb 0°). Die basische Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, filtriert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert.

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5-(2,6-Difluorphenyl)-l,>dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Methanolat in Form von schwach gelben Stäbchen.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) 5-(2,6-Difluorphenyl)-l^-dihydro-T-nitro-^H-l^-benzodiazepin-^-on in 15 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 1,3 ml einer Lösung von "Natriummethoxyd in Methanol (0,00469 Mol/ml; 0,006 Mol) behandelt. Die Mischung wird 1/2 Stunde gerührt und sodann mit 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen und sodann unter verminderten Druck

zu einem OeI eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Umkristallisieren des Rückstandes zuerst aus einer Mischung von Dichlormethan/Hexan, anschliessend aus Methanol und schliesslich abermals aus einer Mischung von Dichlormethan/Hexan liefert 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form von schwach gelben Prismen.

Beispiel 14

Eine Lösung von 4,2 g (0,01^2 Mol) 5-(2,6-Difluorphenyl)-

l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 3j37 ml einer Lösung von Natrium-

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methoxyd in Methanol (0,00469 Mol/ml; 0,0158 Mol) behandelt. Die erhaltene Mischung wird 1/2 Stunde gerührt und sodann mit 3*7 g (0,0264 Mol) Methyljodid versetzt. Man rührt über Nacht und versetzt sodann zusätzlich mit 6,74 ml (0,03l6 Mol) der Natriummethoxydlösung, gefolgt von weiteren 8 ml (0,119 Mol) Methyljodid. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und sodann 48 Stunden stehen gelassen. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in Dichlormethan. Die organische Schicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird sodann in Benzol gelöst und an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Man verwendet Aether als Eluiermittel und entfernt sodann das Lösungsmittel, wobei man 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,j5-dimethy!-7-nltro-l,"3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhält. Dieses Produkt wird zuerst aus einer Mischung von Tetrahydrofuran/fcexan und sodann aus einer Mischung von Dichlormethan/Petroläther (Siedeberelch j5O-6o°) umkristallisiert, wobei man schwach gsl.be Prismen dieses Produktes erhält.

Beispiel 15

Eine Lösung von 62,5 S (0,48 Mol) m-Chlorfluorbenzo 1 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 0,5 Mol n-Butyllithium in 250 ml Hexan und 250 ml Tetrahydrofuran bei -70° und unter Stickstoffbegasung zugesetzt. Man setzt das

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Rühren eine weitere Stunde bei -70° fort und setzt sodann diese Mischung im Verlaufe von 20 Minuten portionsweise zu einer gerührten Lösung von 91,6 g (0,47 Mol) 6-Chlor-2-methyl-2,l-benzoxazin-4-on in 750 ml Tetrahydrofuran bei -70° und unter Stickstoffbegasung zu.

Nach 3-stündigem Rühren bei -70° versetzt man tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten mit 100 ml 6 η Salzsäure und lässt sodann die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen. Die Lösungsmittel werden anschliessend im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 200 ml gesättigter Kochsalzlösung und 400 ml Methylenchlorid verteilt. Es scheidet sich ein gelber Niederschlag ab, der durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht und die Methylenchloridlösung abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen* über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

und im Vakuum zu einem braunen OeI eingedampft, das nach j

Kratzen kristallisiert. .

Zum rohen Reaktionsprodukt setzt man 4θΟ ml 5 η Salzsäure und 200 ml absolutes Aethanol zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 6 Stunden, worauf imVakuum 200 ml des Lösungsmittels -abdestilliert v/erden. Die resultierende Mischung wird mit konzentrierter wässriger Natronlauge basisch gestellt und ; mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet — ■ —

Ϊ09808/180 5 _OTgwal inspected _;

und im Vakuum zu einem braunroten OeI eingedampft, welches nach Kratzen kristallisiert. Das Produkt wird sodann in Methylen-Chlorid aufgenommen, durch eine Kolonne von 50 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad 1) filtriert, wobei 1 Liter Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein orange gefärbtes Produkt.

Das erhaltene Produkt wird in 200 ml Aether gelöst und mit 200 ml Petroläther (Siedebereich 30-60°) versetzt. Der flockige Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Piltrat wird auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt, worauf Kristallisation eintritt. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Amino-5*2'-di.chlor-6'-fluorbenzophenon in Form von orange gefärbten Prismen.

Eine Lösung von 8,5 g (^2 mMol) Bromacetylbromid in 15 ml Benzol wird tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 9,73 g (5^*5 mMol) 2-Amino-5*2^f-dichlor-6'-fluorbenzophenon in 75 ml Benzol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei Bromwasserstoff gas entwickelt wird. Das Benzol wird sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Kolonne von 50 g Aluminium oxyd (Aktivitätsgrad I) unter Verwendung von 500 rnl Methylenchlorid als Eluiermittel filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbliches Produkt, das in 25 ml heissem Methylenchlorid

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gelöst wird, mit 25 ml Petroläther (Siedebereich 2O-6o°) versetzt wird. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält auf diese Weise 2-Brom-4'-chlor-2'-(2-chlor-6-fluorbenzOyl)acetanilid in Form eines schwach gelben Produktes.

Eine Lösung von 20,25 S 2-Brom-4'-chlor-2'-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)acetanilid in 250 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu 500 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, wobei das Ammoniak verdampft. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein rohes gelbes Reaktionsprodukt erhält. Dieses wird in 40 ml heissem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit βθ ml Petroläther (Siedebereich j5O-6o°) versetzt und auf einem Dampfbad auf βθ ml eingeengt. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Amino-4'-chlor-2'-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)acetanilid, das nach Umkristallisieren aus Aethanol schwach gelb gefärbte Prismen bildet.

Eine Lösung von 6,82 g (20 mMol) 2-Amino-4'-chlor-2'~ (2-chlor-6-fluorbenzoyl)acetanilid und 500 mg Pyridin Hydrochlorid in 75 ml Pyridin wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 50 ml

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eingeengt. Die erhaltene Lösung wird'durch eine Kolonne von 100 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad 1) filtriert, wobei man 700 ml Methanol als Eluiermittel verwendet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein orange-gefärbtes Produkt, das in 125 ml heissem Aethanol gelöst wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf ein Volumen von 75 ml eingedampft. Nach dem Kühlen und Filtrieren erhält man 7-Chlor-5-(2-chlor-6-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form von gelb gefärbten Plättchen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man farblose Plättchen.

Beispiel 16

Eine Mischung von 6j5,8 g (0,5 Mol) p-Chlore.nilin und 114 g (0,6 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Hauptteil des Pyridine im Vakuum entfernt und der Rückstand in 2 Liter Eiswasser gegossen. Sodann wird das Tosylat mit Aether extrahiert. Der Aether wird mit 1 η Natronlauge, wässriger Salzsäure, und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene OeI wird aus Aether kristallisiert, wobei man Tosylamido-4- chlorbenzol vom Schmelzpunkt 119,5-120,5° erhält. '

Eine Mischung von 70,4 g (0,25 Mol) des Tosylamido-4-

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chlorbenzols, 700 ml Toluol und 0,3 Mol Natriummethoxyd in . 200 ml Methanol wird gerührt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nachdem man den Hauptteil des Methanols abdestilliert hat, setzt man 47,3 ml (0,5 Mol) Dimethylsulfat zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 5 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Natriumsalz verschwindet langsam. Ueberschüssiges Dimethylsulfat wird zerstört, indem man weitere 1 l/2 Stunden mit 400 ml 3 η Natronlauge zum Rückfluss erhitzt. Die Phasen werden getrennt und das Toluol abdestilliert, wobei man ein weisses kristallisiertes Produkt erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man N-Methyl-tosylamldo-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 92-93°·

6l,5 g (0,208 Mol) des N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzols werden zu 580 ml Schwefelsäure (spez. Gewicht 1,74) bei 105° zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und auf 145° erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wird die Lösung durch 50$ige Natronlauge stark alkalisch gestellt und die organische Base mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird über Kaliumhydroxyd getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man p-Chlor-N-methylanilin vom Siedepunkt 74-75° (0,7 Torr.) erhält.

Zu 13,3 g Aluminiumchlorid und 20 ml trockenem Benzol in einem 50 ml Dreihalskolben, welcher mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Rührer ausgerüstet ist, setzt man sorgfältig

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und unter Kühlung 14,1 g (0,1 Mol) p-Chlor-N-methylanilin zu. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung bis zum beginnenden Rückfluss erhitzt und sodann kurz bei dieser Temperatur gehalten. Man destilliert sodann aus einem kleinen Fläschchen, welches mit dem Reaktionsgefäss durch ein Gaseinleitungsrohr verbunden ist, langsam in dieses 4,3 g (0,1 Mol) frisch destilliertes Aethylenimin. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten gerührt und sodann in 200 g Eis gegossen, welches in einem 1-Literkolben enthalten ist, der einen Kühlaufsatz aufweist. Zum erhaltenen festen Produkt setzt man in kleinen Anteilen 50 g festes Kaliumhydroxyd zu, wobei man feststellt, dass das Material in Lösung geht. Es wird sodann gekühlt und 3 x mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzölextrakte werden über Kaliumhydroxyd getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum durch eine 10 cm Vigreux-Kolonne destilliert,wobei man N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin vom Siedepunkt 126-127° (0,05 Torr.) erhält.

Eine Lösung von 39 g (0,2 Mol) 2,6-Dichlorbenzoesäure in 200 ml Thionylchlorid wird 6,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt. Das rohe Säurechlorid wird im Benzol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum abermals entfernt. Zu einer gerührten eiskalten Lösung von 36,8 g (0,2 Mol) N-(p-Chlorphenyl)-N-methyläthylendiamiR in 100 ml Benzol setzt man dieses Säurechlorid in 100 ml Benzol

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zu. Sodann versetzt man mit 40 ml Pyridin und rührt die Reaktionsmischung 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur, giesst sodann in eiskalte verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und kalter verdünnter Kalilauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert, wobei man 2,6-Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-methylanilino)-äthyl]benzamid erhält. Nach Umkristallisieren aus Aceton bildet das Produkt farblose längliche Prismen.

Zu einer Lösung von 26,5 g (74 mMol) des erhaltenen Produktes in 120 ml Phosphoroxychlorid setzt man 21 g (0,148 Mol) Phosphorpentoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Eis gegossen. Die Mischung wird mit 50$iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,6~ dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton bildet das Produkt leicht gelb gefärbte Prismen.

Die Base wird in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Man setzt langsam Aether zu und trennt

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das ausgeschiedene Salz durch -Filtration ab.Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aether erhält man das Hydrochlorid des obigen Produktes in Form von gelben Prismen,

Beispiel 17

Zu einer gerührten Lösung von 4,4 g (Γ3 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin in 6o ml Essigsäure setzt man bei Raumtemperatur 4,2 ml eines Chromatreagens zu. Das Chromatreagens wird entsprechend den Angaben in J. Org. Chem., 21,- 1547 (1946) hergestellt. Man setzt das Rühren während 1 1/2 Stunden fort. Der unlösliche Niederschlag wird abgetrennt und das FiItrat auf Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Aether gelöst und mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert. Die·. . organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2,6-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Beispiel 18

Eine Lösung,von 0,7 g (0,00217 Mol) 7-Chlor-l-methyl-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2- on und 0,6 g (O,OO43 Mol) Methyljodid in 10 ml N,N-Dimethyl-

109808/1805

.formamid lässt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erwärmt sodann 3 Stunden auf 35-4o°.. Das Lösungsmittel wird anschliessend bei vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende OeI in 50 ml Dichlormethan gelöst, das sodann mit 50 ml verdünntem Ammoniak und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wird.

Das erhaltene OeI wird in Dichlormethan gelöst und durch 75 S Silicagel filtriert, wobei man Aether als Eluiermittel verwendet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-dirnethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Rohprodukt. Dieses wird zuerst aus Aether und sodann aus einer Mischung von Petroläther und Aether umkristallisiert und liefert ein Produkt in Form von weissen Plättchen.

Beispiel 19

Zu 90 g (0,43 Mol) 2,3-Dichlorbenzoylchlorid, das auf 130° erhitzt ist, setzt man portionsweise unter Rühren 28 g (0,22 Mol) p-Chloranilin zu. Die Reaktionsmischung wird sodann auf l60° erhitzt und mit 30 g (0,22 Mol) Zinkchlorid versetzt. Die Temperatur wird sodann allmählich erhöht und 1 Stunde bei 230-240° gehalten (die starke Chlorwasserstoffentwicklung hört auf) Nach leichtem Kühlen setzt man vorsichtig 200 ml 3 η Salzsäure

£09808/1805

zu und rührt die Reaktionsmischung und erhitzt zum Rückfluss. Die heisse saure Schicht wird abdekantiert und der Vorgang j5 x wiederholt, um die säurelöslichen Anteile zu entfernen.

Der ungelöste Rückstand wird in 200.ml Essigsäure und 150 m! 70#iger (Vol./Vol.) wässriger Schwefelsäure gelöst.Die Reaktionsmischung wird 22 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, sodann in Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird mit Wasser und eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Die wässrige alkalische Schicht wird mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und liefert 2,6-Dichlorbenzoesäure. Die Aetherschicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether und Petroläther kristallisiert und liefert 2-Amino-2^!,3',5-trichlorbenzophenon als Reaktionsprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen dieses Produktes.

Zu einer gerührten Lösung von 1,5 g (5 mMol) 2-Amino-2',5',5-trichlorbenzophenon in 50 ml Aether setzt man portionsweise und alternierend 2 ml (20 mMol) Bromacetylbromid und genügend Eis zu, um die Reaktion kalt zu halten. Die Reaktionsmischung wird sodann etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührte Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether und Pe« troläther kristallisiert und liefert rohes 2<-3romacetamido-2',5',5-trichlorbenzophenon. Nach Umkristallisieren aus Aether-

2098 08/180 6

BAD ORIGINAL.

erhält man ein reines Produkt in Form von farblosen Prismen.

Eine Lösung von 11,5 S (27 mMol) 2-Bromacetamido-2',3',5-trichlorbenzophenon in einer Mischung von 200 ml Aether und 200 ml 15$igem methanolischemAmmoniak wird 21 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Eine Lösung des Rückstands (9 g) in 100 ml Aethanol wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Methylenchlorid, Aether und Petroläther liefert rohes 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther erhält man ein reines Produkt in Form von farblosen Prismen.

Beispiel 20

Eine Lösung von 19 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlorbenzoesäure in 100 ml Thionylchlorid wird 6,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt. Das rohe Säurechlorid wird in Benzol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum abermals entfernt. Zur eisgekühlten gerührten Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) M-Cp-Chlor'phenylJ-N-methyläthylendiamin in 50 ml Benzol setzt

^098.0 8/1805

man eine Lösung dieses Säurechlorids in 50 ml Benzol zu. Sodann versetzt man mit 20 ml Pyridin und rührt die Reaktionsmischung 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man in eiskalte verdünnte Salzsäure giesst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gekühlter verdünnter Kalilauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Aether kristallisiert und liefert rohes 2,3-Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-methylanilino)äthyl3benzamid. Nach dem Um- % kristallisieren aus Aether erhält man ein reines Produkt in Form von farblosen Nadeln.

Zu einer Lösung von 25,5 g (70 mMol) 2,3~Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-methylanilino)äthyl]benzamid in 280 ml Phosphoroxychlorid setzt man 19,6 g (0,14 Mol) Phosphorpentoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird 4 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann· im* Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt.' De'r ölige Rückstand wird auf Eis gegossen. Die Reäktionsmischung wird so- ™ dann mit 50^iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-2,5-dihydro-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen.

Zu einer gerührten Lösung von 5,ig (10 mMol) 7-Chlor-209808/1805

2,3-dihydro-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin in 50 ml Essigsäure setzt man bei Raumtemperatur 3,4 ml eines Chromatreagens zu, das man entsprechend den Angaben in J. Org.

Chem., 21, 1547 (1956) erhält. Man setzt das Rühren während 1 1/2 Stunden fort. Der unlösliche Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Piltrat wird auf Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Kethylenchlorid extrahier.t

Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rii.Kstand wird in Aether gelöst und mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Ruckstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Petroläther bildet das Produkt schwach gelb gefärbte Prismen.

Beispiel 21

Man stellt Suppositorien der folgenden Zusammensetzung

^her: Pro 1,3 g Supposi-

Bestandteile torium

5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dimethyl-7-rJ.tro-l,j5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 0,025 g

Cacaobutter/Cocosnussfett mit

dem Schmelzpunkt 36-37° 1,230 g

Carnaubawachs 0,045 g

209908/1805

Cacaobutter/Cocosnussfett und das Carnaubawachs werden in einem Behälter mit Glaseinsatz geschmolzen, gut vermischt und auf 45° abgekühlt. Sodann setzt man den Wirkstoff zu, den man gut zerkleinert hat und rührt bis zur vollständigen und gleichmässigen Verteilung. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, welche ein Suppositoriengewicht von 1,3 g gewährleistet. Die Suppositorien werden gekühlt und aus den Formen entfernt. Jedes Suppositorium wird einzeln in Wachspapier eingewickelt.,

Beispiel 22 ■

Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her,- verwendet jedoch 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel 23 ■ .

Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)· 3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff_o

Beispiel 24 ,

Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-dIfiuorphenyl)<

209808/1805

l-methyl-l_J3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel 25

Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-C^;hlor-l,;5-dihydro-5-(2,6~ difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.

Beispiel 26

Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,;5-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.

Beispiel 2?

Man stellt Suppositorien gemäss Beispiel 21 her, ver.-wendet jedoch 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-l,5-dihydro· 2H-1,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.

Beispiel 28

Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-2,5-dihydro-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin als Wirkstoff.

2 0 9 8 0 8/1805

Beispiel 29

Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung her:

Bestandteile Menge pro Kapsel

5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dimethyl-7-riitro-l,3rdihydro-2H-l,4-benzo-

dlazepin-2-on	Gesamtgewicht	25 mg
Milchzucker	I58 mg
Maisstärke	37 mg
Talk ■	5 mg
	225 mg

Der V/irkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das vermischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht Und mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Anschliessend wird die Mischung in Hartgelatinekapseln abgefüllt. "

Beispiel 30

Man stellt Kapseln entsprechend dem Beispiel 29 her, verwendet jedoch 7-Nitro-5'-(2_j,6-difluorphenyl)-l-methyl-l,j5-dihydro-2H-l_J4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.

209908/1006

Betspiel 31

Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 29 her, verwendet jedoch 7~Chlor-5~(2,6-difluorphenyl)-3-hydroxyl,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.

Beispiel 32

W Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel

29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff,

Beispiel 33

Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.

Beispiel 34

Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on als Wirkstoff.

Beispiel 35

Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 2098Ö8/1SÖS

29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5~(2,3-dichiorphenyl)-l-methyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.

Beispiel 36

Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,3-dichlorphenylO-l-methyl-lH-l,¹!·-benzodiazepin als Wirkstoff.

■■'/■■ -■ _..■■'.' i

Beispiel 37

Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her: Bestandteile Menge t>ro Tablette

5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3- diraethyl-7-nitro-l,3-dinydro- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on	Gesamtgewicht	10,0	mg
Milchzucker	113,5	mg
Maisstärke	70,5	mg
Vorgelatinierte Maisstärke	8,0	mg
Calciumstearat	3,0
205,0	mg

■Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der Maisstärke und der vorgelatinierten Maisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Sodann leitet man die Mischung durch eine Zerkleinerungsmaschine. Die Mischung wird in die Mischvor-

20 98 0 87180 5

richtung zurückgebracht und mit V/asser zu einer dicken Paste angeteigt. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb gebracht und das feuchte Granulat auf mit Papier belegten Tassen bei ^3° getrocknet. Das trockene Granulat wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit Kalziumstearat versetzt und gut durchgemischt. Das Granulat wird sodann zu Tabletten von 200 mg verpresst.

Beispiel 38

Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Nitro-5-(2,6~difluorphenyl) l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel 39

Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel ^O

Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl) l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiasepin-2-on als Aktivstoff.

209808/1805 bad original

Beispiel 4l

Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-i,3-aihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel 42

Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor~5-(2,3-dichlorphenyl) -^-dthydro^H-l^-benzodiazepin-^-on als Aktivstoff.

Beispiel 43

Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benaodiazepin-2-on als " ' Aktivstoff.

Beispiel 44

Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,3-dichiorphenyl)-l-methyl-lH-l_J4-benzodiaaepin als Aktivstoff.

209808/1805

Beispiel 45

Man stellt Injektionslösungen in Duplexampullen her. Der eine Arnpullenteil enthält 25 mg 5-(2,6-Difluorphenyl)~ l,5-dimethyl-7-nitro-l_i5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches vorher faserfrei gemacht wurde. Diese Ampulle wird verschlossen und bei 107° 2 Stunden sterilisiert.

Der zweite Ampullenteil enthält 5 ml der folgenden
Lösung

Propylenglycol

wasserfreies Aethanol

Benzylalkohol

Wasser für Injektionszwecke

Die genannten Materialien werden in einem geeigneten mit
einem Glaseinsatz versehenen Vorratsgefäss gemischt, auf das geeignete Volumen gebracht und durch ein Kerzenfilter filtriert und in die Ampullen abgefüllt. Die Ampullen v/erden mit Stoppel verschlossen und mit Aluminium überzogen.

4 ml dieses speziellen Verdünnungsmittels werden zum Aktivstoff zugesetzt. Man schüttelt leicht bis aller Aktivstcff in Lösung gegangen ist. Die erhaltene Lösung ist zur Injektion sodann bereit.

209808/1805

Beispiel 46

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l_J3-dihydro-2H-l_J4-ben2odiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel 4?

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2_J6-difluorphenyl)-3-hydroxy-l_i3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel 48

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl·-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.

Beispiel 49

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Chlor-l,3-dihydrcj-5-(2,β-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ori als

Aktivstoff. 209808/1805

Claims (1)

1. Patentansprüche

   - 1. Bensodiazepinderivate der allgemeinen Formeln

   I-A,

   I-B

   worin A die Gruppe

   R<

   209808/1805

   BAD ORIGINAL

   B -C- oder -CHp-; X₁ und Xp je Halogen; R Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Tri fluorine thy 1; R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy oder

   R_p Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes

   Alkanoyloxy, R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₂, . ^ 2¹, β'-Dihalosenphenyl oder für Formel I, falls H₁ V/asserstoff oder niederes Alkyl und R_? Wasserstoff sind, 2', 3'-Dihalogenphenyl, R,. und R,- je Viasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein en5 oder β-gliedrigen heterocyclischen Ring, R' und R' je niederes Alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, wobei
   falls Rp eine' andere Bedeutung als Wasserstoff hat, A ■'■■'..

   C.-=M -CE-NH-

   1 oder . i

   "ic

   1st,
   und Säureadditionssalze davon.

   BAD OFHGiNAL

   - 9'ί -

   2. Sin Benzodiazepinderivat gemäss Anspruch 1

   worin A,B, R, R,, R₀ und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   3· Ein Benzodiazepinderivat geinäss Anspruch 2

   worin A

   Ri,

   worin Ri₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   4. Sin Benzodiazepinderivat geraäss Anspruch J der allgemeinen Formel

   CH-R₃

   vforin R, R-, X₁ und X₀ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   5. 7-Chlor-l_i3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l_i4-benzodiazepin-2-on. , .

   β. 5-(2,6-Difluorphenyl)-l_J3-dihydro-7-nitro-2H-l_J4-ben;:odiazepin-2-on. ·

   7. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch J gemäss der allgemeinen Formel

   CH-R₃

   worin R, R,, ■ X, und. X^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R'_. niederes Alkyl ist.

   8. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l^-dihydro-2K-1, ²T-benzodiazepin-2-on.

   9- 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l_J3-dihydro-

   2K-1,4-benzodiazepin-2-on.

   209808/1806

   BAD ORfGiNAL

   10. 5-(2,6-Difluorplienyl)_;-l,3-dimethyl-7-nitro-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

   11. 7-Chlor-5-[2,6-dichlorphenylj-l,3-dihydro-l-rr.ethyl· 2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

   12. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-^-hydroxy~1,3-dihydro——2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

   Ij5. 5-Acetoxy-7-ChIOr-S-(2,6-difluorphonyI)-1,5-hydro-2H-l, ^-benzodiazepin^-on.

   14. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 3 der all gemeinen Formel

   H-R

   worin R, R,, X, und Xp die in Anspruch 1 aniresebe Bedeutung haben und R' V/asserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.

   15- 7-

   209808/1805

   BAD ORSGSNAL

   2H-l,4-beiisodlar.epiii-2-on.'

   16. 7-ChIOr-D-(2/3-diohlorphenyl)-l,3-dihy'dro-2H-l,4 benzodiazepin-2-on.

   17.' Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 2, worin B die Bedeutung -CH₀- hat.

   18, 7-Chlorⁱ-2,3-dihydro-5r(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-IH-I,K-benzodiazepin.

   19. 7-Chlor-2,>dihydro-5-(2,6-diflaorphenyl)-lH-l_J4-benzodiazepin,

   20. 5-(2_J6-Difluorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-lH-l_J4-benzodiazepin.

   21. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 2, worin FL R

   ■ bedeutet und A, B, R/ H₀, R-., R,-, R^ und η die in

   Ancpruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   22. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 21, worin

   BAD OR!G!MAL

   - 9g-

   worin X-, und X_p die in Anspruch 1 angerebene Bedeutung haben,

   25. 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2,6-difluorphenyl)-l_Jj5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-oa.

   24. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-(2-dimethyluraiHO-äthyl)-1,j5-dihydro-2H-l,4-bensodia2epin-2-on.

   25. Eine" Verbindung semäss Anspruch 1 der allgemeinen

   Formel

   G-R₂

   v/orin A, R, PU, R,, R- und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   26. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 25, worin

   209808/180 5

   BAD OFtlQi_NAL

   worin X., und Xp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutur haben,

   ist.

   27· Eine Verbindung entsprechend 'Anspruch- 2p oder 26, worin Rp und R beide Wasserstoff sind.

   28. 7-ChIOr-S-(2,β-difluorphenyl)-2-methylamino-3K-■1,4-benzodiazepin-4-oxyd.

   29. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 der all-

   geraeinen Formel

   20980871805

   worin R, R,, X-, und X₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   30. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)~l,>dihydro-2H-l,4-benzodiaaepin-2-on-4-oxyd.

   31. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   worin R, R,, R-, X, Und Xp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   32. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l_J3,4_J5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

   33. 7-Chlor-l-methyl-5-(2y6-difluorphenyl)-l,3,4otetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

   i09808/1805

   34.- Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   worin R, R,, X₁, Χ«, R', und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   35· Eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R-*

   JHG-CH.

   :=0

   v/orin-R' Trifluormethyl, Wasserstoff oder Halogen und R₂, 2,6-Dihalophenyl oder 2;3-Dihalophenyl bedeutet,

   BAD ORiGINAL

   209808/1805

   j56. Eine Verbindung der Formel

   worin R' Tri fluorine thy I, Wasserstoff oder Halogen und R₂, 2,6-Dihalophenyl oder 2.,3-dihalophenyl bedeuten

   j57. 2-Amino-5-chlor-2',6^f-difluorbenzophenon. 38. Eine Verbindung der Formel

   HCOCHX,

   v;orin R¹ Trifluormethyl, V/asserstoff oder Halcjen, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₂, 2,5-Dihalophenyl oder 2,3-Dihalophenyl und X, Kalojen bedeufcer..

   BAD OFHGfNAL

   Ϊ09808/1805 ~~~~

   '39-· 2-Brör.-4' -chlor-t2' - (2, β-difluorbenzoyl) -acetanilid . Eine Verbindung-der Formel

   worin R¹ Tr i fluorine thy I, Wasserstoff oder Halogen, R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R^ 2,6-Dihalo-.phenyl oder 2,3~Dxhalophenyl bedeuten.

   . 2-Arnino-4^t-chlor-2'-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid.

   42. Eine Verbindung der'Formel

   509808/1805

   BAD ORIGINAL

   worin R Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluorine thy I, R'_ niederes Alkyl und R^, 2,β-Dihalophenyl oder 2,J>-I>iha.lophen'yl bedeuten.

   Kj>. 2,6-Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-raethylanilino)äthyl]-benzamide.

   SÖ9808/1805

   17 70'77 S

   Vi-. Verfahren zur Herstellung von Benzodiasepii.derlvaten

   der allgemeinen Formel

   X-i

   I-B

   209808/1805

   BAD ORiGiNAU

   worin A die Gruppe
   —C—N— —CH—KH- —C-

   B -C- oder -CH₂-; X₁ und X₂ je Halogen; R Wasserstoff* Halogen, Nitro oder Trifluormethyl; R, Wasserstoff,. niederes Alkyl, niederes Älkanoyloxy oder

   Rp Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy, R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₁,

   -2', o'-Dihalogenphenyl oder für Formel I, falls R₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R₂ Wasserstoff sind, 2', J5'-Dihalogenphenyl, .R₁. und Rg je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einenf) oder β-gliedrigen

   ' heterocyclischen Ring, R' und R' je niederes Alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, wobei falls R₂ eine andere 3edeutung als Wasserstoff hat, A

   I oder 1

   ist,

   irA Säureadditionssalzetidavon, dadurch gelcennzeicr.net,

   209808/180 5

   BAD

   - 1(1

   dass man

   a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

   , Rp Wasserstoff ist und B, R, R₁; R, ,

   und Rn obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel

   cyclisiert, oder

   b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin '^V^ istj B Carbonyl ist, R_? Wasserstoff ist und R,

   4
   R₁, R₀ und R₁. obige Bedeutung haben, ein Benzophenon

   JL c. fr

   der allgemeinen Formel

   einer α-Aminosäure der allgemeinen Formel

   HOOC-CH-NH₂

   oder einem Ester davon umsetzt, oder

   c)

   zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   ■*-1

   I-A oder

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   BAD ORIGINAL

   I-B, welche eine Nitrogruppe in 7-Stellung aufweisen, eine entsprechende Verbindung, welche im kondensierten -Benzolring unsubstituiert ist nitriert, oder

   d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin

   /^R6 R₁ niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder CnH_onN_v ist und A, B, R, Rp, R, und R₂, obige Bedeutung haben, in die 1-Stellung einer entsprechenden 1-unsubstituierten Verbindung eine niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl oder CnHpnN^ ° -Gruppe einführt, oder

   e) . zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-A

   worin A^XCH—-NH^ist und B, R, R₁, R_g, R,, R₄, R₅ und R^ obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche in 4,5-Stellung unsubstituiert ist, hydriert, oder

   f) · zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

   B Methylen ist und A, R, R,, Rp und R_ obige Bedeutung haben eine entsprechende Verbindung mit einer Carbonylgruppe in 2-Stellung mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, oder

   g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, v.'orir. A^9==N^ ist und B, R, R₁, R₀, R-. und R^ obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung,worin

   OHiGlNAL

   iSt, oxydiert, oder
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   h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-A, eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff ist, B Carbonyl ist und A, R, R₂ und R- obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNv- "** _t worin R_K und R,- obige Bedeutung-haben., in An-

   ^Rd ο

   weseane.lt eines Lewis-Säure Katalysators ..umsetzt, oder

   i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.oder I-A* worin A^>^C===Ii^/ist und B-,--R₄ R₁, Rg, 'R-, R^, R₅-und Rg

   . *4 ■ ■ · ' ■ ■■■·.:
   obige Bedeutung haben, ein entsprechendes ■H-Oxyd desoxy*

   diert, oder . ·

   zur Herstellung von Verbindungen' der Formel I oder I-A,-worin R- niederes Alkanoyloxy 1st, A^C===N ist und R, R,, R,,' Ru* Rc und Rg obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel I oder Ι-Ά, worin A^y====N·""'- ist

   ■ - -. R-ij, ^O

   und R_c Wasserstoff ist, mit einem niederen Alkansäure-

   anhydrid behandelt; oder ^

   Ic) '" zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ^-A, worin R₀ Hyclroxy 1st und Ä, B, R, R₁ZR*,, Rv,--.R'= und λ< obige Bedeutung.haben, eine entsprechende Verbindung, , welche eine niedere Alkanoyloxygruppe in ^--Stellung auf-' j weist, hydrolysiert, oder ' ' ' ^;:

   1) zur Herstellung von Verbindungen dor Formel I-vorln R^ " '

   Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche in 1-Stellung die Gruppe -C EL N-Halogen aufweist, mit einem Amin der Formel HN<T umsetzt, oder

   m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-B eine entsprechende Verbindung, welche in 4-Stellung und erwünschtenfalls auch in 1-Stellung unsubstituiert ist, alkyliert, oder

   n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkyl ist, B Methylen ist, A^^Ce^N

   ¹ R2J.

   Rp und R, Wasserstoff sind und R und Rj, obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   . es

   nieder/ Alkyl

   durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel cyclisiert, oder .

   o) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A C=SN¹ISt, B.Carbonyl 1st, R₁ niederes Alkyl ist,

   R₀ und R_ Wasserstoff sind und R-. und R₁, obige Be-2 ·. 5 · J *

   deutung haben, eine entsprechende Verbindung mit einer

   Methylengruppe in 2-Stellung oxydiert, oder 209808/1805

   ~ 114 -

   ρ) zur Herstellung von Säureadditionssalzen, eine baische Verbindung der Formel I, I-A oder I-B mit einer Säure behandelt. . .-"V.,-- '■'"

   45. Ein pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-J>k oder 40-41 im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Träger oder Excipientien. ·

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