DE2550959B2 - Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
wonn
R1 ein Wassersioffatom, einen Alkylrest mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy
mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, oder einen
Pt-.enylaikylrcst mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jeweils die Phenylreste
mit einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Halogen oder NOi svibsiituiert
sein können,
R2 und R1 jeweils Wasserstoffatome. Alkylreste mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die gegebenenfalls jeweils mit
einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Halogen oder NO? substituiert sind, oder
zusammen einen ankondensierten Benzolrest bedeuten, der gegebenenfalls
durch eine Alkyl-, Alkoxy. Halogenalkylgruppc mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Halogen oder Nitro substituiert ist.
A eine Einfachbindung oder eine Alkylen-
brücke mit bis zu b Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
K' Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylalkylrcst
mit jeweils bis /u 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sein können,
wobei R1 stets verschieden von Wasserstoff oder Methyl ist. wenn der an den Imidazolring ankondensierte Bcnzolrest iinsubstituiert ist und Λ gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
wobei R1 stets verschieden von Wasserstoff oder Methyl ist. wenn der an den Imidazolring ankondensierte Bcnzolrest iinsubstituiert ist und Λ gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
(a) ein Nitril der allgemeinen Formel Il
R1
Λ C N
IM)
genannte Bedeutung besitzen, m't Aziden oder
Stickstoffwasserstoffsäure zu Verbindungen der Formel I umsetzt, worin R4 ein Wassersioffatom
bedeutet, und in diese Verbindungen gegebenenfalls einen Alkyl- oder Arylalkylrest
mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil einführt,
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Alkoxymethyl- oder Phenylalkoxymeihylresi
ist, der Hydrolyse oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Benzylrest ist, der hydrogenolytischen
Debenzylierung unterwirft, wobei bei den Verfahren (b) und (c) Verbindungen mit Ri = Wasserstoff entstehen
und gegebenenfalls die erhaltenen '·■ erbindungen
anschließend in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß
Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Tetrazolyl-imidazolc und Tctrazolyl-benzimidazole einschließlich ihrer Salze.
Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enihaltcn.
In der Literatur wurde schon über substituierte Imidazole mit pharmakologischcn Wirkungen berichtet.
So wurden 2- bzw. 5-Amino-imidazole. 2-Mcrcapioimidazole,
2-substituicrtc 4,5-Diarylimidazole. Imidazolyl-(i)-alkancarbonsäurcn
und deren [ister und schließlich cyclische l-Thiocarbamoyl-imidazole als Wirkstoffe für
die Arzneimiti herstellung beschrieben. Im Vordergrund steht bei allen diesen Verbindungen die
antiinflammatorischc Wirkung, die bisweilen von mehr
oder weniger starken nnalgctischcn und antipyretischen Effekten begleitet ist.
Ferner sind zwei 5-(2-Bcnzimidazolyl)-tetrazolc bekannt,
die am Imidstickstoff des Hcnzimidazolsysiems
ein Wasserstoffatciii bzw. eine Viclhylgruppe tragen.
Diese Verbindungen sind nur auf eine tuberkulosiaiisehe
Wirkung untersucht worden und erwiesen sich dabei als wirkungslos (ehem. Absir. 79 (1973). 92107 x).
Eine weitere Druckschrift behandelt die Herstellung von pholographischen Emulsionen durch Ausfällen von
Silberhalogenid in wäßrigem Mcuiiim in Gegenwart
einer Verbindung /AX. in der zwei, gegebenenfalls Mibsiituicrte. Heterocyclen direkt oder über einen
Alkylcnrcst miteinander verbunden sind. In der Aufstellung für die Bedeutung der Reste /. und X sind
unter anderem auch Imidazol. Ucnzimidazol und
Teira/ol genannt. Ein Imidazolyl- oder Bcnzimidazolylletrazol
ist aber dort nicht offcnbarl.(DE-OS 20 53 023).
Es wurden nun Tetra/.olyl-imidazolc und Tctrazolylbenzimidazole
der allgemeinen Formel I
R1
uorin R'. R'. R' und Λ die in Λη pinch 1
■ O | |
N | |
R1 | |
gefunden. | worin |
N N
■ O "κ
■ O "κ
R1 ein Wassersioffatom, einen Alkylrest mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis
zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, oder einen Phenylalkyl.'est mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen im Alkylieil oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jeweils die
Phenylreste mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen, Halogen oder NOj substituiert sein können.
R-' und R' jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit bis
zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die gegebenenfalls jeweils mit einem der
Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Halogen
oder NO: substituiert sind, oder
zusammen einen ankondensierten Benzolrest bedeuten, der gegebenenfalls durch eine Alky}-, Alkoxy, Halogenalkylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Halogen oder Nitro substituiert ist.
zusammen einen ankondensierten Benzolrest bedeuten, der gegebenenfalls durch eine Alky}-, Alkoxy, Halogenalkylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Halogen oder Nitro substituiert ist.
A eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrük-
ke mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
R4 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylalkylrest mil
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sein können, wobei R' stets verschieden
von Wasserstoff oder Methyl ist. wenn d ~ an den Imsdazolring ankondensicr·
te Bcnzolresl unsubsniuicri ist und A
glcichzeilig eine Hinfachbindung darstellt. Gegenstand der Er'indue·; sind auch die
physiologisch verträglichen Salze. Dies können die Säurcadditionssalzc oder — falls R4
Wasserstoff bedeutet — die Alkali-, Hrdalka-Ii- und Ammoniumsalze sein.
Die crfindungsgcmaßen Verbindungen besitzen wcrlvollc
pharmakologische, z. H. analgclische Eigenschaften.
Hervorzuheben sind die eindrucksvollen urikosurischcn und hypourikämischcn Fffektc, die außergewöhnlich
geringe Toxizität und gulc Magenvcrlräglichkeit sowie das Fehlen von zentralen, vegetativen und
kardiovaskulären Nebenwirkungen.
Die crfindungsgcmäUcn Verbindungen können dadurch hergesicllt werden, daß man in an sich bekannter
Weise ein Nitril der allgemeinen Formel Il
R1
K- O / Λ C N (II)
I
κ1
worin R1, K-, R1 und A die obengenannte Bedeutung
haben in eine entsprechende Tetrazolverbindung mit iinsiibsliiiiicrlcn Tetrazolrest umwandelt.
Dies kann /um Beispiel in der Weise erfolgen, daß
man die Nitrile der allgemeinen l'ormcl Il untc
AtissthluK von Feuchtigkeit entweder in Imidocster
oder Imidchloride überführt und diese mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Λ/iden zu den erfindiingsgemäßen
Tctra/olen umsetzt. Auch die aus den Nitrilen (II)
durch Anlag' rung von Schwefelwasserstoff zugänglichen
Thioamide lassen sich nach üblichen Verfahren mit Aluminiumazid zu den entsprechenden Tetrazolen
cyclisieren.
Eine andere Verfahrensvariante zur Darstellung der erfindungsgemäßen Tetrazole besteht in der Umsetzung
der Nitrile (II) zu den entsprechenden Amidrazonen die anschließend mit salpetriger Säure oder einem
Alkylnitrit unter Ringschluß umgesetzt werden, oder in Säurehydrazode, die sich in alkalischem Milie,. mit
Diazoniumsalzen über intermediär entstehende Tetrazene cyclisieren lassen.
Nitriliumsalze, die man durch Alkylierung der Nitrile (II) z. B. mit Trialkyloxoniumsalzen gewinnt, reagieren
mit \ziden ebenfalls zu Tetrazolen der allgemeinen Funnel I.
In Analogie zu einem weiteren bekannten Verfahren führt die Behandlung der aus den Nitrilen (II) über die
Imidoester mit Ammoniak leicht herstellbaren Amidine
mit salpetriger Säure zu an beiden Stickstoffatomen nitrosierten Zwischenprodukten, die unter reduktiven
Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Natriumamalgam
zu den Tetrazolen cyclisiert werden.
Das bevorzugte Verfahren ist jedoch die einstufige Reaktion der Nitrile der allgemeinen Formel Il mit
Aziden oder freier Stickstoffwasserstoffsäure zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit einem Tetrazolring worin R' ein Wasserstoffe torn ist, in die
man gegebenenfalls einen Alkyl- oder Arylalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil einführt und die
erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend in physiologisch vertragliche Salze umwandelt.
Diese einstufige Umsetzung der Nitrile (II) zu den Tctrazolcn kann z. B. in der Weise erfolgen, daß man die
Stickstoffwasserstoffsäure gesondert herstellt und anschließend die Cycloaddition an die Cyan-Komponente
in der Lösung eines Alkohols oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs im abgeschlossenen Gefall· bei
erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 100'C und I5O°C durchführt. Als Alkohole kommen z.B.
einwertige Alkohole mit I ois 6 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol. Propanol. Butanol. Pentanol und
Hcxanol und als aromatische Kohlenwasserstoffe Benzol. Toluol und Xylol in Frage. Man kann auch auf
die getrennte Darsicllung der Stickstoffwasserstoffsäurc-Lösungen
verzichten und die Nitrile ohne Schwierigkeiten durch Erhitzen unter Rückfluß mit Alkaliazidcn.
beispielsweise Natriumazid, in Gemischen aus Eisessig und einem Alkohol umsetzen. Bei beiden Ausführungsformcn
kann die Rcaiüionsdauer bis /υ einigen "lagen
betragen. Besonders vorteilhaft erzeugt man Ammoniumazid aus Natriumazid und Ammoniumchlorid in situ
und setzl dieses mit den Nitrilen bei erhöhter
Temperatur. /.. B. in 2 bis 24 Stunden mit gulen Ausbeulen zu den Tctra/olen urn. Für diese Umsetzung
werden vorzugsweise aprotische Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, aber auch DimethylsuToxid
vcrwcndel, die anorganische Azide in bemerkenswertem Umfang /u lösen vermögen. Die Reaktion wird bei
Temperaluren von 80 bis 15OC vorzugsweise jedoch 100" bis 130"C durchgeführt. Sie wird durch Säuren, wie
Sulfonsäuren, überschüssige Stickstoffwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren, beispielsweise BFi oder AICI i. stark
katalysiert. Die Isolierung der Endprodukte bereitet keine Schwierigkeiten; man trennt die anorganischen
Sal/e nach dem Abkühlen durch Filtration ab. cn'ferrit
chis Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum und
kristallisiert den Rückstand direkt oder nach Überführung
in ein Salz aus geeigneten I .ösungsmittclr um
Hierfür kommen beispielsweise Wasser, Alkohole, Carbonsäureester und -amide, Äther, Ketone, Nitrile
und Sulfoxyde, jeweils einzeln oder im Gemisch, infrage.
Für die Alkylierung des Tetrazolrings eignen sich die üblichen entsprechenden Alkylierungsmittel, vor allem
Alkylhalogenide und Dialkylsulfate, wobei man in der Regel von den Alkali- oder Erdalkalisalzen der
Tetrazole ausgeht, und Diazolkane, z. B. Diazomethan, -äthan, -propan oder -butan, mit denen die Alkylierung,
vorzugsweise durch unmittelbare Einwirkung auf die Tetrazole, in geeigneten organischen Lösungsmitteln
durchgeführt wird. Besonders bewährt sich hierbei das Arbeiten in alkoholischer Lösung, die gegebenenfalls
eine untergeordnete Menge Wasser, bezogen auf die Gesamtlösungsmittelmenge, z.B. bis etwa 10 Vol.-%.
enthält und zu der man die ätherische Diazoalkanlösung hinzufügt, z.B. bei Temperaturen zwischen —10 und
etwa +300C. In der Regel entstehen bei allen
Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens Gemische aus 1- und 2-subsiituierten Produkten gemäß
Formel I. die sich durch übliche Trennverfahren, z. B.
fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation und/oder präparative Säulenchromatographie, auftrennen
lassen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R' Wasserstoff ist. lassen sich auch aus jenen erfindungsgemäßen
Produkten gewinnen, in denen R1 eine abspaltbare Gruppe darstellt. Beispiele für leicht eliminierbare
Reste sind einmal die Alkoxymethyl- und Aralkyloxymethylreste,
bevorzugt der Methoxymethyl- und Benzyloxymethylrcst, die z. B. hydrolytisch abgespalten
werden können, und zum anderen die Benzylgruppe, die z. B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder
vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrogenolytisch abgespalten wird.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in
an sich bekannter Weise. Für die Bildung von stabilen, nichttoxischen Säureadditionssalzen kommen sowohl
anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-. Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-.
Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure infrage. Die Verbindungen, in denen R4 ein Wassersloffatom
darstellt, bilden mil basischen Reagentien. wie Hydroxyden. Alkoholaten. Carbonaten und Hydrogencarbonaten
stabile, größtenteils wasserlösliche Alkali- und Erdalkalisalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund
ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel Verwendung finden, wobei man sie entweder allein
oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch
Arzneimittel zur Behandlung von Mensch und Tier, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
gegebenenfalls in Form von deren physiologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff enthalten. Sie sind in
der Regel neben den üblichen pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Verdünnungsmiitcln vorhanden. Die
Präparate können oral, rectal oder parenteral appliziert
werden, wobei die orale Anwendung bevorzugt ist. Geeignete feste oder flüssige galcnischc Zubereitungsfornicn
sind beispielsweise Granulate, Pulver. Tabletten. Kapseln. Suppositorieti. Sirupe. Emulsionen, Suspensionen.
Tropfen oder in ji/icrbare Losungen sowie Präpariitc
mit protwihicrter Wirksioff-Frcigabc. Als hiuifig
verwendete Trägermittel seien /. B. Magncsiumcarboriiit.
verschiedene Zucker, oder Stärkearten. Cellulosederivate,
Gelatine, tierische und pflanzliche Öle. Polyäihylenglykole und Lösungsmittel genannt.
Vorzugsweise können die Präparate in Dosicrungseinheilen hergestellt werden, wobei jede Einheit eine
·"· bestimmte Dosis des Wirkstoffes enthält. Insbesondere Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen stellen
Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten dar. JeJe Dosierungseinheit kann bis zu 1000 mg, bevorzugt
jedoch 10 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
κι Für die Therapie von Purinstoffwechselstörungen
werden zweckmäßig in Abhängigkeit von der Wirksam keit am Menschen Dosen von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff
pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, verabfolgt. Dies kann in Einzelgaben oder in unterteil-
Γι ten Dosen geschehen. Für einer; 70 kg schweren
Erwachsenen beträgt die Tagesdosis somit zwischen 7 und 7000 mg. vorzugsweise 100 bis 500 mg. In
bestimmten Fällen können auch höhere oder niedrigere Dosen angebracht sein. Eine besondere Anwendung der
2(i Verbindungen der Formel I sowie deren Salzen liegt in
der Kombination mit anderen ^eigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiphlogistika, anderen Analgetika.
Spasmolytika. ferner Vitaminen und Coffein.
,. Akute Toxiziiät
i.i Tabelle 1 sind die an Mäusen und Ratten bei oraler
(Schlundsonde), intraperitonealer und gegebenenfalls
auch intravenöser und subcutaner Applikation über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität als LDm
in bzw. LDvi-Bereich bestimmteToxizität angegeben.
Tabelle 1 | K) | 13 | LDi1I in nie/kl! | Ratte |
Verbindung | >■ Id | M.ms | ||
r> aus Beispiel | 24 | >25()O i.v. | >2.-(X) i.v. | |
1 | 37 | > ItKK) i.p. | ||
>2500 se | >3I5() p.o. | |||
>315O p.o. | - | |||
>1200 i.p. | - | |||
> HOO i. p. | ^>4('/00 p.o. | |||
- | ||||
>315O p.o. | ||||
Urikosurischc und hypourikiimischc Wirkung
Diese läßt sich tierexperimentell an der Oxonat-Ratte [G. Bonardi und A. Vidi, Pharm. Res. Comm. t>. 125
i'973); R. Bluestone et al.. Israel J. Med. Sei. 9. 5 (1973)
und J. Musil und J. Sandow »Amino Acids and Uric Acid Transport« (Er'itor S. Silbemagl et al.), Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1976. Seiten 22/' bis 236] nachweisen. Bei dieser Versuchsanordnung wird die Urikaseaktivität
der Rattenlfiber durch die Applikation von Kaliumr.xonat
(Kaliumsai/. der 2.4-Dihydroxy-l,3,5-triazin-(6)-carbonsäure) gehemmt und dadurch eine gichtähnliche
Punr.stoffwcchselstörung induziert. Die Anwendung
dieses Tiermodelis erfolgt in zwei verschiedenen
Varianten.
1. Diurcsi· Versuch
Die Tiere wurden 18 Stunden vor Versuchsbeginn getrennt voneinander in Stoffwcchselkäfige gesetzt.
Gleichzeitig bot man ihnen eine O.r)%ige Kaliiimoxona!
Lösung zum Trinken ad libitum an. Am I. Versuchstag wurden /.tiniichst die gesammelten I Irinproben entnommen
(l.ecrwcrt). danach erfolgte die Applikation der /ti
prüfenden Substanzen in O.V'/nigcr Kaliumoxonatlösung
per Sehlundsonde in den Magen. Nach I.nlnahine der
24-SUinden-Urinc (1. Probe nach Präparatgabe) wurden
die Prüfsubsianzen ein /weites Mal per Sehlundsonde
appli/icrt. Am 3. Versuchstag wurden clic Tiere
unmittelbar nach ileni l'.insammeln der in den
vorangegangenen 24 Sliinden angefallenen I irinproben
(2. l'robe nach Praparatgahc) gelotet und enlbliitel.
Sowohl in dem gewonnenen Serum als auch in den
I innproben wurde die I larnsäiirckon/eniration mn
Hilfe der I'rikasemelhode (I Iricaquant. lioehnnger
Mannheim) en/> malisch bestimmt.
2. Kombinierter Sloflw echscK ersuch
Diese Versiichsanordnung unterscheidet sich um
dein unter I. beschriebenen Diiireseversiich lediglich
durch die Applikationsari des I nkasehcmmcrs. Die
Tiere trunken wahrend des ganzen Versuchs Wasser und bekamen das Kalium<>\onal in einem speziellen
Futtergemisch, bestehend aus normaler Rattenstandar
(litiit der r>% l'ruktosc. 3% Harnsäure. 2% Kaliumoxo
nal und 0.1 % Süßstoff beigemischt wurden. Die Applikation der /u untersuchenden Präparate und die
Analyse der Urinproben vom I.. 2. und 3. Versuchstage sowie der am 3. Versuchslage gewonnenen .Serumproben
erfolgte in der beim Diurcseversuch beschriebenen Weise.
Die Ergebnisse aus beulen Versiichsanordnimgen sind
in der Tabelle 2 zusammengestellt. Daraus isl ersichtlich,
dall die erfindungsgemalten Verbindungen die llarnsäu
reausscheidimg im 1 Irin deutlich erhöhen und die
Harnsäurekonzentration im Serum markant senken, wobei sie sich dem Vergleichspriipiir.it Allopurinol klar
überlegen zeigen. Beim Vergleich der Serum-Harnsäure-Wcnc
'.TgIb! mc!1 ii'ir li.r :ιιιίιτι·ίπΙιιΊι·η Verbindung!';,
mit Dosen von 21) mg/kg per os eine mindestens 2 bis
4fach stärkere Wirkung als nach peroraler Gabe von 30 mg/kg des Vergleichspraparates.
I ahelle 2
Antiurikopaihische Wirkung
Antiurikopaihische Wirkung
Ιοί Wrtiimlim
Diisis in ll.iriis.iurc.iusschcHH.ni! im I mi Scrum -
nm/ke I Liu 2. I ;ιμ 3. Lit! 'W
DiureseA ersuch Konirollgruppe S 2.Sl>± 1.46 3.04 ±1.53 .\.<2±l.22 3.5(1 ±1.15
24 S 25 2.5(i ± 1. !4 3.97 ±1.44 3.47±I.3I 2.41 ±0.98 -31
Konirollgruppe S 2.04-1.02 2.58 ±0.95 I.7S±I.4O 8.64 ±3.51
I S 25 1.47±0.60 3.30 + 2.12 3.32± 1.94 4.83 ±1.69 -44
1 3 N 2ς l.68±(i.5l 2.25+0.41 4.18 + 2.47 6.97 ± 2.O7 -19
^ S 25 1.78±0.92 2.76±1.21 2.28+1.31 6.05 ±1.96 -30
11 N 25 1.12±(),64 2.24±0.5" 2.33±I..7O 6.00+I."3 -31
24 S 25 1.81 ±0.61 2.04 ±0.80 2.51 ±1.55 6.07 ±1.63 -30
Kontroikruppe S - 0.81 ±0.16 2.68+1.73 3.45 ± 1.26 6.70 + 0.89 -
Allopurinol S 5(1 0.99±0.51 2.16±O.S1 3.82± 1.5*? 6.21 ±0.76 - "
31 S 10 8.61 8.37 8.50 4.93 - 8
S 25 7.19 8.86 7.34 4.77 -]1
Kontrolle S - 5,99 7.62 6.69 5.36
|r 8 25 8.62 9.33 11.83 5.40 -21
' Kontrolle S - 7.64 8.65 10.57 6.81
Kombinierter
S;olTweehsel
\ ersuch
S;olTweehsel
\ ersuch
Pharmakologische Untersuchung von 1 -Benzyl-2-( 1 -benz\ l-5-ie;razolyi)-imidazol
Verwendet werden männliche Mäuse im Gewicht von 25—30 g. 10 Tiere pro Dosis (Zucht Hattersheim). Die
Tiere werden über Nacht vom Futter abgesetzt, erhalten aber Wasser ad libitum.
Vor Versuchsbeginn werden die Mäuse mit einer O.9°/oigen NaCl-Lösung in einer Dosis von 50 mi/kg
belastet. Das zu untersuchende Präparat wird in 2%iger Stärkelösung gelöst und mit oben genannter Kochsalz-Lösung
gleichzeitig oral mit einer Sehlundsonde appliziert.
Die Kontrollgruppe erhält die Kochsalzlösung und Stärke ohne PräDaratzusatz.
Die Mäuse werden in Gruppen von je 5 Tieren in die modifizierten Urimax-Stoffwechsel-Käfige gesetzt. Die
Urin-Ausscheidung jeder Gruppe wird 4 Stunden lang im Meßzylinder gesammelt, und der Bestimmung von
Natrium-. Kalium, flammenphotometrsch (Flammenphoiometer-Eppendorf)
und Chlorionen argentometrisch (Chlorid-Titrator. Aminco) sowie der Bestimmung von Harnsäure (Uriquant-Methode). Creatinin (Jaffe-Reaktion).
pH und Osmolalität (Knauer-Osmometer) zugeführt.
Aus dem Analysen-Ergebnis werden die Urin-Ausscheidung in ml/kg. Harnsäure, Creatinin und die
Ionen-Ausscheidung in mmol/kg berechnet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
label lc 3
\ ϊτΐιιιηΐιιημ
\ ϊτΐιιιηΐιιημ
Kontrolle,
l-Uen/yl-2-( l-ben/yl-5-lelra/olvl)-imida/<
10
AlIlI (kT | Dosis in | I mi in | ll.itns.Hire- |
M.uisc | .IUSSL iK'ultllll! | ||
Mil I ΓΙΙ1 111 | |||
ηιμ/Κμ | iiil/ku M. | lllllllll/k)! K(I | |
10 | 21U') | 0.01 )d | |
Kl | 5(1 | 3d (17 | 0.0 L1 |
Diis iinUTsiiL'hlc I'raparat /eigt also mehl nur einen
starken Anstieg der llarnsäurciusscheidung im Urin,
sondern auch eine liier sehr erwünschte l.rhohting der
Diurese
Die Struktur- der nachstehend beschriebenen Verbindungen
wurde durch l.lementariinalvse. IK- und
Il-NMK-Spektren gesichert.
I. 1 MetinI-2 (jictra/olvlmethvl)-imid>i/ol
Ijne Mischung vein U)Og (0.Hi Mol) I -Motlisl-2-esaniiieth>hniida/ol,
HO1") g (1.24 Mol) Natriiima/id i.nd bfi.2
(1.24 Mol) Ληιηΐ(ΐηιιιιικΙιΙ(ΐΓκΙ in 1KX)HiI trockenem
Dimethylformamid wird unter Rühren 17 Stunden lang
auf 120 bj·, i 50 l erhii/t. Man laßt abkühlen, filinert
von den ausgefallenen Sal/en ab und destillierl das
I.osungsmillel im Vakuum ab. Der Rückstand liil.lt sich
aus Methanol unter /usat/ son etwas Λ ι her in der
Siedehit/e umkrislallisii 'en.
Ausbeute: I 14 g(H4%der l'heorie).
Schmelzpunkt: ini ins i42 (;C „rkr.
Analyse:
berechnet: C 4 3.40 Il 4.41 N ">!,14;
gefunden: C 4 J.70 H 4.Hl N 51.02.
Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen gemäß
Tabelle 3 hergestellt, wobei es sich als vorteilhaft
erweist, wasserunlösliche Kndprodiiktc vor dem Umkristallisieren
durch Waschen mit Wasser von Sal/en /u befreien.
labelle 4
l'nulukl
1-A1In 1-2-15-letra/ol\lmelh>
I )-iniid.i/ol
l-ls()propyl-2-( ^-letra/iilvlnielh ■ l)-imiila/ol
l-ls()propyl-2-( ^-letra/iilvlnielh ■ l)-imiila/ol
l-Meth()\ynieihyl-2-(5-ieir.i/()l\lmeth\l)-imida/ol
l-Hen/yl-2-(5-ieira/ol>
Iniethv l
l-( 1-l'henyliilhv |)-2-(5-te;r.i/olylmelhyl)-imida/ol-Natriunisal/
■ I 1IO
l-(2-l'henyl;ithyl)-2-(5-ietra/t)lylnielhyD-iinida/ol
l-(4-('hl()rben/yl)-2-(5-telra/(>lylnicthyl)-iniid.i/ol
l-(4-\letho\yben/yD-2-(5-leirii/o!ylmeihyl)-imida/ol
\usg..ngs..Mll | Schill ι |
l/punkl |
I- \ I In I-2-c ν.ι η in et Ii ν 1 imida/ol | 158 | 15» |
1-I sopropy 1-2-CVaHIiIeIIn I-i mi ila/ol | 240 | 241 |
I-M et how me I h ν l-2-cyaiimetlivl- | 124 | 125 |
imida/ol |
l-lien/yl-2-cyanmelh>limida/ol 1 ^5
l-( l-l>hen>l;ilhyD-2-c\anmelb\l- 147 I4S
iinida/ol
l-(2-l>henyliithyl)-2-cyanniethyl- 155 156
imida/ol
l-(4-(hl()rben/yl)-2-cy,inmetliyl- 1X2 183
imida/ol
l-(4-Meih()xyben/yl)-2-cyanmethyl- 176 177
imida/ol
10 | l-Phenyl-2-(5-te!ra/o!ylnielhy!!-iniidazol | l-Phenyl-2-cyanmethyliniida/ol | 190 I'd |
11 | l-(o-T olyD-2-(5-tetra/()lylmethyl)-imida/ol | I-(o-T(ilyl)-2-cyanmcthyl imidazol | 180181 |
12 | l-(3-Trinuorniethyl-phenyl)-2-(5-tctra- zolylmethyl)-imida/ol |
l-U-Trifluomiethyl-phenyl)- 2-cyanmethyl imidazol |
159-160 |
13 | 2-(5-Tetra/.olyImcthyl)-iiiiidazol | 2-Cyanmethylimidazol | 232 unter Zersetzung |
14 | l,4,5-Trimethyl-2-(5-tetrazoly !methyl )- imidazol |
1.4.5-Trimethyl-2-cyanmethyl- imidazol |
173-174 |
15 | l-Methyl-4.5-diphenyi-2-(5-tetrazolyI- methvll-imidazol |
l-MethyM,5-diphenyi-2-cyanmethyl- imidazol |
226-228 |
im iM.'1/iinu
Itc^picl l'riuliikl
Itc^picl l'riuliikl
Ill k I
2-(5-reira/()lylniL'lhyl)-hen/imi(la/<il
2-( 5- lclrayolylmet h>
I »-ben/ j m iil.i/ol
N.ilriumsal/ ■ 0.5 lld
I -Mclhyl-2-(5-tctr;i/<il>
Imclhv 1>-
heii/iniida/nl
l-Methvl-2-(5-telra/ol>l)-imkla/til
l-Methvl-2-(5-telra/ol>l)-imkla/til
l-Ben/yl-2-(5-letra/ol> D-iiiiula/ol-Natriu
in s;il/
l-lien/yl-2-(5-telr.i/ol\ D-imul.i/nl-Alhnnolamiiisal/
2-(5-relra/olyl)-imitla/iil
l-l>heiiyl-2-(5-lL'lra/<il>
ll-imul.i/ol
I - H c n/ \ I- ?-(5 I c I r;i /1 il \ h- he τι / i ι η η I. ι /
< > I 2-('\aniiietlnl-hen/iniida/ol
-Mc I In 1-2 -c \. ι η in elin the n/-imiil.i/cil
linier /er-.et/uiii!
112 114
IM
I -Hen/yl-2-(>-1οΙγ.ι/οΙ> Imcthv Γι- | I-Il en/\ l-2-i\,mmetln l-hen/- | 200 2o: |
hen/imiila/ol | i ni ι il.t/ol | |
5-Methyl-2 (5-letr.i/ol> lmelln I)- | 5-Melli\ Ι-2-ιΛ annietiu l-hen/- | 21(i |
hen/iniiilii/ol | iiiiida/ol | unler A |
>Methox>-2-(5-telr.i/ni\ imelin I)- | 5-Sieiho\> -2-i.\.iiiiiieiM\ i-hen/- | 2:mi :y? |
ben/imiila/ol | iniiil.i/ol | unter /<. |
5-('lilor-2-(5-letra/cil\linellnli- | ^-('hlor-2-i.'>.imiietln 1- | ISO ISI |
heii/iiiiiil;i,'ii! | h ii'iiiiul.i/ol | linier Λ |
\itici-2-e\.iiinietlu l-heii/imiila/ol 110 112
I-Mellr. ]-2-e\.inimul.i/iil
iinler /cisei/'uni;
2Ίι 2~S
2-1 ν .πιιηικΙ.ι/οΙ
l-IMieiH Ι-2-ιΛ.ιηιπιιιΙ.ι/οΙ
I-HcM/\ I-2-ο.ι Μ hen/mm Ι.ι/öl
III 115
3IS yi<\
iinler /ei :.;<) 240
unter /ersel/uiii;
l-Melliyl-2-l i-melln l-l-( 5-|.:lr.i/nl>
D-.itln l|- I-Melin 1-2-1 1 -cv.iii-l -nicth>
l.uli> I)-
imula/o! iniiila/ol
l-Melliyl-2-l l-(5-lelra/olyl)-alh\ ll-iinul.i/nl l-Meih\l-2-( l-e\.in;ith\ l)-imul.i/(il
l-Metli>l-2-|2-(5-telr.i/(il\l)-.illi>l|-iiiiul.i/iil l-Meih\l-2-(2-e>an;ith>
h-iniiil.i/ol
h>l-2-(>-lelra/iil>l)-iiiiiila/«>l l-l?en/>l(i\\iiielh\l-2-e>.inimicla/ol
l-( l-l)henylathyn-2-(5-telr.i/(ilylnieth\l)- l-( l-l1henvlatlnl)-2-ey.inniethyl-
iiniila/ol mml.i/ol
212 | 214 | rsel/iint: |
u nie | r/e | |
201 | 202 | |
P(V | ■177 | rset/unu |
unle | r /e | |
134- | 135 | |
33) 2-(5-Tetra/t)lylniethvl)-imida/ol
aus l-Ben/yl-2-(5-letra/olylmclhyi)-imidazol des Beispiels
5 durch hydrogenolytische Deben/ylierung.
Durch cine 40 bis 50°C warme Lösung von 72.1 g (0.3 MoI) des Produkts vom Beispiel 5 in h00 ml
Methanol leitet man nach Überlagerung mit Stickstoff und Zugabe von 15 g Palladium-Aktivkohle (10% Pd)
unter stetem Rühren einen schwachen Wasserstoffstrom. Nach etwa 7 Stunden ist die Debenzylierung
beendet. Man filtriert den Katalysator von der heißen Lösung ab, wascht mehrmals mit siedendem Methanol
nach, dampft das Filtrat im Vakuum zurTrock ·; ein und
kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Äther um. Ausbeute: 36.5 g(811Vn derTheorie).
Schmelzpunkt 232 C(unter Zersetzung);C%Hi.Nr.
Analyse:
berechnet: C 40.00 H 4.03 N 55.98; gefunden: C 40.23 H 4.10 N 55.99.
Beispiel 34
Dieselbe Verbindung wie das Produkt von Beispiel läßt sich durch hydrolytische Demethoxymethylierung
von 1 -Methoxymethyl-2-(5-tetrazolyImethyl)-inridazol des Beispiels 4 wie folgt herstellen:
8.14 g (41,9 mMol) werden in einem Gemisch aus 85 ml Eisessig, 8,5 ml Wasser und 8,5 ml konzentrierter
Sal/saute ?■> Stunden k:ng unier Rückfluß erhitzt.
Danach u itxl mi Vakuum eingedampft und der
Ruek-tind im Hochvakuum übe kaliumhydrowd und
konzentrierter Schwefelsaure scharf getrocknet. M.in
/erlegt das erhaltene Säureadditions'.alz mit dei
stochiomctnschen Menge an Nalniimathvlat in iithano
lisiher Losung. Nach dein Abtrennen des ausgefallenen
Nalrmmchlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert
und eier Rückstand aus Methanol unter Zusatz von et« ,is Äther in der Siedehitze umkrisiallisien.
Ausbeute: 44c (70"l> eier Theorie). Schmelzpunkt 2Ji
his 2 if C (unter Zersetzung);
Analyse
L-efiitule:-. <
KVKI Il -1.(Ih \ 5h. I I
15) 2-(■">- I elra/oM) imid.izol
d'.n\ Ii Indrogenok tische Debcnz\ lieriing \on 1 |t"iiz\l
2-(5-teli .izol\ i) iniida/ol. des Produkt'- \<
>n Beispiel 2-1. gem.ilWleni \ erlahi en nach Heiwnei ii
Auslx '.te: ■") l"i' der Iheone.
Schmclzpukt 120 bis !21 C (unter Zc: set/img).
lh) und 17) I Metini 2-(2 metlnl ") letra-
zoKlmetlu I) Kiiui.izol-hulrochlond und
I -Met Ii \ 1-2-(I -met In ; "' tetr.izols I niet In I)-imidazo I
I -Met Ii \ 1-2-(I -met In ; "' tetr.izols I niet In I)-imidazo I
8.2 g (5OmMo') I-Me· .I 2-(5-tetrazoMmeth>I) iniidazol
aus Heispiel I ν 'Jen ;n 200ml Methanol und
10 tr' Wasser gelost und r'.it frisch bereiteter ätherische:
Diazomethanlosung bis zur bleibenden Cielbfärbung
und Heeiiiligung der .Stickstoffentwicklung versetzt.
Nach dem t.ntfernen des Lösungsmittels im
Vakuum erhalt man 8.9 g (100".. eier Theorie) öliges
Rohprodukt, das beim Stehe·! durchkristallisiert. Laut
dunnschichtchromatographischer Analyse auf Kicselgel
bO 1 : mit Chloroform/Methanol (Volumenv erhaltnis
4 : I) als l.aufniittcl handelt es sich um ein binares
Isomeren-Ciemisch. das sieb durch Chromatographie an
einer Kicselge! bO-Säule (Durchmesser 5cm. Höhe
120 cm) mit demselben Fließmittel auftrennen läßt. Die
Struktiiiviinrdming gelingt einwandfrei mn Hilfe {.\(.·γ
1II-NMK Spektren (vergl. hierzu unter anderem: L.
Halieii und V A. Klitgaard. Ada (.'hem. Scand. 2h, 2ΜΓ>1
(1472)). Danach erscheint das im letrazolring in
2-Stelliing nntln lierte Isomere zuerst im Durchlauf der
Säule.
Ausbeute: 2.4 g · i2.6("u der Theorie) öliges Produkt, das
erst nach Umwandlung ins 1 Ivdrochlorid kristallin erhalten u erden kann:
Schmelzpunkt 140 ((aus lsoprop:inol)C-l LiCIN,.
Schmelzpunkt 140 ((aus lsoprop:inol)C-l LiCIN,.
\n.isl\se:
her.: ( Κ17 H "'.17 Cl Kv')1 N .M.I5:
gel ( W.04 I 1 'Ί.20 ( I lh.4S N W. 12.
gel ( W.04 I 1 'Ί.20 ( I lh.4S N W. 12.
Das Iso nere nur in I Stellung iiiethylicrlcm ietiazol
kern lallt nach ,lern Abdampfen des l.ösungsiiiiueis in
fester I urin an und IaHt sich aus l.ssigestci Umkristallisieren.
Ausbeute: 1.4 g (lK.2"/ii der I heorie);
Schmelzpunkt !47 bis 14« C; C.-HinN,,.
Schmelzpunkt !47 bis 14« C; C.-HinN,,.
Analyse:
berechnet: (47.18 Il "i.hb N47.lh;
gefunden· C 47.25 11 5.h5 N 47.04.
gefunden· C 47.25 11 5.h5 N 47.04.
H e ι s ρ i e I 18
!■Benz\l-2-(l-benzyl-5-tetrazolvl)-imidazol
!■Benz\l-2-(l-benzyl-5-tetrazolvl)-imidazol
Line Losung von 12.4 g (0.05 Mol) 1 licnz\l-2-(5-tetrazolyl)
imid.izol-Natriumsalz. hergestellt gemäb1 Beispiel
24. in 120 ml Methanol wird mn h.lg (0.05 Mol) Hen/ylchlorid versetzt und ca. 6 Stuinien am RinkfluH
gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man \on festen
Bestandteilen ab. dampft unter vermindertem Drink ein
und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Äthanol um.
Ausbeute: b.S4 g j --^4 3.4"" der Theorie).
Schmelzpunkt: I 23—, 24 C.
Schmelzpunkt: I 23—, 24 C.
Claims (1)
1. Tetrazolyl-imidazol- und Tetrazolyl-benzimidazol-Verbindungen
der allgemeinen Formel I
R1
) N
NN R4
(I)
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