DE2550959B2 - Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2550959B2
DE2550959B2 DE2550959A DE2550959A DE2550959B2 DE 2550959 B2 DE2550959 B2 DE 2550959B2 DE 2550959 A DE2550959 A DE 2550959A DE 2550959 A DE2550959 A DE 2550959A DE 2550959 B2 DE2550959 B2 DE 2550959B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrazolyl
alkyl
carbon atoms
acid
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2550959A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2550959C3 (de
DE2550959A1 (de
Inventor
Ulrich Dr. 6233 Kelkheim Gebert
Josef Dr. 6240 Koenigstein Musil
Rolf-Ortwin Dr. 6201 Naurod Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE2550959A priority Critical patent/DE2550959C3/de
Priority to IE2481/76A priority patent/IE44184B1/en
Priority to ZA766715A priority patent/ZA766715B/xx
Priority to CA265,319A priority patent/CA1097350A/en
Priority to FI763215A priority patent/FI763215A/fi
Priority to HU76HO1940A priority patent/HU173879B/hu
Priority to IL50892A priority patent/IL50892A/xx
Priority to AU19525/76A priority patent/AU504009B2/en
Priority to FR7634202A priority patent/FR2363328A1/fr
Priority to US05/741,418 priority patent/US4152440A/en
Priority to NO763876A priority patent/NO763876L/no
Priority to GR52176A priority patent/GR70648B/el
Priority to SE7612685A priority patent/SE7612685L/
Priority to GB47313/76A priority patent/GB1545939A/en
Priority to LU76188A priority patent/LU76188A1/xx
Priority to BE172306A priority patent/BE848280A/xx
Priority to DK511376A priority patent/DK511376A/da
Priority to ES453276A priority patent/ES453276A1/es
Priority to AT844476A priority patent/AT357155B/de
Priority to NL7612610A priority patent/NL7612610A/xx
Priority to JP51135463A priority patent/JPS5262278A/ja
Publication of DE2550959A1 publication Critical patent/DE2550959A1/de
Priority to JP1099579A priority patent/JPS54163578A/ja
Priority to JP1099379A priority patent/JPS5547677A/ja
Priority to AT189179A priority patent/AT358032B/de
Priority to AT189279A priority patent/AT358033B/de
Priority to AT189379A priority patent/AT357530B/de
Publication of DE2550959B2 publication Critical patent/DE2550959B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2550959C3 publication Critical patent/DE2550959C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

wonn
R1 ein Wassersioffatom, einen Alkylrest mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, oder einen Pt-.enylaikylrcst mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jeweils die Phenylreste mit einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder NOi svibsiituiert sein können,
R2 und R1 jeweils Wasserstoffatome. Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die gegebenenfalls jeweils mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Halogen oder NO? substituiert sind, oder
zusammen einen ankondensierten Benzolrest bedeuten, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy. Halogenalkylgruppc mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Halogen oder Nitro substituiert ist.
A eine Einfachbindung oder eine Alkylen-
brücke mit bis zu b Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
K' Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylalkylrcst
mit jeweils bis /u 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sein können,
wobei R1 stets verschieden von Wasserstoff oder Methyl ist. wenn der an den Imidazolring ankondensierte Bcnzolrest iinsubstituiert ist und Λ gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein Nitril der allgemeinen Formel Il
R1
Λ C N
IM)
genannte Bedeutung besitzen, m't Aziden oder Stickstoffwasserstoffsäure zu Verbindungen der Formel I umsetzt, worin R4 ein Wassersioffatom bedeutet, und in diese Verbindungen gegebenenfalls einen Alkyl- oder Arylalkylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil einführt,
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Alkoxymethyl- oder Phenylalkoxymeihylresi ist, der Hydrolyse oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Benzylrest ist, der hydrogenolytischen Debenzylierung unterwirft, wobei bei den Verfahren (b) und (c) Verbindungen mit Ri = Wasserstoff entstehen
und gegebenenfalls die erhaltenen '·■ erbindungen anschließend in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Tetrazolyl-imidazolc und Tctrazolyl-benzimidazole einschließlich ihrer Salze. Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enihaltcn.
In der Literatur wurde schon über substituierte Imidazole mit pharmakologischcn Wirkungen berichtet. So wurden 2- bzw. 5-Amino-imidazole. 2-Mcrcapioimidazole, 2-substituicrtc 4,5-Diarylimidazole. Imidazolyl-(i)-alkancarbonsäurcn und deren [ister und schließlich cyclische l-Thiocarbamoyl-imidazole als Wirkstoffe für die Arzneimiti herstellung beschrieben. Im Vordergrund steht bei allen diesen Verbindungen die antiinflammatorischc Wirkung, die bisweilen von mehr oder weniger starken nnalgctischcn und antipyretischen Effekten begleitet ist.
Ferner sind zwei 5-(2-Bcnzimidazolyl)-tetrazolc bekannt, die am Imidstickstoff des Hcnzimidazolsysiems ein Wasserstoffatciii bzw. eine Viclhylgruppe tragen. Diese Verbindungen sind nur auf eine tuberkulosiaiisehe Wirkung untersucht worden und erwiesen sich dabei als wirkungslos (ehem. Absir. 79 (1973). 92107 x).
Eine weitere Druckschrift behandelt die Herstellung von pholographischen Emulsionen durch Ausfällen von Silberhalogenid in wäßrigem Mcuiiim in Gegenwart einer Verbindung /AX. in der zwei, gegebenenfalls Mibsiituicrte. Heterocyclen direkt oder über einen Alkylcnrcst miteinander verbunden sind. In der Aufstellung für die Bedeutung der Reste /. und X sind unter anderem auch Imidazol. Ucnzimidazol und Teira/ol genannt. Ein Imidazolyl- oder Bcnzimidazolylletrazol ist aber dort nicht offcnbarl.(DE-OS 20 53 023).
Es wurden nun Tetra/.olyl-imidazolc und Tctrazolylbenzimidazole der allgemeinen Formel I
R1
uorin R'. R'. R' und Λ die in Λη pinch 1
O
N
R1
gefunden. worin
N N
■ O "κ
R1 ein Wassersioffatom, einen Alkylrest mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, oder einen Phenylalkyl.'est mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylieil oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jeweils die Phenylreste mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder NOj substituiert sein können.
R-' und R' jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die gegebenenfalls jeweils mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Halogen oder NO: substituiert sind, oder
zusammen einen ankondensierten Benzolrest bedeuten, der gegebenenfalls durch eine Alky}-, Alkoxy, Halogenalkylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Halogen oder Nitro substituiert ist.
A eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrük-
ke mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
R4 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylalkylrest mil
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sein können, wobei R' stets verschieden von Wasserstoff oder Methyl ist. wenn d ~ an den Imsdazolring ankondensicr· te Bcnzolresl unsubsniuicri ist und A glcichzeilig eine Hinfachbindung darstellt. Gegenstand der Er'indue·; sind auch die physiologisch verträglichen Salze. Dies können die Säurcadditionssalzc oder — falls R4 Wasserstoff bedeutet — die Alkali-, Hrdalka-Ii- und Ammoniumsalze sein.
Die crfindungsgcmaßen Verbindungen besitzen wcrlvollc pharmakologische, z. H. analgclische Eigenschaften. Hervorzuheben sind die eindrucksvollen urikosurischcn und hypourikämischcn Fffektc, die außergewöhnlich geringe Toxizität und gulc Magenvcrlräglichkeit sowie das Fehlen von zentralen, vegetativen und kardiovaskulären Nebenwirkungen.
Die crfindungsgcmäUcn Verbindungen können dadurch hergesicllt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Nitril der allgemeinen Formel Il
R1
K- O / Λ C N (II)
I κ1
worin R1, K-, R1 und A die obengenannte Bedeutung haben in eine entsprechende Tetrazolverbindung mit iinsiibsliiiiicrlcn Tetrazolrest umwandelt.
Dies kann /um Beispiel in der Weise erfolgen, daß man die Nitrile der allgemeinen l'ormcl Il untc AtissthluK von Feuchtigkeit entweder in Imidocster oder Imidchloride überführt und diese mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Λ/iden zu den erfindiingsgemäßen Tctra/olen umsetzt. Auch die aus den Nitrilen (II) durch Anlag' rung von Schwefelwasserstoff zugänglichen Thioamide lassen sich nach üblichen Verfahren mit Aluminiumazid zu den entsprechenden Tetrazolen cyclisieren.
Eine andere Verfahrensvariante zur Darstellung der erfindungsgemäßen Tetrazole besteht in der Umsetzung der Nitrile (II) zu den entsprechenden Amidrazonen die anschließend mit salpetriger Säure oder einem Alkylnitrit unter Ringschluß umgesetzt werden, oder in Säurehydrazode, die sich in alkalischem Milie,. mit Diazoniumsalzen über intermediär entstehende Tetrazene cyclisieren lassen.
Nitriliumsalze, die man durch Alkylierung der Nitrile (II) z. B. mit Trialkyloxoniumsalzen gewinnt, reagieren mit \ziden ebenfalls zu Tetrazolen der allgemeinen Funnel I.
In Analogie zu einem weiteren bekannten Verfahren führt die Behandlung der aus den Nitrilen (II) über die Imidoester mit Ammoniak leicht herstellbaren Amidine mit salpetriger Säure zu an beiden Stickstoffatomen nitrosierten Zwischenprodukten, die unter reduktiven Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Natriumamalgam zu den Tetrazolen cyclisiert werden.
Das bevorzugte Verfahren ist jedoch die einstufige Reaktion der Nitrile der allgemeinen Formel Il mit Aziden oder freier Stickstoffwasserstoffsäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Tetrazolring worin R' ein Wasserstoffe torn ist, in die man gegebenenfalls einen Alkyl- oder Arylalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil einführt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend in physiologisch vertragliche Salze umwandelt.
Diese einstufige Umsetzung der Nitrile (II) zu den Tctrazolcn kann z. B. in der Weise erfolgen, daß man die Stickstoffwasserstoffsäure gesondert herstellt und anschließend die Cycloaddition an die Cyan-Komponente in der Lösung eines Alkohols oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs im abgeschlossenen Gefall· bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 100'C und I5O°C durchführt. Als Alkohole kommen z.B. einwertige Alkohole mit I ois 6 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol. Propanol. Butanol. Pentanol und Hcxanol und als aromatische Kohlenwasserstoffe Benzol. Toluol und Xylol in Frage. Man kann auch auf die getrennte Darsicllung der Stickstoffwasserstoffsäurc-Lösungen verzichten und die Nitrile ohne Schwierigkeiten durch Erhitzen unter Rückfluß mit Alkaliazidcn. beispielsweise Natriumazid, in Gemischen aus Eisessig und einem Alkohol umsetzen. Bei beiden Ausführungsformcn kann die Rcaiüionsdauer bis /υ einigen "lagen betragen. Besonders vorteilhaft erzeugt man Ammoniumazid aus Natriumazid und Ammoniumchlorid in situ und setzl dieses mit den Nitrilen bei erhöhter Temperatur. /.. B. in 2 bis 24 Stunden mit gulen Ausbeulen zu den Tctra/olen urn. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise aprotische Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, aber auch DimethylsuToxid vcrwcndel, die anorganische Azide in bemerkenswertem Umfang /u lösen vermögen. Die Reaktion wird bei Temperaluren von 80 bis 15OC vorzugsweise jedoch 100" bis 130"C durchgeführt. Sie wird durch Säuren, wie Sulfonsäuren, überschüssige Stickstoffwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren, beispielsweise BFi oder AICI i. stark katalysiert. Die Isolierung der Endprodukte bereitet keine Schwierigkeiten; man trennt die anorganischen Sal/e nach dem Abkühlen durch Filtration ab. cn'ferrit chis Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum und kristallisiert den Rückstand direkt oder nach Überführung in ein Salz aus geeigneten I .ösungsmittclr um
Hierfür kommen beispielsweise Wasser, Alkohole, Carbonsäureester und -amide, Äther, Ketone, Nitrile und Sulfoxyde, jeweils einzeln oder im Gemisch, infrage.
Für die Alkylierung des Tetrazolrings eignen sich die üblichen entsprechenden Alkylierungsmittel, vor allem Alkylhalogenide und Dialkylsulfate, wobei man in der Regel von den Alkali- oder Erdalkalisalzen der Tetrazole ausgeht, und Diazolkane, z. B. Diazomethan, -äthan, -propan oder -butan, mit denen die Alkylierung, vorzugsweise durch unmittelbare Einwirkung auf die Tetrazole, in geeigneten organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird. Besonders bewährt sich hierbei das Arbeiten in alkoholischer Lösung, die gegebenenfalls eine untergeordnete Menge Wasser, bezogen auf die Gesamtlösungsmittelmenge, z.B. bis etwa 10 Vol.-%. enthält und zu der man die ätherische Diazoalkanlösung hinzufügt, z.B. bei Temperaturen zwischen —10 und etwa +300C. In der Regel entstehen bei allen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens Gemische aus 1- und 2-subsiituierten Produkten gemäß Formel I. die sich durch übliche Trennverfahren, z. B. fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation und/oder präparative Säulenchromatographie, auftrennen lassen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R' Wasserstoff ist. lassen sich auch aus jenen erfindungsgemäßen Produkten gewinnen, in denen R1 eine abspaltbare Gruppe darstellt. Beispiele für leicht eliminierbare Reste sind einmal die Alkoxymethyl- und Aralkyloxymethylreste, bevorzugt der Methoxymethyl- und Benzyloxymethylrcst, die z. B. hydrolytisch abgespalten werden können, und zum anderen die Benzylgruppe, die z. B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrogenolytisch abgespalten wird.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. Für die Bildung von stabilen, nichttoxischen Säureadditionssalzen kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-. Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-. Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure infrage. Die Verbindungen, in denen R4 ein Wassersloffatom darstellt, bilden mil basischen Reagentien. wie Hydroxyden. Alkoholaten. Carbonaten und Hydrogencarbonaten stabile, größtenteils wasserlösliche Alkali- und Erdalkalisalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Mensch und Tier, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I. gegebenenfalls in Form von deren physiologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff enthalten. Sie sind in der Regel neben den üblichen pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Verdünnungsmiitcln vorhanden. Die Präparate können oral, rectal oder parenteral appliziert werden, wobei die orale Anwendung bevorzugt ist. Geeignete feste oder flüssige galcnischc Zubereitungsfornicn sind beispielsweise Granulate, Pulver. Tabletten. Kapseln. Suppositorieti. Sirupe. Emulsionen, Suspensionen. Tropfen oder in ji/icrbare Losungen sowie Präpariitc mit protwihicrter Wirksioff-Frcigabc. Als hiuifig verwendete Trägermittel seien /. B. Magncsiumcarboriiit. verschiedene Zucker, oder Stärkearten. Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle. Polyäihylenglykole und Lösungsmittel genannt.
Vorzugsweise können die Präparate in Dosicrungseinheilen hergestellt werden, wobei jede Einheit eine ·"· bestimmte Dosis des Wirkstoffes enthält. Insbesondere Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen stellen Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten dar. JeJe Dosierungseinheit kann bis zu 1000 mg, bevorzugt jedoch 10 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
κι Für die Therapie von Purinstoffwechselstörungen werden zweckmäßig in Abhängigkeit von der Wirksam keit am Menschen Dosen von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, verabfolgt. Dies kann in Einzelgaben oder in unterteil-
Γι ten Dosen geschehen. Für einer; 70 kg schweren Erwachsenen beträgt die Tagesdosis somit zwischen 7 und 7000 mg. vorzugsweise 100 bis 500 mg. In bestimmten Fällen können auch höhere oder niedrigere Dosen angebracht sein. Eine besondere Anwendung der
2(i Verbindungen der Formel I sowie deren Salzen liegt in der Kombination mit anderen ^eigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiphlogistika, anderen Analgetika. Spasmolytika. ferner Vitaminen und Coffein.
,. Akute Toxiziiät
i.i Tabelle 1 sind die an Mäusen und Ratten bei oraler
(Schlundsonde), intraperitonealer und gegebenenfalls auch intravenöser und subcutaner Applikation über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität als LDm
in bzw. LDvi-Bereich bestimmteToxizität angegeben.
Tabelle 1 K) 13 LDi1I in nie/kl! Ratte
Verbindung >■ Id M.ms
r> aus Beispiel 24 >25()O i.v. >2.-(X) i.v.
1 37 > ItKK) i.p.
>2500 se >3I5() p.o.
>315O p.o. -
>1200 i.p. -
> HOO i. p. ^>4('/00 p.o.
-
>315O p.o.
Urikosurischc und hypourikiimischc Wirkung
Diese läßt sich tierexperimentell an der Oxonat-Ratte [G. Bonardi und A. Vidi, Pharm. Res. Comm. t>. 125 i'973); R. Bluestone et al.. Israel J. Med. Sei. 9. 5 (1973) und J. Musil und J. Sandow »Amino Acids and Uric Acid Transport« (Er'itor S. Silbemagl et al.), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976. Seiten 22/' bis 236] nachweisen. Bei dieser Versuchsanordnung wird die Urikaseaktivität der Rattenlfiber durch die Applikation von Kaliumr.xonat (Kaliumsai/. der 2.4-Dihydroxy-l,3,5-triazin-(6)-carbonsäure) gehemmt und dadurch eine gichtähnliche Punr.stoffwcchselstörung induziert. Die Anwendung dieses Tiermodelis erfolgt in zwei verschiedenen Varianten.
1. Diurcsi· Versuch
Die Tiere wurden 18 Stunden vor Versuchsbeginn getrennt voneinander in Stoffwcchselkäfige gesetzt.
Gleichzeitig bot man ihnen eine O.r)%ige Kaliiimoxona! Lösung zum Trinken ad libitum an. Am I. Versuchstag wurden /.tiniichst die gesammelten I Irinproben entnommen (l.ecrwcrt). danach erfolgte die Applikation der /ti prüfenden Substanzen in O.V'/nigcr Kaliumoxonatlösung per Sehlundsonde in den Magen. Nach I.nlnahine der 24-SUinden-Urinc (1. Probe nach Präparatgabe) wurden die Prüfsubsianzen ein /weites Mal per Sehlundsonde appli/icrt. Am 3. Versuchstag wurden clic Tiere unmittelbar nach ileni l'.insammeln der in den vorangegangenen 24 Sliinden angefallenen I irinproben (2. l'robe nach Praparatgahc) gelotet und enlbliitel. Sowohl in dem gewonnenen Serum als auch in den I innproben wurde die I larnsäiirckon/eniration mn Hilfe der I'rikasemelhode (I Iricaquant. lioehnnger Mannheim) en/> malisch bestimmt.
2. Kombinierter Sloflw echscK ersuch
Diese Versiichsanordnung unterscheidet sich um dein unter I. beschriebenen Diiireseversiich lediglich durch die Applikationsari des I nkasehcmmcrs. Die Tiere trunken wahrend des ganzen Versuchs Wasser und bekamen das Kalium<>\onal in einem speziellen Futtergemisch, bestehend aus normaler Rattenstandar (litiit der r>% l'ruktosc. 3% Harnsäure. 2% Kaliumoxo nal und 0.1 % Süßstoff beigemischt wurden. Die Applikation der /u untersuchenden Präparate und die Analyse der Urinproben vom I.. 2. und 3. Versuchstage sowie der am 3. Versuchslage gewonnenen .Serumproben erfolgte in der beim Diurcseversuch beschriebenen Weise.
Die Ergebnisse aus beulen Versiichsanordnimgen sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Daraus isl ersichtlich, dall die erfindungsgemalten Verbindungen die llarnsäu reausscheidimg im 1 Irin deutlich erhöhen und die Harnsäurekonzentration im Serum markant senken, wobei sie sich dem Vergleichspriipiir.it Allopurinol klar überlegen zeigen. Beim Vergleich der Serum-Harnsäure-Wcnc '.TgIb! mc!1 ii'ir li.r :ιιιίιτι·ίπΙιιΊι·η Verbindung!';, mit Dosen von 21) mg/kg per os eine mindestens 2 bis 4fach stärkere Wirkung als nach peroraler Gabe von 30 mg/kg des Vergleichspraparates.
I ahelle 2
Antiurikopaihische Wirkung
Ιοί Wrtiimlim
Diisis in ll.iriis.iurc.iusschcHH.ni! im I mi Scrum -
nm/ke I Liu 2. I ;ιμ 3. Lit! 'W
DiureseA ersuch Konirollgruppe S 2.Sl1.46 3.04 ±1.53 .\.<2±l.22 3.5(1 ±1.15
24 S 25 2.5(i ± 1. !4 3.97 ±1.44 3.47±I.3I 2.41 ±0.98 -31
Konirollgruppe S 2.04-1.02 2.58 ±0.95 I.7S±I.4O 8.64 ±3.51
I S 25 1.47±0.60 3.30 + 2.12 3.32± 1.94 4.83 ±1.69 -44
1 3 N 2ς l.68±(i.5l 2.25+0.41 4.18 + 2.47 6.97 ± 2.O7 -19
^ S 25 1.78±0.92 2.76±1.21 2.28+1.31 6.05 ±1.96 -30
11 N 25 1.12±(),64 2.24±0.5" 2.33±I..7O 6.00+I."3 -31
24 S 25 1.81 ±0.61 2.04 ±0.80 2.51 ±1.55 6.07 ±1.63 -30
Kontroikruppe S - 0.81 ±0.16 2.68+1.73 3.45 ± 1.26 6.70 + 0.89 -
Allopurinol S 5(1 0.99±0.51 2.16±O.S1 3.82± 1.5*? 6.21 ±0.76 - "
31 S 10 8.61 8.37 8.50 4.93 - 8
S 25 7.19 8.86 7.34 4.77 -]1
Kontrolle S - 5,99 7.62 6.69 5.36
|r 8 25 8.62 9.33 11.83 5.40 -21
' Kontrolle S - 7.64 8.65 10.57 6.81
Kombinierter
S;olTweehsel
\ ersuch
Pharmakologische Untersuchung von 1 -Benzyl-2-( 1 -benz\ l-5-ie;razolyi)-imidazol
Verwendet werden männliche Mäuse im Gewicht von 25—30 g. 10 Tiere pro Dosis (Zucht Hattersheim). Die Tiere werden über Nacht vom Futter abgesetzt, erhalten aber Wasser ad libitum.
Vor Versuchsbeginn werden die Mäuse mit einer O.9°/oigen NaCl-Lösung in einer Dosis von 50 mi/kg belastet. Das zu untersuchende Präparat wird in 2%iger Stärkelösung gelöst und mit oben genannter Kochsalz-Lösung gleichzeitig oral mit einer Sehlundsonde appliziert.
Die Kontrollgruppe erhält die Kochsalzlösung und Stärke ohne PräDaratzusatz.
Die Mäuse werden in Gruppen von je 5 Tieren in die modifizierten Urimax-Stoffwechsel-Käfige gesetzt. Die Urin-Ausscheidung jeder Gruppe wird 4 Stunden lang im Meßzylinder gesammelt, und der Bestimmung von Natrium-. Kalium, flammenphotometrsch (Flammenphoiometer-Eppendorf) und Chlorionen argentometrisch (Chlorid-Titrator. Aminco) sowie der Bestimmung von Harnsäure (Uriquant-Methode). Creatinin (Jaffe-Reaktion). pH und Osmolalität (Knauer-Osmometer) zugeführt.
Aus dem Analysen-Ergebnis werden die Urin-Ausscheidung in ml/kg. Harnsäure, Creatinin und die Ionen-Ausscheidung in mmol/kg berechnet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
label lc 3
\ ϊτΐιιιηΐιιημ
Kontrolle,
l-Uen/yl-2-( l-ben/yl-5-lelra/olvl)-imida/<
10
AlIlI (kT Dosis in I mi in ll.itns.Hire-
M.uisc .IUSSL iK'ultllll!
Mil I ΓΙΙ1 111
ηιμ/Κμ iiil/ku M. lllllllll/k)! K(I
10 21U') 0.01 )d
Kl 5(1 3d (17 0.0 L1
Diis iinUTsiiL'hlc I'raparat /eigt also mehl nur einen starken Anstieg der llarnsäurciusscheidung im Urin, sondern auch eine liier sehr erwünschte l.rhohting der Diurese
Ii e i s η ι e I e
Die Struktur- der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch l.lementariinalvse. IK- und Il-NMK-Spektren gesichert.
I. 1 MetinI-2 (jictra/olvlmethvl)-imid>i/ol
Ijne Mischung vein U)Og (0.Hi Mol) I -Motlisl-2-esaniiieth>hniida/ol, HO1") g (1.24 Mol) Natriiima/id i.nd bfi.2 (1.24 Mol) Ληιηΐ(ΐηιιιιικΙιΙ(ΐΓκΙ in 1KX)HiI trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren 17 Stunden lang auf 120 bj·, i 50 l erhii/t. Man laßt abkühlen, filinert von den ausgefallenen Sal/en ab und destillierl das I.osungsmillel im Vakuum ab. Der Rückstand liil.lt sich aus Methanol unter /usat/ son etwas Λ ι her in der Siedehit/e umkrislallisii 'en.
Ausbeute: I 14 g(H4%der l'heorie). Schmelzpunkt: ini ins i42 (;C „rkr.
Analyse:
berechnet: C 4 3.40 Il 4.41 N ">!,14; gefunden: C 4 J.70 H 4.Hl N 51.02.
Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen gemäß Tabelle 3 hergestellt, wobei es sich als vorteilhaft erweist, wasserunlösliche Kndprodiiktc vor dem Umkristallisieren durch Waschen mit Wasser von Sal/en /u befreien.
labelle 4
l'nulukl
1-A1In 1-2-15-letra/ol\lmelh> I )-iniid.i/ol
l-ls()propyl-2-( ^-letra/iilvlnielh ■ l)-imiila/ol
l-Meth()\ynieihyl-2-(5-ieir.i/()l\lmeth\l)-imida/ol
l-Hen/yl-2-(5-ieira/ol> Iniethv l
l-( 1-l'henyliilhv |)-2-(5-te;r.i/olylmelhyl)-imida/ol-Natriunisal/ ■ I 1IO
l-(2-l'henyl;ithyl)-2-(5-ietra/t)lylnielhyD-iinida/ol
l-(4-('hl()rben/yl)-2-(5-telra/(>lylnicthyl)-iniid.i/ol
l-(4-\letho\yben/yD-2-(5-leirii/o!ylmeihyl)-imida/ol
\usg..ngs..Mll Schill
ι
l/punkl
I- \ I In I-2-c ν.ι η in et Ii ν 1 imida/ol 158 15»
1-I sopropy 1-2-CVaHIiIeIIn I-i mi ila/ol 240 241
I-M et how me I h ν l-2-cyaiimetlivl- 124 125
imida/ol
l-lien/yl-2-cyanmelh>limida/ol 1 ^5
l-( l-l>hen>l;ilhyD-2-c\anmelb\l- 147 I4S
iinida/ol
l-(2-l>henyliithyl)-2-cyanniethyl- 155 156
imida/ol
l-(4-(hl()rben/yl)-2-cy,inmetliyl- 1X2 183
imida/ol
l-(4-Meih()xyben/yl)-2-cyanmethyl- 176 177 imida/ol
10 l-Phenyl-2-(5-te!ra/o!ylnielhy!!-iniidazol l-Phenyl-2-cyanmethyliniida/ol 190 I'd
11 l-(o-T olyD-2-(5-tetra/()lylmethyl)-imida/ol I-(o-T(ilyl)-2-cyanmcthyl imidazol 180181
12 l-(3-Trinuorniethyl-phenyl)-2-(5-tctra-
zolylmethyl)-imida/ol
l-U-Trifluomiethyl-phenyl)-
2-cyanmethyl imidazol
159-160
13 2-(5-Tetra/.olyImcthyl)-iiiiidazol 2-Cyanmethylimidazol 232
unter Zersetzung
14 l,4,5-Trimethyl-2-(5-tetrazoly !methyl )-
imidazol
1.4.5-Trimethyl-2-cyanmethyl-
imidazol
173-174
15 l-Methyl-4.5-diphenyi-2-(5-tetrazolyI-
methvll-imidazol
l-MethyM,5-diphenyi-2-cyanmethyl-
imidazol
226-228
im iM.'1/iinu
Itc^picl l'riuliikl
Ill k I
2-(5-reira/()lylniL'lhyl)-hen/imi(la/<il
2-( 5- lclrayolylmet h> I »-ben/ j m iil.i/ol
N.ilriumsal/ ■ 0.5 lld
I -Mclhyl-2-(5-tctr;i/<il> Imclhv 1>-
heii/iniida/nl
l-Methvl-2-(5-telra/ol>l)-imkla/til
l-Ben/yl-2-(5-letra/ol> D-iiiiula/ol-Natriu in s;il/
l-lien/yl-2-(5-telr.i/ol\ D-imul.i/nl-Alhnnolamiiisal/
2-(5-relra/olyl)-imitla/iil
l-l>heiiyl-2-(5-lL'lra/<il> ll-imul.i/ol
I - H c n/ \ I- ?-(5 I c I r;i /1 il \ h- he τι / i ι η η I. ι / < > I 2-('\aniiietlnl-hen/iniida/ol
-Mc I In 1-2 -c \. ι η in elin the n/-imiil.i/cil
linier /er-.et/uiii! 112 114
IM
I -Hen/yl-2-(>-1οΙγ.ι/οΙ> Imcthv Γι- I-Il en/\ l-2-i\,mmetln l-hen/- 200 2o:
hen/imiila/ol i ni ι il.t/ol
5-Methyl-2 (5-letr.i/ol> lmelln I)- 5-Melli\ Ι-2-ιΛ annietiu l-hen/- 21(i
hen/iniiilii/ol iiiiida/ol unler A
>Methox>-2-(5-telr.i/ni\ imelin I)- 5-Sieiho\> -2-i.\.iiiiiieiM\ i-hen/- 2:mi :y?
ben/imiila/ol iniiil.i/ol unter /<.
5-('lilor-2-(5-letra/cil\linellnli- ^-('hlor-2-i.'>.imiietln 1- ISO ISI
heii/iiiiiil;i,'ii! h ii'iiiiul.i/ol linier Λ
\itici-2-e\.iiinietlu l-heii/imiila/ol 110 112
I-Mellr. ]-2-e\.inimul.i/iil
iinler /cisei/'uni; 2Ίι 2~S
2-1 ν .πιιηικΙ.ι/οΙ
l-IMieiH Ι-2-ιΛ.ιηιπιιιΙ.ι/οΙ
I-HcM/\ I-2-ο.ι Μ hen/mm Ι.ι/öl
III 115
3IS yi<\
iinler /ei :.;<) 240
unter /ersel/uiii;
l-Melliyl-2-l i-melln l-l-( 5-|.:lr.i/nl> D-.itln l|- I-Melin 1-2-1 1 -cv.iii-l -nicth> l.uli> I)-
imula/o! iniiila/ol
l-Melliyl-2-l l-(5-lelra/olyl)-alh\ ll-iinul.i/nl l-Meih\l-2-( l-e\.in;ith\ l)-imul.i/(il
l-Metli>l-2-|2-(5-telr.i/(il\l)-.illi>l|-iiiiul.i/iil l-Meih\l-2-(2-e>an;ith> h-iniiil.i/ol
h>l-2-(>-lelra/iil>l)-iiiiiila/«>l l-l?en/>l(i\\iiielh\l-2-e>.inimicla/ol
l-( l-l)henylathyn-2-(5-telr.i/(ilylnieth\l)- l-( l-l1henvlatlnl)-2-ey.inniethyl-
iiniila/ol mml.i/ol
212 214 rsel/iint:
u nie r/e
201 202
P(V ■177 rset/unu
unle r /e
134- 135
33) 2-(5-Tetra/t)lylniethvl)-imida/ol
aus l-Ben/yl-2-(5-letra/olylmclhyi)-imidazol des Beispiels 5 durch hydrogenolytische Deben/ylierung. Durch cine 40 bis 50°C warme Lösung von 72.1 g (0.3 MoI) des Produkts vom Beispiel 5 in h00 ml Methanol leitet man nach Überlagerung mit Stickstoff und Zugabe von 15 g Palladium-Aktivkohle (10% Pd) unter stetem Rühren einen schwachen Wasserstoffstrom. Nach etwa 7 Stunden ist die Debenzylierung beendet. Man filtriert den Katalysator von der heißen Lösung ab, wascht mehrmals mit siedendem Methanol nach, dampft das Filtrat im Vakuum zurTrock ·; ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Äther um. Ausbeute: 36.5 g(811Vn derTheorie). Schmelzpunkt 232 C(unter Zersetzung);C%Hi.Nr.
Analyse:
berechnet: C 40.00 H 4.03 N 55.98; gefunden: C 40.23 H 4.10 N 55.99.
Beispiel 34
Dieselbe Verbindung wie das Produkt von Beispiel läßt sich durch hydrolytische Demethoxymethylierung von 1 -Methoxymethyl-2-(5-tetrazolyImethyl)-inridazol des Beispiels 4 wie folgt herstellen: 8.14 g (41,9 mMol) werden in einem Gemisch aus 85 ml Eisessig, 8,5 ml Wasser und 8,5 ml konzentrierter
Sal/saute ?■> Stunden k:ng unier Rückfluß erhitzt. Danach u itxl mi Vakuum eingedampft und der Ruek-tind im Hochvakuum übe kaliumhydrowd und konzentrierter Schwefelsaure scharf getrocknet. M.in /erlegt das erhaltene Säureadditions'.alz mit dei stochiomctnschen Menge an Nalniimathvlat in iithano lisiher Losung. Nach dein Abtrennen des ausgefallenen Nalrmmchlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert und eier Rückstand aus Methanol unter Zusatz von et« ,is Äther in der Siedehitze umkrisiallisien.
Ausbeute: 44c (70"l> eier Theorie). Schmelzpunkt 2Ji his 2 if C (unter Zersetzung);
Analyse
L-efiitule:-. < KVKI Il -1.(Ih \ 5h. I I
15) 2-(■">- I elra/oM) imid.izol
d'.n\ Ii Indrogenok tische Debcnz\ lieriing \on 1 |t"iiz\l 2-(5-teli .izol\ i) iniida/ol. des Produkt'- \< >n Beispiel 2-1. gem.ilWleni \ erlahi en nach Heiwnei ii
Auslx '.te: ■") l"i' der Iheone.
Schmclzpukt 120 bis !21 C (unter Zc: set/img).
lh) und 17) I Metini 2-(2 metlnl ") letra-
zoKlmetlu I) Kiiui.izol-hulrochlond und
I -Met Ii \ 1-2-(I -met In ; "' tetr.izols I niet In I)-imidazo I
8.2 g (5OmMo') I-Me· .I 2-(5-tetrazoMmeth>I) iniidazol aus Heispiel I ν 'Jen ;n 200ml Methanol und 10 tr' Wasser gelost und r'.it frisch bereiteter ätherische: Diazomethanlosung bis zur bleibenden Cielbfärbung und Heeiiiligung der .Stickstoffentwicklung versetzt. Nach dem t.ntfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhalt man 8.9 g (100".. eier Theorie) öliges Rohprodukt, das beim Stehe·! durchkristallisiert. Laut dunnschichtchromatographischer Analyse auf Kicselgel bO 1 : mit Chloroform/Methanol (Volumenv erhaltnis 4 : I) als l.aufniittcl handelt es sich um ein binares Isomeren-Ciemisch. das sieb durch Chromatographie an einer Kicselge! bO-Säule (Durchmesser 5cm. Höhe 120 cm) mit demselben Fließmittel auftrennen läßt. Die Struktiiiviinrdming gelingt einwandfrei mn Hilfe {.\(.·γ 1II-NMK Spektren (vergl. hierzu unter anderem: L. Halieii und V A. Klitgaard. Ada (.'hem. Scand. 2h, 2ΜΓ>1 (1472)). Danach erscheint das im letrazolring in 2-Stelliing nntln lierte Isomere zuerst im Durchlauf der Säule.
Ausbeute: 2.4 g · i2.6("u der Theorie) öliges Produkt, das erst nach Umwandlung ins 1 Ivdrochlorid kristallin erhalten u erden kann:
Schmelzpunkt 140 ((aus lsoprop:inol)C-l LiCIN,.
\n.isl\se:
her.: ( Κ17 H "'.17 Cl Kv')1 N .M.I5:
gel ( W.04 I 1 'Ί.20 ( I lh.4S N W. 12.
Das Iso nere nur in I Stellung iiiethylicrlcm ietiazol kern lallt nach ,lern Abdampfen des l.ösungsiiiiueis in fester I urin an und IaHt sich aus l.ssigestci Umkristallisieren.
Ausbeute: 1.4 g (lK.2"/ii der I heorie);
Schmelzpunkt !47 bis 14« C; C.-HinN,,.
Analyse:
berechnet: (47.18 Il "i.hb N47.lh;
gefunden· C 47.25 11 5.h5 N 47.04.
H e ι s ρ i e I 18
!■Benz\l-2-(l-benzyl-5-tetrazolvl)-imidazol
Line Losung von 12.4 g (0.05 Mol) 1 licnz\l-2-(5-tetrazolyl) imid.izol-Natriumsalz. hergestellt gemäb1 Beispiel 24. in 120 ml Methanol wird mn h.lg (0.05 Mol) Hen/ylchlorid versetzt und ca. 6 Stuinien am RinkfluH gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man \on festen Bestandteilen ab. dampft unter vermindertem Drink ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Äthanol um.
Ausbeute: b.S4 g j --^4 3.4"" der Theorie).
Schmelzpunkt: I 23—, 24 C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Tetrazolyl-imidazol- und Tetrazolyl-benzimidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1
) N
NN R4
(I)
DE2550959A 1975-11-13 1975-11-13 Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2550959C3 (de)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2550959A DE2550959C3 (de) 1975-11-13 1975-11-13 Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
IE2481/76A IE44184B1 (en) 1975-11-13 1976-11-08 Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA766715A ZA766715B (en) 1975-11-13 1976-11-09 Novel derivatives of imidazole processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA265,319A CA1097350A (en) 1975-11-13 1976-11-10 Derivatives of imidazole, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI763215A FI763215A (de) 1975-11-13 1976-11-10
IL50892A IL50892A (en) 1975-11-13 1976-11-11 2-(5-tetrazolyl-or 5-tetrazolylalkyl)imidazoles and benzimidazoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU19525/76A AU504009B2 (en) 1975-11-13 1976-11-11 Imidazole derivatives
HU76HO1940A HU173879B (hu) 1975-11-13 1976-11-11 Sposob poluchenija proizvodnykh tetrazolil- i tetrazolilalkil-imidazola i benzimidazola i farmacepticheskikh preparatov, soderzhahhikh ehti soedinenija v kachestve aktivnykh vehhestv
NL7612610A NL7612610A (nl) 1975-11-13 1976-11-12 Werkwijze voor het bereiden van imidazoolver- bindingen en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met anti-uricopathetische werking.
NO763876A NO763876L (de) 1975-11-13 1976-11-12
GR52176A GR70648B (de) 1975-11-13 1976-11-12
SE7612685A SE7612685L (sv) 1975-11-13 1976-11-12 Forfarande for framstellning av nya imidazolforeningar
GB47313/76A GB1545939A (en) 1975-11-13 1976-11-12 Derivatives of imidazole processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LU76188A LU76188A1 (de) 1975-11-13 1976-11-12
FR7634202A FR2363328A1 (fr) 1975-11-13 1976-11-12 Nouveaux composes imidazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant
DK511376A DK511376A (da) 1975-11-13 1976-11-12 Fremgangsmade til fremstilling af imidazolforbindelser
ES453276A ES453276A1 (es) 1975-11-13 1976-11-12 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de i- midazol y tetrazol.
AT844476A AT357155B (de) 1975-11-13 1976-11-12 Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate
US05/741,418 US4152440A (en) 1975-11-13 1976-11-12 Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them
JP51135463A JPS5262278A (en) 1975-11-13 1976-11-12 Production of novel imidazole compound and pharmaceutical agent
BE172306A BE848280A (fr) 1975-11-13 1976-11-12 Nouveaux composes imidazoles, procede pour leur preparation et medicaments les contenant
JP1099579A JPS54163578A (en) 1975-11-13 1979-02-03 Novel imidazole compound and its manufacture
JP1099379A JPS5547677A (en) 1975-11-13 1979-02-03 Novel imidazole compound and its manufacture
AT189179A AT358032B (de) 1975-11-13 1979-03-13 Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze
AT189279A AT358033B (de) 1975-11-13 1979-03-13 Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze
AT189379A AT357530B (de) 1975-11-13 1979-03-13 Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2550959A DE2550959C3 (de) 1975-11-13 1975-11-13 Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2550959A1 DE2550959A1 (de) 1977-05-26
DE2550959B2 true DE2550959B2 (de) 1980-04-10
DE2550959C3 DE2550959C3 (de) 1980-12-04

Family

ID=5961645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2550959A Expired DE2550959C3 (de) 1975-11-13 1975-11-13 Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4152440A (de)
JP (3) JPS5262278A (de)
AT (1) AT357155B (de)
AU (1) AU504009B2 (de)
BE (1) BE848280A (de)
CA (1) CA1097350A (de)
DE (1) DE2550959C3 (de)
DK (1) DK511376A (de)
ES (1) ES453276A1 (de)
FI (1) FI763215A (de)
FR (1) FR2363328A1 (de)
GB (1) GB1545939A (de)
GR (1) GR70648B (de)
HU (1) HU173879B (de)
IE (1) IE44184B1 (de)
IL (1) IL50892A (de)
LU (1) LU76188A1 (de)
NL (1) NL7612610A (de)
NO (1) NO763876L (de)
SE (1) SE7612685L (de)
ZA (1) ZA766715B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071866A (en) * 1989-07-31 1991-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrazole derivatives as anti-platelet agents
JP4836280B2 (ja) 2004-06-18 2011-12-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド 癌を治療するためのキネシンスピンドルタンパク質(ksp)阻害剤としてのn−(1−(1−ベンジル−4−フェニル−1h−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ベンズアミド誘導体および関連化合物
KR20090097210A (ko) * 2007-01-05 2009-09-15 노파르티스 아게 키네신 방추체 단백질 (eg-5) 억제제로서의 이미다졸 유도체
TW200916098A (en) * 2007-06-14 2009-04-16 Teijin Pharma Ltd Agent for lowering uric acid level
EP2326631A4 (de) * 2008-08-18 2012-03-21 Univ Yale Mif-modulatoren
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
EP2508511A1 (de) * 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitoren der Virenreplikation, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2470085A (en) * 1947-03-07 1949-05-17 Bilhuber Inc E Substituted amino alkyl tetrazoles
BE535047A (de) * 1954-01-21
US3935209A (en) * 1973-03-12 1976-01-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
SE7408483L (de) * 1973-07-27 1975-01-28 Ciba Geigy Ag
DE2362171A1 (de) * 1973-12-14 1975-06-26 Hoechst Ag (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HU173879B (hu) 1979-09-28
AT357155B (de) 1980-06-25
LU76188A1 (de) 1977-06-06
IE44184L (en) 1977-05-13
JPS5547677A (en) 1980-04-04
GR70648B (de) 1982-12-03
BE848280A (fr) 1977-05-12
NO763876L (de) 1977-05-16
US4152440A (en) 1979-05-01
GB1545939A (en) 1979-05-16
FI763215A (de) 1977-05-14
AU1952576A (en) 1978-05-18
IL50892A0 (en) 1977-01-31
DE2550959C3 (de) 1980-12-04
IL50892A (en) 1981-02-27
FR2363328A1 (fr) 1978-03-31
JPS5531155B2 (de) 1980-08-15
IE44184B1 (en) 1981-09-09
ES453276A1 (es) 1978-02-01
DK511376A (da) 1977-05-14
NL7612610A (nl) 1977-05-17
CA1097350A (en) 1981-03-10
SE7612685L (sv) 1977-05-14
ATA844476A (de) 1979-11-15
DE2550959A1 (de) 1977-05-26
ZA766715B (en) 1977-10-26
AU504009B2 (en) 1979-09-27
JPS5262278A (en) 1977-05-23
FR2363328B1 (de) 1979-08-31
JPS54163578A (en) 1979-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2053175A1 (de) Amidindenvate und ihre pharmakologisch vertraglichen Additionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten
DE2915318A1 (de) Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3638563A1 (de) Thiazolo(4,5-c)chinoline, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DD202293A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DE2633679A1 (de) 4,5-dihydro-2-niederalkoxycarbonylamino-4-phenylimidazole und derivate davon mit substituierter phenylgruppe
DE1670305C3 (de) 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2550959B2 (de) Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2064520C3 (de) In 2-Stellung substituierte 4,5-Diarylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen Verbindungen
DE3037313A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD144916A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen und ihren salzen
DE2242454A1 (de) 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
WO1996010572A1 (de) Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung
DE3019019C2 (de)
DE2714148C3 (de) 1-(Naphthylmethyl)-4-thiazolylpipirazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2651580A1 (de) Neue imidazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2650231A1 (de) Neue imidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3012770A1 (de) Biphenylyl-azolylethan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2733698A1 (de) 1-niederalkyl-4,5-dihydro-5-phenyl- 2-niederalkoxycarbonylaminoimidazole und deren im phenylrest substituierte derivate
DE1470002A1 (de) 5,6-Dihydromorphanthridinderivate
AT358033B (de) Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze
AT358032B (de) Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1902449C2 (de) Guanylhydrazon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Pharmaka
DE2628642C2 (de) In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2319281A1 (de) Diuretisches und antihypertensives mittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee