DE2064520C3 - In 2-Stellung substituierte 4,5-Diarylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen Verbindungen - Google Patents
In 2-Stellung substituierte 4,5-Diarylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen VerbindungenInfo
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Description
in welcher
Ri eine Alkylgruppe mit 2—6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclopropylgruppe, R2 eine Methoxy-,
Methyl-, Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe, und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe, Wasserstoff
oder Chlor bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Imidazolderivate der Formel I gemäß Anspruch
1, worin Ri Cyclopropyl oder ein verzweigter
Niederalkylrestmit3—6 Kohlenstoffatomen, R2 eine
Methoxy-, Methylsulfonyl- oder Methylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Methoxygruppe
oder Chlor in p-Stellung bedeutet und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen
Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man nach an sich bekannten Verfahren a) ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel II,
(11)
in welcher R2 und R3 die unter Formel 1 angegebene
Bedeutung haben, mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und/oder einem größeren
Überschuß an Formamid und mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
R1
(III)
R.,
c ο
(IV)
OH
r>
20
25
30
in welcher Ri die unter Formel 1 angegebene v\
Bedeutung hat, kondensiert oder b) ein substituiertes Benzoin der allgemeinen Formel IV,
kondensiert oder c) ein Amid der allgemeinen Formel V,
:o co — R1
CH — NH
(V)
in welcher Ri, R2 und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben, mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure oder mit Formamid in der
Wärme umsetzt oder d) einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Benzoins der allgemeinen
Formel IV, in welcher R2 und R3 die oben
angegebene Bedeutung haben, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VI,
H, N
HN
C-R,
(VI)
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat,
kondensiert oder e) ein Oxazol der allgemeinen Formel VII,
(VII)
in welcher Ri, Ro und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt, und gewünschtenfalls das erhaltene
Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
4. Therapeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese
sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Imidazolderivat der im Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I, in welcher Ri, R2 und R3 die
dort definierte Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz eines
solchen mit einer anorganischen oder organischen Säure, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff
und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind in 2-Stellung substituierte 4,5-Diarylimidazole der allgemeinen Formel I
60 R,
in welcher R2 und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben, in Gegenwart eines zu dessen Umwandlung in das entsprechend substituierte
Benzil gebräuchlichen Oxydationsmittels mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III, in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
N.
R,
(I)
Ri eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
eine Cyclopropylgruppe, R2 eine Methoxy-, Methyl-,
Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe, und R3 eine
Methoxy- oder Methylgruppe, Wasserstoff oder Chlor bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen
und organischen Säuren.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Präparate.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
analgetische, ferner antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem
Index und geringen gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Die analgetische Wirksamkeit der nachstehenden der allgemeinen Formel I entsprechenden Imidazolderivate
1—20 wird an der Maus nach der von E. Siesmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729
(1957), beschriebenen Methode nachgewiesen, und mit den strukturell verwandten Verbindungen 21 und 22
sowie mit den bekannten analgetischen Wirkstoffen 23—26 verglichen.
22. 4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
(s. Nove'ili et ai, Chem. Abstr. 38,2957,
[1944])
(s. Nove'ili et ai, Chem. Abstr. 38,2957,
[1944])
23. Acetylsalizylsäure
24. Flufenaminsäure
24. Flufenaminsäure
25. Üxyphenbutazon
26. Phenylbutazin
Die Versuchsdurchführung erfolgte nach folgender Versuchsmethodik von E. Siegmund et al. (loc. cit):
Durch Lp. Injektionen von 0,25 ml einer 0,02%igen Suspension von Phenylbenzochinon wird eine
»Schmerzreaktion« (Streckbewegung) ausgelöst, deren Anzahl während 5 Minuten gezählt wird. Mäuse, welche
innerhalb von 5 Minuten weniger als 2 Streckbewegungen zeigen, gelten als unempfindlich. Die Präparate
werden 20 Minuten vor der Injektion des Reizstoffes p. o. verabreicht Es 'vird die Dosis ermittelt, bei welcher
50—60% der Tiere keine Streckbewegungen mehr aufweisen.
I. Geprüfte Verbindungen
1. 2-Isopropyl-4(5)-phenyl-5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol
2. 2-Isopropyl-4(5)-(p-tolyI)-5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol
3. 2-IsopropyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazol
4. 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo!
5. 2-tert.-Butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol
6. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyI-imidazo!
7. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-tolyl)-imidazol
8. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-tolyl)-imidazol
9. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-phenylimidazol
10. 2-Cyclopropyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-imidazol
11. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-Chlorphenyl)-imidazol
12. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol
13. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol
14. 2-(2-Methyl-2-pentryl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyj)-imidazol
15. 2-( 1 -Äthylpropyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
16. 2-(l-Methylpropyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
17. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-chlor
phenyl)-inidazol
18. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol
19. 2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol
20. 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-mesyiphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol
21. 2-Isopropy]-4,5-diphenyl-imidazol
(s. Radziszewsky, Chem. Abstr. 4,2265-6 [1910])
Versuchsergebnisse
Die Ergebnisse des Writhing-Tests sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Antinociceptive (analgetische) Wirkung der Versuchssubstanzen im Writhing-Test an der Maus (ED50 in
mg/kg per os).
JJ Testverbindung |
65 | ?4 | (Acetylsalizylsäure) | ED50 |
1 | 25 | (Flufenaminsäure) | 15 | |
40 2 | 26 | (Oxyphenbutazon) | 1,9 | |
3 | (Phenylbutazon) | 18 | ||
4 | 20 | |||
5 | 18,3 | |||
6 | 5,4 | |||
45 -j | 14,2 | |||
8 | 14,5 | |||
9 | 17,7 | |||
10 | 19 | |||
50 Π | 11 | |||
12 | 6 | |||
13 | 12 | |||
14 | 15 | |||
15 | 16 | |||
55 16 | 7 | |||
17 | 12 | |||
18 | 5,4 | |||
19 | 17 | |||
60 20 | 10 | |||
21 | >200 | |||
22 | 192 | |||
165 | ||||
>250 | ||||
220 | ||||
95 |
Von einigen repräsentativen Verbindungen wurde die akute orale Toxizität (DL50) bestimmt und mit der der
Vergleichspräparate 23—26 verglichen.
Akute orale Toxizität einiger Test- und Vergleichssubstanzen an der Ratte (LDS0 in mg/kg).
Testverbindung
LD50 (in mg/kg)
>5000
3000
3000
$ 2170*)
d12170*)
d12170*)
$ 595*)
d 595*)
$ 655*)
cT 631*)
$ 608*)
<$ 660*)
<$ 660*)
*) Die Angaben entstammen der Publikation von R. Menasse-Gdynia
et el., Scand. J.Rheumat 1978, suppl. 22, S. 5-16
Die erfindungsgemäßen Substanzen 1—20 weisen somit gegenüber den strukturell ähnlichen, aus dem
Stande der Technik bekannten Vergleichssubstanzen 21 und 22 überraschenderweise eine erhebliche höhere
analgetische Wirkung auf.
Verglichen mit den für den gleichen Anwendungsbereich gebräuchlichen und bekannten Handelsprodukten
23 bis 26 besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls eine deutlich bis erheblich höhere analgetische
Wirkung.
Die von typischen Vertretern der erfindungsgemäßen Substanzgruppe ermittelten akuten oralen Toxizitäten
an der Ratte lassen darauf schließen, daß diese Substanzklasse auch insgesamt eine geringere akute
Toxizität als die Vergleichssubstanzen 23—26 besitzt
Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate
der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung zeigt sich beispielsweise an Ratten im
Bolus alba-Oedem-Test gemäß G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15,187(1965).
Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in
geeigneten Dosen peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16-18 Stunden zuvor eine Suspension
von 15% Bäckerhefe mit 1% Traganth und 1% Natriumchlorid in dest. Wasser in einer Menge von 1 ml
pro 100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war. Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen
wurden eine Stunde und eine halbe Stunde vor Verabreichung der Priifs'iKsunzen und im Zeitraum von
einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und
die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5
Stunden nach der Verabreichung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor
der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt
Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit
anorganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare
Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie zur Behandlung von
rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.
In den Imidazolderivaten der allgemeinen Formel 1 und den entsprechenden, weiter unten angegebenen
Ausgangsstoffen ist Rj z. B. die
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Sek.butyl-,Tertbutyl-, Pentyl-,
Isopentyl-, Tertpentyl-,
Neopentyl-, 1-Methylbutyl-,
1-Äthylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-,
1-Methylpentyl-,
1-Äthylbutyl-,
1,1-Dimethylbutyl oder die
Cyclopropylgruppe.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze
kondensiert man ein substituiertes Benzii der allgemeinen Formel II,
(II)
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und/oder einem größeren Überschuß
an Formamid und einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
C-R1
(III)
in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, und führt gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure über. Beispielsweise führt man die Kondensation mit Ammoniak in einer niederen
Alkansäure, insbesondere Essigsäure oder Ameisensäure, oder einer Carbonsäure Ri—COOH, bei Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches durch und setzt das Ammoniak in großem Überschuß in Form des
entsprechenden Alkansäuresalzes ein. Der Aldehyd kann in zum substituierten Benzii der allgemeinen
Formel II im wesentlichen äquimolarer Menge oder auch im Überschuß eingesetzt werden, um das im
Einzelfall unter Berücksichtigung der Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe und der Reinigung des Endstoffes
günstigste Ergebnis zu erhalten. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen einer und 24 Stunden. Die
Reinigung der nach dem vorgenannten oder den weiteren Verfahren erhaltenen; freien Imidazolderivate
erfolgt beispielsweise durch Umkristallisation aus Benzol, Toluol oder einem niederen Alkanol. Nötigenfalls
werden die meist über 1000C schmelzenden Imidazolderivate anschließend zur Entfernung von
Kristall-Lösungsmittel im Hochvakuum bei 1000C und
höher getrocknet. Eine weitere Möglichkeit zur Gewinnung von reinen Imidazolderivaten besteht in der
weiter unten näher angegebenen Umwandlung eines Rohproduktes in ein Säureadditionssalz, gegebenenfalls
Umkristallisation des letzteren und schließlich wieder Freisetzung des Imidazolderivates der allgemeinen
Formel I.
Nach einer Modifikation des vorgenannten Verfahrens erhitzt man ein substituiertes Benzil der allgemeinen
Formel I mit einem größeren Überschuß an Formamid und mit einem Aldehyd der allgemeinen
Formel III auf 180 bis 200°C und führt gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit
einer anorganischen oder organischen Säure über. Bei dieser Yerfahrensmodifikation zersetzt sich ein Teil des
Formamids zu Ammoniak und ermöglicht damit die Entstehung der Imidazolderivate der allgemeinen
Formel I analog zur erstgenannten Variante. Zur Durchführung der Reaktion kocht man beispielsweise
ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel II mit der äquimolaren Menge oder einem Überschuß an
Aldehyd der allgemeinen Formel III in Formamid, dessen Menge ungefähr das 5- bis 25fache der beiden
anderen Reaktionskomponenten beträgt, oder mit einem Gemisch von Formamid und Dimethylformamid
2—6 Stunden unter Rückfluß.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre
Säureadditionssalze her, indem man ein substituiertes Benzoin der allgemeinen Formel IV,
R7 -
(IV)
C=O
--C- OH
H
H
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, in Gegenwart eines zu dessen Umwandlung in das entsprechend substituierte Benzil
gebräuchlichen Oxydationsmittels mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und mit einem
Aldehyd der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R1 die unter Formel I angegebene
Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer
anorganischen oder organischen Säure überführt Als Oxydationsmittel dient vorzugsweise ein organisches
Kupfer(II)-salz, wie Kupfer(II)-acetat oder -citrat bei
dessen Verwendung das entstandene Imidazolderivat der allgemeinen Formel I als Kupfersalz ausfällt und
abfiltriert werden kann. Das Ammoniak wird vorzugsweise in größerem Überschuß eingesetzt und die
Oxydation und gleichzeitige Kondensation beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder
Äthanol, bei 30° bis 100° C bzw. der Siedetemperatur
des Alkanols durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt vorzugsweise zwischen einer halben Stunde und 10
Stunden, beispielsweise kocht man die Reaktionskomponenten ca. 4 Stunden in Methanol. Aus dem
unmittelbar anfallenden Kupfersalz wird das gewünschte Imidazolderivat in üblicher Weise, beispielsweise
durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in einem niederen Alkanol in der Wärme, freigesetzt
Nach einem dritten Verfahren erhält man die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre
Säureadditionssalze, indem man ein Amid der allgemeinen Formel V,
— CO CO-R,
—CH-NH
in welcher Ri, R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure oder mit Formamid in der Wärme
umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazol-
!5 derivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überführt. Beispielsweise kocht man ein Amid der allgemeinen Formel V mit
überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig oder überschüssigem Ammoniumformiat in Ameisensäure
eine bis ca. 24 Stunden unter Rückfluß; oder man erhitzt es mit überschüssigem Formamid ca. 2—6 Stunden auf
180° bis 2000C, wobei sich der gewünschte Ringschluß durch teilweise Zersetzung des Formamids unter
Freisetzung von Ammoniak vollzieht. In einzelnen Fällen erhält man bessere Ausbeuten, wenn man die
Kondensation statt mit Ammoniumacetat in Eisessig mit dem Ammoniumsalz der Alkansäure Ri-COOH in
dieser Säure als Reaktionsmedium durchführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V stellt man z. B. durch Acylierung von 2-Amino-2-phenyl-acetophenonen,
die in einer Phenylgruppe in p-Stellung z. B. die Methoxy- oder Methylgruppe und in der
anderen Phenylgruppe entweder keinen Substituenten oder in beliebiger Stellung z. B. die Methoxy- oder
Methylgruppe aufweisen, z. B. von 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon
oder 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, mit Alkansäurechloriden
mit 3—7 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropancarbonylchloriden bzw. mit den entsprechenden Acylbromiden
oder Anhydriden her.
Ein viertes Verfahren zur Herstellung der Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze
besteht darin, daß man einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Benzoins der weiter oben
angegebenen allgemeinen Formel IV, in der R2 und R3
die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VI,
H7N
C - R,
(VI)
HN
in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überführt. Die Kondensation kann durch bloßes Erwärmen der Reaktionskomponenten
in einem inerten Lösungsmittel bei mäßig erhöhten Temperaturen, z. B. durch Kochen in Chloroform,
erfolgen.
Um die Freisetzung der Amidine aus ihren beständigen Hydrochloriden vor der Umsetzung zu vermeiden,
führt man die Umsetzung mit Vorteil in einem Zweiphasensystem, bestehend aus einer Lösung eines
reaktionsfähigen Esters des substituierten Benzoins, ζ. B. des Bromids, in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie ζ. B. Chloroform, und aus einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids eines Amidins der
allgemeinen Formel VI durch. Unter Erwärmen und kräftigem Rühren läßt man verdünnte, wäßrige Kalioder
Natronlauge in insgesamt doppeltmolarer Menge j zutropfen, um einerseits das Amidin freizusetzen und
andererseits die beim Ringschluß freiwerdende Säure zu binden. Als reaktionsfähige Ester der substituierten
Benzoine der allgemeinen Formel IV kommen insbesondere die Bromide und Chloride, und im weiteren auch ι ο
Ester von niederen Alkansulfonsäuren und von Arensulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure- und die p-Toluolsulfonsäureester,
in Frage. Als Beispiel solcher Ausgangsstoffe seien die in p-Stellung der einen
Phenylgruppe und gegebenenfalls auch in beliebiger Stellung der anderen Phenyigruppe durch eine Methoxy-
oder Methylgruppe substituierten 2-Halogen-2-phenyl-acetophenone, wie das
2-Brom- und
2-Chlor-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon,
2-Brom- und
2-Chlor-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon,
2-Brom- und
2-Chlor-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, 2-Brom-und
2-Chlor-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon,
2-Brom- und
2-Chlor-4'-methyl-2-phenyl-acetophenon sowie
2-Brom-und
2-Chlor-2-(p-tolyl)-acetophenon,
genannt
genannt
Nach einem fünften Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man ein
Oxazol der allgemeinen Formel VII,
-T
(VII)
40
in welcher Ri, R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt. Beispielsweise erhitzt man ein Oxazol der
allgemeinen Formel VII mit einem Gemisch von flüssigem Ammoniak und Formamid im Autoklav auf
Temperaturen von ca. 180° bis 220° C, oder man erhitzt eine Mischung des genannten Oxazols mit Formamid
einige Zeit, z. B. eine bis 10 Stunden, auf die Siede- bzw. Zerseizungsiempefäiüf des Formamid».
Die als Ausgangsstoffe dienenden Oxazole der allgemeinen Formel VII sind ihrerseits neue Verbindungen.
Zu ihrer Herstellung setzt man beispielsweise zunächst entsprechend der Definition für R2 und R3
substituierte Benzoine der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV mit Halogeniden von Alkansäuren
mit 3—7 Kohlenstoffatomen, oder Cyclopropancarbonsäure
zu den entsprechenden Estern um. Letztere e>o
läßt man mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure in der Wärme reagieren; beispielsweise
kocht man sie mit überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig ca. 2—10 Stunden unter Rückfluß, wobei das
gewünschte Oxazol entsteht bs
Nach einem weiteren Verfahren erhält man die Oxazole der allgemeinen Formel VII, indem man ein
Amid der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher Ri, R2 und R3 die unter Formel I
angegebene Bedeutung haben, mit einem wasserentziehenden Mittel reagieren läßt. Beispielsweise kocht man
die genannten Amide mit Thionylchlorid in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie z. B.
Benzol, unter Rückfluß bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung, oder man läßt kurze Zeit konz.
Schwefelsäure bei Temperaturen von O0C bis Raumtemperatur
einwirken.
Ein dritter Zugang zu den Oxazolen der allgemeinen Formel VII besteht darin, daß ein Alkansäurenitril mit
3—7 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropancarbonitril mit einem substituierten Benzoin der weiter oben
angegebenen allgemeinen Formel IV, in welcher R2 und
R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Mineralsäure umgesetzt wird. Beispielsweise
läßt man auf ein äquimolares Gemisch der genannten Ausgangsstoffe konz. Schwefelsäure kürzere
Zeit bei Temperaturen zwischen 0° bis 30° C, oder Polyphosphorsäure ca. 30 Minuten bis einige Stunden
bei ca. 80 bis 120° C einwirken.
Weitere Verfahren zur Herstellung der Oxazole der allgemeinen Formel VII sind die Kondensation von
reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogenwasserstoffsäureestern, von Benzoinen der allgemeinen Formel
IV mit Alkansäureamiden mit 3—7 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropancarboxamid durch Erhitzen auf
Temperaturen zwischen ca. 130 und 17O0C, sowie die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen Ester von
Benzoinen der allgemeinen Formel IV mit den Zinn(IV)-chlorid-Komplexen der bereits genannten
Alkansäurenitrile mit 3—7 Kohlenstoffatomen bzw. Cyclopropancarbonitril bei Raumtemperatur bis ca.
100° C.
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I werden
anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen
Säuren übergeführt Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Imidazolderivats der allgemeinen Formel
I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer
Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das
entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann, oder man fügt zu
einem Lösungsmittel mit gutem Lösungsvermögen ein solches mit wesentlich geringerem. Geeignete Lösungsmittel
bzw. Lösungsmittelkombinationen sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat bzw.
Aceton-Älhanol, Methanol-Äther, Äthanol-Äther oder Äthylacetat-Äther. Irr. weiterer, kann man auch
äquimolare bzw. äquivalente Mengen eines Imidazols der allgemeinen Formel I und der als Säurekomponente
gewünschten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel lösen und die Lösung im Vakuum
eindampfen.
Ferner lassen sich Hydrochloride z. B. durch intensives Schütteln oder Rühren einer organischen Lösung
eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I, z. B. einer Äthylacetatlösung, mit mäßig konzentrierter,
wäßriger Salzsäure und Umkristallisieren der ausgefallenen, rohen Hydrochloride, ζ. Β. aus Äthanol, herstellen.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Imidazolderivate pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage
kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden
Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Imidazolderivaten
der allgemeinen Formel I können z. B. die
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Äthanolsulfonsäure, /?-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure und
Embonsäure
verwendet werden.
verwendet werden.
Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze
werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise,
der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Imidazolderivate
oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und
50 mg/kg für Säugetiere. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder
Ampullen, enthalten vorzugsweise ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel 1 oder ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz desselben in einer Menge von 0,25—5 mg/kg Körpergewicht der zu
behandelnden Spezies.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen
10—90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer
solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen,
wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner
Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von
Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch
arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen
organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe
zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen
eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem
Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit
Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit
(Na2S2C>5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist
der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert,
wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus
einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder
synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen
bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen
enthalten.
Als weitere Applikationsformen seien beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions,
Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung genannt.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher
ίο erläutern:
a) 1000 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke
vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb
granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat
und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht
und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung
versehen sein können. Als Wirkstoffe können z. B. auch 500 g 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyj)-5(4)-phenylimidazol
oder 500 g 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol verwendet werden, wobei man 10 000
Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt erhält.
b) 100 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt Die Mischung wird
mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropy!alkohol
befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. HeIv. V) granuliert Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet
und dann durch Sieb III-IHa geschlagen. Hierauf wird es
mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepreßt
Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g
hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet Die erhaltenen
Dragaes wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff. Als Wirkstoff kann z. B. die gleiche Menge
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol verwendet werden.
c) 50 g 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse
(z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen
gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 60 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monostearat 30 g Anhydrosorbit-monostearat 150 g Paraffinöl und
120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g 2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenylimidazol
(fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40° vorgewärmtes Wasser einemulgiert Die
Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung der erfindungsgemäßen Imidazolderivate der allgemeinen
Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Das Gemisch aus 13,5 g (0,050 Mol) p-Anisil, 3,96 g
(0,055 Mol) Isobutyraldehyd, 27,0 g (035 Mol) Ammoniumacetat und 130 ml Eisessig wird 15 Stunden unter
Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem
Rühren in ein Gemisch aus 350 g Eis und 270 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei
wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert
und im Hochvakuum bei 100° getrocknet. Man erhält das 2-Isaipropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
als weiße Kristalle vom Smp. 195—196°. Ausbeute 8,8 g, 55% der Theorie.
Analog erhälll man die nachstehenden Imidazolderivate, wenn man anstelle des Isobutyraldehyds 0,055 Mol
der entsprechenden Aldehyde einsetzt:
2-ÄthyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170 -172° (aus Toluol), mit
3,19 g Propicnaldehyd;
2-Propyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 180—182° (aus Äthylacetat),mit 3,96 g Butyraldehyd;
2-Propyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 180—182° (aus Äthylacetat),mit 3,96 g Butyraldehyd;
2-Butyl-4,5"bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 175—176° (aus Äthylacetat), mit
4,73 g Valeraldehyd;
2-Isobutyl~4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166 — 168° (aus Benzol), mit
4,73 g Isovaleraldehyd;
2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 167 — 168° (aus Benzol), mit
4,73 g Pivalaldehyd;
2-Pentyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 137 — 138° (aus Äthylacetat), mit
5,50 g Hexanal;
2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 145—147° (aus Toluol), mit
6,27 g Heptanal;
2-(l,l-Dimethylbutyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 120—121 ° (aus Toluol-Petroläther), mit
6,27 g 2,2-Dimethylvaieraldehyd; 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 189—191 ° (aus Toluol), mit 3,85 g Cyclopropancarboxaldehyd. Ebenfalls analog erhält man folgende Imidazole durch Kondensation von 0,053 Mol der genannten, substituierten Benzile mit 0,055 Mol der genannten Aldehyde: 2-Äthyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 161 — 163° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,19 g Propionaldehyd;
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-in!idazoli
Smp. 189—191° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd;
2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 162—163° (aus Äthanol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
4,73 g Valeraldehyd;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 192 — 193° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,85 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazoi Smp. 204—206° (aus Toluol), aus 11,9 g p-Tolil und 4,73 g Pivalaldehyd;
Smp. 189—191 ° (aus Toluol), mit 3,85 g Cyclopropancarboxaldehyd. Ebenfalls analog erhält man folgende Imidazole durch Kondensation von 0,053 Mol der genannten, substituierten Benzile mit 0,055 Mol der genannten Aldehyde: 2-Äthyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 161 — 163° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,19 g Propionaldehyd;
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-in!idazoli
Smp. 189—191° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd;
2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 162—163° (aus Äthanol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
4,73 g Valeraldehyd;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 192 — 193° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,85 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazoi Smp. 204—206° (aus Toluol), aus 11,9 g p-Tolil und 4,73 g Pivalaldehyd;
10
15
20
25
30
35
40
50
55
60
65 2-Isopropyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-phenylimidazol,
Smp. 209—210° (aus Toluol), aus 11,2 g 4-Methylbenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd; 2-Tertbutyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-phenylimidazol,
Smp. 154—156° (aus Toluol), aus 11,2 g 4-Methylbenzil und
4,73 g Pivalaldehyd;
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 200 - 20 Γ, aus
12,7 g 4-Methoxy-4'-methylbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd; 2-(l-Methy!propyl)-4,5-bis(p-m.ethoxyphenyl)-imidazol,
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 200 - 20 Γ, aus
12,7 g 4-Methoxy-4'-methylbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd; 2-(l-Methy!propyl)-4,5-bis(p-m.ethoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 170-171°, aus
13^ g p-Anisil und
4,73 g 1-Methylbutyraldehyd; 2-(l-Äthylpropyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
13^ g p-Anisil und
4,73 g 1-Methylbutyraldehyd; 2-(l-Äthylpropyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 168—169°, aus
13,5 g p-Anisil und
5,5 g 1-Äthylbutyraldehyd; 2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 188-190°, aus
13,7 g4-Methoxy-2'-chlorbenzil und 4,73 Pivalaldehyd;
13,5 g p-Anisil und
5,5 g 1-Äthylbutyraldehyd; 2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 188-190°, aus
13,7 g4-Methoxy-2'-chlorbenzil und 4,73 Pivalaldehyd;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol, Smp. Ib9-171°,aus
13,7 g4-Methoxy-3'-chlorbenzil und 4,73 g Pivalaldehyd;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 148—150°, aus
13,7 g 4-Methoxy-4'-chlor-benzil und 4,73 g Pivalaldehyd;
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imida2ol, Smp. 167—170°, aus
13,7 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd; 2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 171 — 173° (aus Toluol), aus 12,7 g 4-Methoxy-4'-methyl-benzil (siehe b) unten) und
4,73 g Pivalaldehyd;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-tolyi)-imidazol, Smp. 185—187° (aus Toluol), aus 12,7 g4-Methoxy-3'-methylbenzil (siehe a) und b) unten) und 4,73 g Pivalaldehyd;
2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-tolyl)-imidazol, Smp. 156—158° (aus Toluol), aus 12,7 g4-Methoxy-2'-methyl-benzil (siehe a) und b) unten) und 473 g Pivalaldehyd.
13,7 g4-Methoxy-3'-chlorbenzil und 4,73 g Pivalaldehyd;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 148—150°, aus
13,7 g 4-Methoxy-4'-chlor-benzil und 4,73 g Pivalaldehyd;
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imida2ol, Smp. 167—170°, aus
13,7 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd; 2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 171 — 173° (aus Toluol), aus 12,7 g 4-Methoxy-4'-methyl-benzil (siehe b) unten) und
4,73 g Pivalaldehyd;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-tolyi)-imidazol, Smp. 185—187° (aus Toluol), aus 12,7 g4-Methoxy-3'-methylbenzil (siehe a) und b) unten) und 4,73 g Pivalaldehyd;
2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-tolyl)-imidazol, Smp. 156—158° (aus Toluol), aus 12,7 g4-Methoxy-2'-methyl-benzil (siehe a) und b) unten) und 473 g Pivalaldehyd.
Die für die letzten drei Imidazole benötigter.,
substituierten Benzile werden wie folgt hergestellt:
a) Das Gemisch aus 50,0 g (03 Mol) (m-Tolyl)-acetylchlorid,
39,0 g (0,36 Mol) Anisol und 195 ml Schwefelkohlenstoff wird bei -2 bis 10° innerhalb
Minuten portionenweise mit 48 g pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt Die rote Mischung wird 20
Minuten bei 0 bis 10° u'd anschließend 90 Minuten bei 20—25° gerührt. Dann wird sie 15 Minuten unter
Rückfluß gekocht abgekühlt und auf ein Gemisch aus 500 g Eis und 100 ml 5 η-Salzsäure gegossen, stehengelassen
und nach 2 Stunden mit Benzol extrahiert Die organische Phase wird mit 5 η-Salzsäure und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das erhaltene 4'-MeIhoxy-2-(m-tolyl)-acetophenon
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 64—66°.
Analog wird unter Verwendung von 50,0 g (0,3 Mol) (o-Tolyl)-acetylchlorid das 4'-Methoxy-2-(o-tolyl)-acetophenon
vom Smp. 88—90° (aus Äthanol) hergestellt
b) Die Lösung von 24,0 g (0,10 Mol) 4'-Methoxy-2-(mtolyl)-acetophenon
in 250 ml Dimethylsulfoxid und 7,5 ml konz. Bromwasserstoff wird 10 Stunden bei
70—80° gerührt und anschließend auf 3 Liter Wasser gegossen. Die gelbe Suspension wird mit Äthylacetat
extrahiert; die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft Man erhält das 4-Methoxy-3'-methylbenzil vom Smp. 55—57° (aus Äthanol).
Analog werden hergestellt:
4-Methoxy-4'-methylbenzil,
Analog werden hergestellt:
4-Methoxy-4'-methylbenzil,
Smp. 108— 110° (aus Äthanol), ausgehend von
24,0 g 4'-Methoxy-2-(p-tolyl)-acetophenon
(Smp.90-90,5° [aus Äthanol],
vgl. J. Amer.Chem.Soc. 76,3712-3722 [1954]);
4-Methoxy-2'-meihylbenzil,
24,0 g 4'-Methoxy-2-(p-tolyl)-acetophenon
(Smp.90-90,5° [aus Äthanol],
vgl. J. Amer.Chem.Soc. 76,3712-3722 [1954]);
4-Methoxy-2'-meihylbenzil,
Smp. 111 — 113° (aus Äthanol), ausgehend von
24,0 g 4'-Methoxy-2-(o-tolyl)-acetophenon.
24,0 g 4'-Methoxy-2-(o-tolyl)-acetophenon.
Das Gemisch aus 11,5 g (0,048 Mol) 4-Methoxybenzil,
5,45 g (0,063 Mol) Pivalaldehyd, 50,0 g (0,65 Mol) Ammoniumacetat und 100 ml Eisessig wird während 15
Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 300 g Eis und
240 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei wird mit Äthylacetat extrahiert, die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert und im Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei
das 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenylimidazol vom Smp. 193—194° erhalten wird.
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,015 Mol) p-Anisil, 1,08 g (0,015 Mol) Isobutyraldehyd und 100 ml Formamid wird
3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend in 200 ml Wasser gegossen. Der dunkle Niederschlag wird
abgenutscht und in Chloroform aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und die organische
Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat
erhält man das 2-IsopropyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 195-196°.
50,0 g (0,18 Mol) p-Anisoin werden unter Erwärmen in 750 ml Methanul gelöst. Bei 30—35° werden 36,6 g
(0,18 Mol) Kupfer(II)-acetat-monohydrat zugegeben, gefolgt von 14,4 g (0,20 Mol) Isobutyraldehyd. 375 ml
konz. wäßrige Ammoniaklösung werden nun innerhalb 10 Minuten zugetropft, dann wird die Lösung 3 Stunden
unter Rückfluß gekocht und heiß filtriert Das als Nutschgut erhaltene Kupfersalz des gewünschten
Imidazols wird zweimal mit je 50 ml heißem Methanol gewaschen und anschließend in 1000 ml 80%igem
Äthanol suspendiert Die äthanolische Suspension wird bei 80° mit Schwefelwasserstoff gesättigt Nach 3
Stunden Rühren bei 80° wird die heiße Suspension zur Entfernung des Kupfersulfids genutscht Das Filtrat
wird eingedampft der Rückstand aus Äthylacetat ίο umkristallisiert und im Hochvakuum bei 100° getrocknet
Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol schmilzt bei 195—196°.
Analog stellt man aus 0,18 Mol der entsprechend substituierten Benzoine und 0,20 Mol der entsprechenden
Aldehyde her:
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170—172° (aus Toluol), ausgehend von
50 g Anisoin und 11,6 g Propionaldehyd; 2-Propyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 180-182° (aus Äthylacetat),
ausgehend von
50 g p-Anisoin und 14,4 g Butyraldehyd; 2-Buiyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 175- 176° (aus Äthylacetat),
ausgehend von
50 g p-Anisoin und 17,2 g Valeraldehyd; 2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 166 — 168° (aus Benzol), ausgehend von
50 g p-Anisoin und 17,2 g Isovaleraldehyd; 2-PentyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 137-138° (aus Äthylacetat), ausgehend von
50 g p-Anisoin und 20,0 g Hexanal; 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxypehnyi)-imidazol,
Smp. 189-191° (aus Toluol), ausgehend von
50 g p-Anisoin und
14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-IsopropyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazoI,
14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-IsopropyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazoI,
Smp. 189-191° (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxybenzoin und
14,4 g Isobutyraldehyd;
2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 162—163° (aus Äthanol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxybenzoin und
17,2 g Valeraldehyd;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 193—194° (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxy-benzoin und
17,2 g Pivalaldehyd;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 192—193° (aus Toluol), ausgehend von
43,2 g 4-Methoxy-benzoin und 14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazoI,
Smp. 204—206° (aus Toluol), ausgehend von 42,8 g p-Toluoin und 17,2 g Pivalaldehyd;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 190—192°, ausgehend von 41,0 g 4'-Hydroxybenzoin und
Smp. 190—192°, ausgehend von 41,0 g 4'-Hydroxybenzoin und
17,2 g Pivalaldehyd;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol,
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol,
Smp. 148—150°, ausgehend von
49,8 g4-Methoxy-4'-chlor-benzoin und
17,2 g Pivalaldehyd;
2-TerLbutyI-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-
2-TerLbutyI-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazoI,
Smp. 215—217°, ausgehend von
52,2 g4-MethylsulfonyIbenzoin und
17,2 g Pivalaldehyd.
Das als Ausgangsstoff zuletzt genannte 4-Methylsulfonylbenzoin
erhält man wie folgt:
g (0,227 Mol) 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenylacetophenon
wird zusammen mit 80 g Natriumacetat und 900 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft, in Äther aufgenommen und mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wird kurz mit η-Natronlauge geschüttelt, anschließend mit eiskalter
verd. Salzsäurelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus
Äthylacetat/Äther/Petroiäther umkristallisiert, Smp.
116-119°.
7,10 g (0,020 Mol) N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-valeramid
(vgl. a)J werden mit 13,1g (0,17 Mol) Ammoniumacetat in 60 ml Eisessig 14
Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird die braune Lösung auf 120 ml konz. Ammoniak und 120 g Eis
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus
Äthylacetat kristallisiert, wobei man 5,31 g (79% der Theorie) 2-Butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)imidazol
vom Smp. 175 -176° erhält.
Analog erhält man unter Verwendung von 0,020 Mol der entsprechenden Amide (vgl. a)) die folgenden
Imidazole:
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 170-172° (aus Toluol), aus
6,54 g N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-
phenacyfj-propionamid;
2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
imidazol,
Smp. 195-196° (aus Äthylacetat), aus
6,82 g N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-
phenacylj-isobutyramid;
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazoI,
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazoI,
Smp. 166-168° (aus Benzol), aus
7,10 g N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-
phenacylj-isovaleramid;
2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 145-147° (ausToluol), aus
7,66 g N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-
phenacyfj-heptanamid;
2-(l ,1 -DimethylbutylH.S-bis-fp-methoxy-
2-(l ,1 -DimethylbutylH.S-bis-fp-methoxy-
phenylj-imidazol,
Smp. 120-121° (ausToluol-Petroläther), aus
7,66 g N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-
phenacyl]-2,2-dimethyl-valeramid;
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
imidazol,
Smp. 189—191 ° (aus Toluol), aus
6,78 g N-[4-Methoxy-oc-(p-methoxyphenyl)-
phenacylj-cyclopropancarboxamid;
2-Äthyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
2-Äthyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 161 -163° (aus Toluol), aus
5,94 g N-(4-Methoxy-oc-phenyl-phenacyl)-propionamid;
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 189 -191 ° (aus Toluol), aus
Smp. 189 -191 ° (aus Toluol), aus
6,22 g N-(4-Methoxy-a-phenyl-phenacyl)-isobutyramid;
2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxypheijyl)-
2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxypheijyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 193—194° (ausToluol), aus
Smp. 193—194° (ausToluol), aus
6,50 g N-(4-Methoxy-a-phenyl-phenacyl)-pivalamid;
2-CycIopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
2-CycIopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 192 — 193° (aus Toluol), aus
Smp. 192 — 193° (aus Toluol), aus
6,18 g N-(4-Methoxy-a-phenyl-phenacyI)-cyclopropancarboxamid;
2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol,
2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol,
Smp. 204—206° (aus Toluol), aus
6,46 g N-[4-MethyI-Ä-(p-toly])-phenacyl-
6,46 g N-[4-MethyI-Ä-(p-toly])-phenacyl-
pivalamid;
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 167—168° (aus Benzol), aus
7,10 g N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-
7,10 g N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-
phenacyfj-pivalamid;
2-Tert-butyl-4(5)-(p-methylsulfonyIphenyl)-5(4)-phenylimidazol,
Smp.215-217°,aus
7,1 g N-(4-Methylsulfonyl-«-phenyl-phenacyl)-
Smp.215-217°,aus
7,1 g N-(4-Methylsulfonyl-«-phenyl-phenacyl)-
pivalamid;
2-Tert.butyi-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 190-192°, aus
6,2 g N-(4-Hydroxy-a-phenyl-phenacyl)-
Smp. 190-192°, aus
6,2 g N-(4-Hydroxy-a-phenyl-phenacyl)-
pivalamid;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol,
Smp. 148-150°, aus
au 7,2 g N-[4-methoxy-a-(p-chlorphenyl)-
Smp. 148-150°, aus
au 7,2 g N-[4-methoxy-a-(p-chlorphenyl)-
phenacyl-pivalamid.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
a) 11 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-meth-
oxyphenyl)-acetophenon-hydrochlorid (nach G. Drefahl und M. Hartmann, Ann. 589, 82—90 [1954], durch
Reduktion von p-Anisil-monoxim hergestellt) werden in ml abs. Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 4,0 g
(0,04 Mol) Triäthylamin werden 4,72 g (0,04 Mol) Valerylchlorid in 10 ml abs. Benzol innerhalb 15
>o Minuten unter Eiskühlung derart zugetropft, daß die
Innentemperatur 20° nicht übersteigt. Nach weiteren 10 Minuten werden nochmals 4,0 g (0,04 Mol) Triäthylamin
zugetropft. Die Suspension wird 14 Stunden bei 20—25° gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit
jr> Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird
abgetrennt, mit Wasser, 2 n-Natriumcarbonatlösung,
gesättigter Natricumchloridlösung und 2 n-Salzsäure gewaschen. Der nach erneutem Neutralwaschen mit
gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Natri-
W) umsulfat und Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus
Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene N-(4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-valeramid
schmilzt b.ei 90-92°; Ausbeute 7,5 g, 59% der Theorie. Zur Weiterverarbeitung kann anstelle des kristallisierten
iii Produktes auch der Eindampfrückstand verwendet
werden.
Analog erhält man die nachstehenden Amide durch Acylierung von 11,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-
2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon-hydrochlorid 0,040 MoI der entsprechenden Säurechloride:
N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-propionamid,
Snip. 100—102° {aus Benzol), mit
3,70 g Propionylchlorid;
N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-isobutyramid,
Smp. 125—127° (aus Benzol), mit 4,26 g Isobutyrylchlorid;
N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-isovaleramid,
Smp. 104-106° (aus Benzol), mit 4,82 g Isovalerylchlorid;
N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-heptanamid,
Smp. 98— 100° (aus Äthanol-Äther), mit 5,94 g Heptanoylchlorid;
N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyI]-2,2-dimethylvaleramid,
Smp. 75—77° (aus Benzol-Cyclohexan), mit 5,94 g 2,2-Dimethyl-valerylchlorid;
Smp. 75—77° (aus Benzol-Cyclohexan), mit 5,94 g 2,2-Dimethyl-valerylchlorid;
N-[4-Methoxy-Ä-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-cyclopropancarboxamid,
Smp. 136 -139° (aus Äthanol), mit 4,18 g Cyclopropancarbonylchlorid. Analog erhält man auch die folgenden Amide durch Acylierung ve η 10,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon-hydrochlorid (vgl. b) und c) unten) mit 0,040 Mol der entsprechenden Säurechloride:
Smp. 136 -139° (aus Äthanol), mit 4,18 g Cyclopropancarbonylchlorid. Analog erhält man auch die folgenden Amide durch Acylierung ve η 10,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon-hydrochlorid (vgl. b) und c) unten) mit 0,040 Mol der entsprechenden Säurechloride:
N-(4-Methoxy-«-phenyl-phenacyl)-propionamid, .Smp. 99—102° (aus Äthylacetat-Petroläther), mit
3,70 g Propionylchlorid;
N-(4-Methoxy-«-phenyl-phenacyl)-isobutyramid (Rohprodukt) mit 4,26 g Isobutyrylchlorid;
N-(4-Methoxy-«-phenyl-phenacyl)-pivalamid-(Rohprodukt)
mit 4,82 g Pivalylchlorid;
N-^-Methoxy-Ä-phenyl-phenacylJ-cyclopropancarboxamid,
Smp. 155-157° (aus Benzol), mit 4,18 g Cyclopropancarbonylchlorid.
Ebenfalls analog erhält man:
N-[4-Methyl-«-(p-tolyl)-phenacyl]-pivalamid (Rohprodukt) unter Verwendung von
9,92 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon-hydrochlorid
(vgl. b) und c)) und 4,82 g Pivalylchlorid;
N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-pivalamid,
Smp. 99-101° (aus Äthanol),
unter Verwendung von
11,0 g 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)- acetophenon-hydrochlorid und 4,82 g Pivalylchlorid;
unter Verwendung von
11,0 g 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)- acetophenon-hydrochlorid und 4,82 g Pivalylchlorid;
N'-(4-Melhylsulfonyl-«-phenyl-phenacyl)-pivalamid,
Smp. 155—157° (aus Toluol), unter Verwendung von 12,0 g 2-Amino-4'-methylsulfonyl-2-phenylacetophenon-hydrochlorid
und 5,2 g Pivaloylchlorid, wobei das entsprechende Aminoketonhydrochlorid wie folgt erhalten wird: 14,5 g
(0,053 Mol) 4'-MethyIsulfonyl-2-phenyl-acetophenon werden in 450 ml Äthylendichlorid
gelöst, auf 35° erwärmt und inert 20 Minuten mit einer Lösung von 8,5 g Brom in 20 ml Äthylendichlorid
tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20—25°C
nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingedampft Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert
Man erhält das 2-Brom-4'-methylsuIfonyl-2-phenyl-acetophenon als weiße Kristalle vom Smp.
158—160°. (Analog wird erhalten: 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon,
Smp.
126—129°, ausgehend von 5,0 g 4'-Methylsulfonyl-2-(pmethoxyphenyl)-acetophenon
und 2,64 g Brom.) 7,0 g (0,02 Mol) 2-Brom-4'-methylsuIfonyl-2-phenyl-acetophenon
werden mit 2,94 g (0,02 Mol) Hexamethylente-
tramin in 100 ml Äthylendichlorid 24 Stunden bei 20—25° gerührt Der weiße Niederschlag wird abgenutscht
Das Nutschgut wird in 80 ml abs. Alkohol aufgenommen, mit 20 ml konz. Salzsäure versetzt und 2
Stunden bei 20—25° und dann 3 Stunden bei 0—5° gerührt. Die weißen Kristalle werden abfiltriert, in
Wasser aufgenommen und mit 2 n-Natriumcarbonatlösung
alkalisch gestellt Die weiße Suspension wird mit Äther extrahiert Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer SaIzsäurelösung
versetzt, wobei das gewünschte 2-Amino^'-methylsulfonyl^-phenyl-acetophenon-hydrochlorid
als weiße Kristalle vom Smp. 212—214 ausfällt
Die Aminoketon-hydrochloride werden wie folgt hergestellt:
b) In eine Suspension von 34,0 g (0,15 Mol) 4'-Methoxy-2-phenyl-acetophenon in 800 ml Äther wird
bei 20—25° Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 30 Minuten v/erden 19,5 ml frisch destilliertes Butylnitrit
innerhalb 25 Minuten zugetropft Nach weiteren 4 Stunden wird die Chlorwasserstoffeinleitung beendet,
das Reaktionsgemisch ca. 15 Stunden stehengelassen und dann filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit
eisgekühlter 2 η-Natronlauge ausgezogen. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure unter
Eiskühlung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird
aus Äthanol kristallisiert, wobei das 4'-Methoxy-2-oximino-2-phenyl-acetophenon
vom Smp. 116—118° erhalten wird.
Analog wird das 4'-Methyl-2-oximino-2-(p-tolyl)-acetophenon
von 33,7 g (0,15 Mol) 4'-MethyI-2-(p-tolyl)-acetophenon hergestellt
c) Die Lösung von 34,0 g (0,133 Mol) 4'-Methoxy-2-oximino-2-phenyl-acetophenon
in 300 ml Äthanol und 100 ml Dioxan wird bei 20—25° innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 146,4 g Zinndichlorid
in 288 ml konz. Salzsäure versetzt Das
so Reaktionsgemisch wird eine Woche bei 20—25° gerührt und anschließend auf ein Gemisch aus 2 kg Eis und 2,5
Liter 5 η-Natronlauge gegossen. Die weiße Mischung wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Mit ätherischer Chlorwasserstofflösung
fällt man aus der filtrierten organischen Phase das Hydrochlorid des 2-Amino-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenons,
Smp. 234—236° (aus Äthanol).
Analog erhält man das 2-Amino-4'-methyl-2-(p-toryl)-acetophenon-hydrochlorid
ausgehend von 33,7 g (0,133 Mol)4'-Methyl-2-oximino-2-(p-tolyl)-acetophenon.
Zu einer Lösung von 8,38 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon
in 40 ml Chloroform werden 3,68 g (0,03 Mol) Isobutyramidinhydrochlorid in 15 ml Wasser gegeben. Unter starkem
Rühren und Einleiten von Stickstoff wird die Emulsion
bei 15—20° mit der Lösung von 2,9 g (0,06 Mol) Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser tropfenweise versetzt,
4,5 Stunden unter Rückfluß gekochi und noch heiß in einen Scheidetrichter gegossen. Die untere organische 5
Phase wird abgetrennt, mit 2 n-Natriumcarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand
wird aus Äthylacetat umkristallisiert und im Hochvakuum bei 100° getrocknet, wobei das 2-Isopro- io
pyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 195—196 erhalten wird.
In analoger Weise erhält man folgende Imidazole, wenn man anstelle des Isobutyramidin-hydrochlorid
0,03 Mol der entsprechenden Amidin-hydrochloride 15 verwendet:
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170—172° (aus Toluol), mit
3,26 g Propionamidin-hydroch.'orid;
2-IsobutyJ-4,5-bis-(p-methoxypheny])-imidazo], 20 Smp. 166—168° (aus Benzol), mit
4,10 g Isovaleramidin-hydrochlorid; 2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 145—147° (ausToluol), mit
4,94 g Heptanamidin-hydrochlorid; 25
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 189—191° (aus Toluol), mit
3.62 g Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid.
Ebenfalls analog erhält man die nachstehenden 30
Imidazole:
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 189 — 191 ° (aus Toluol), ausgehend von
Smp. 189 — 191 ° (aus Toluol), ausgehend von
7.63 g (0,025 Mol) 35 2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenonund
3,68 g (0,030 Mol) Isobutyramidin-hydrochlorid;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 193 — 194° (aus Toluol), ausgehend von 40
7,63 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon oder der gleichen Menge
2-Brom-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenonund
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid; 45
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp 192—193° (aus Toluol), ausgehend von 7,63 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon und 50 3,62 g (0,030 Mol)
Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol,
Smp. 204—206° (aus Toluol), ausgehend von
7,58 g (0,025 Mol) 55
2-Brom-4'-methyl-2-(p-to!yl)-acetophenonund
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methyIsulfonylphenyl·)-5(4)-phenylimidazol,
Smp.215—217°, ausgehend von 60
8,83 g (0,025 Ml-;
2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenylacetophenon und
2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenylacetophenon und
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)- 65
5{4)-phenyl-imidazol,
Smp. 190 — 192°, ausgehend von
7,28 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-hydroxy-2-phenyl-aoetophenonund
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyi)-
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyi)-
5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol,
Smp. 169 — 17 Γ C, ausgehend von
8,48 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-
(m-chlorphenyl)-acetophenon und
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methyIsulfonylphenyl)-
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methyIsulfonylphenyl)-
5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol
vom Smp. 205—207°, ausgehend von
9,6 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-(p-methoxy-
phenyl)-acetophenon und
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid.
9,27 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol werden zusammen mit 97 g flüssigem Ammoniak
und 64 g Formamid im Autoklav während 5 Stunden auf 200° erhitzt (Der Innendruck steigt bis 185 atü). Nach
dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die organische
Phase wird abgetrennt mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen und anschließend mit 10 ml
η-Salzsäure geschüttelt Das unlösliche Hydrochlorid des gewünschten Imidazols wird abgenutscht, aus
Äthanol umkristallisiert (Smp. 195-197°), in Äthylacetat suspendiert und mit wäßrigem Ammoniak geschüttelt
Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand
wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 2-Äthyl-4,5-bis-(r>-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp.
170—172° erhalten wird.
In analoger Weise erhält man folgende Imidazole, wenn man anstelle des 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazols
0,03 Mol der entsprechenden Oxazole verwendet:
2-IsopropyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazoI,
Smp. 195—196°(ausÄthylacrylat),aus
9,69 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxy-
phenyl)-oxazol;
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 166—168° (aus Benzol), aus
10,11 g 2-IsobutyI-4,5-bis-(p-methoxy-
phenyl)-oxazol;
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
imidazol,
Smp. 167-168° (aus Benzol), aus
10,11 g 2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-methoxy-
phenyl)-oxazol;
2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 145-147° (aus Toluol), aus
10,95 g 2-HexyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
oxazol;
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-
imidazol,
Smp. 189—191° (aus Toluol), aus
9,61 g 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxy-
phenyl)-oxazol;
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 189—191° (aus Toluol), aus
8,79 g 2-Isopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 193—194° (aus Toluol), aus
9,21 g 2-Tert.butyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 192—193° (aus Toluol), aus
8,73 g 2-Cyclopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol;
2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol,
2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol,
Smp. 204—206° (aus Toluol), aus
9,15 g 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-oxazol;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-
5(4)-phenylimidazol,
Smp. 215-217°, aus
10,65 g 2-Tertbutyl-4-(p-methyIsulfonyl-
phenyl)-5-phenyl-oxazol;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
5(4)-phenylimidazol,
Smp. 190—192°, aus
8,49 g 2-Tert.butyl-4-(p-hydroxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol;
Smp. 148—150°, aus
10,45 g 2-Tert.butyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-(p-chIorphenyl)-oxazol.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Oxazole werden beispielsweise wie folgt hergestellt:
a) Das Gemisch aus 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin, ml Triäthylamin und 100 ml abs. Benzol wird bei 40°
Anfangstemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 6,5 g (0,07 Mol) Propionylchlorid in 20 ml abs. Benzol
versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei bis ca. 70°. Die Suspension wird 5 Stunden bei 50° gerührt, dann mit
ml Wasser versetzt und eine Stunde bei 20—25° gerührt. Dann fügt man 100 ml Äthylacetat zu und
wäscht das Gemisch nacheinander mit 2 n-Salzsäure, Wasser, 2 n-Natriumcarbonatlösung und gesättigter
Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und dann
eingedampft, wobei der rohe p-Anisoin-propionsäureester zurückbleibt.
b) Der nach a) erhaltene rohe p-Anisoin-propionsäureester wird mit 25 g Ammoniumacetat und 100 ml
Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Die heiße Reaktionslösung wird anschließend auf ein Gemisch aus
g Eis und 200 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert Die
organische Phase wird mit 2 η-Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft
Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert wobei man das 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol
vom Smp. 83—85" erhält Anstelle der umkristaiiisierten Substanz kann auch das Rohprodukt weiterverarbeitet
werden.
Analog a) und b) werden erhalten:
2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol,
2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol,
Smp. 80—81° (aus Äthanol), ausgehend von
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
7'J5 g(0,07 Mol) Isobutyrylchlorid;
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol
(Rohprodukt) ausgehend von
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
8,5 g (0,07 Mol) Isovalerylchlorid;
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol,
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol,
Smp. 79—81° (aus Petroläther), ausgehend von
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
8,5 g(0,07 Mol) Pivaloylchlorid;
2-HexyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol
2-HexyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol
(Rohprodukt) ausgehend von
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
10.4 g (0,07 Mol) Heptanoylchlorid;
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol, Smp. 113—114° (aus Methanol), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol, Smp. 113—114° (aus Methanol), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
7.4 g (0,07 Mol)Cyclopropancarbonylchlorid;
2-Isopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol,
2-Isopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol,
Smp. 58—59° (aus Petroläther) ausgehend von
ίο 12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und
ίο 12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und
7.5 g (0,07 Mol) Isobutyrylchlorid;
2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol (Rohprodukt) ausgehend von
2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol (Rohprodukt) ausgehend von
12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und
8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid;
8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid;
2-Cyclopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-phenyI-oxazol
(Rohprodukt) ausgehend von
12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und
7,4 g (0,07 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid;
7,4 g (0,07 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid;
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-tolyl)-oxazol,
Smp. 128-130° (aus Petroläther), ausgehend von
12,0 g (0,05 Mol) p-Toluoin und
8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid;
2-Tert.butyl-4-(p-methylsulfonylphenyl)-
2-Tert.butyl-4-(p-methylsulfonylphenyl)-
5-phenyl-oxazol,
ausgehend von
14.5 g(0,05 Mol)4-Methylsulfonylbenzoin und
8,5 g Pivaloylchlorid;
8,5 g Pivaloylchlorid;
2-Tertbutyl-4-(p-hydroxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol,
ausgehend von
11,4 g (0,05 Mol) 4-Hydroxybenzoin und
17,0 g Pivaioylchlorid;
2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyI)-
2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyI)-
5-(p-chlorphenyl)-oxazol,
ausgehend von
13,8 g (0,05 Mol) 4-Methoxy-4'-ch!or-benzoin
und
8,5 g Pivaloylchlorid.
8,5 g Pivaloylchlorid.
Eine Lösung von 30,84 g (0,10 Mol) 2-Äthyl-4,5-bis-(pmethoxyphenyl)-imidazol
in 900 ml Aceton wird bei 20—25° mit 9,61 g (6,5 ml, 0,10 Mol) Methansulfonsäure
versetzt und anschließend ca. 15 Stunden gerührt. Die
weißen Kristalle werden abgenutscht Nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther schmilzt das erhaltene
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol-methansulfonatbei 149—151°.
15,0 g 2-Isopropyl-4j5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
werden in 400 ml Äthylacetat und 100 ml Äther aufgenommen und filtriert Das Filtrat wird im
Scheidetrichter mit 70 ml 2 η-Salzsäure geschüttelt Hierauf wird das ausgefallene Hydrochlorid abgenutscht
und das Nutschgut ca. 6 Stunden im Hochvakuum bei 80° getrocknet, aus abs. Äthanol-Äther
umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum bei 110° getrocknet Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-nos-(pmethoxyphenylj-imidazol-hydrochlorid
schmilzt bei 264-267°.
Beispiel 10
Das Gemisch aus 5,8 g (0,02 Mol) 4-Methylsulfonylbenzil,
1,7 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol) Ammoniumacetat und 50 ml Eisessig wird während 15
Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem Rühren auf 150 g Eis gegossen. Die gelbe
Lösung wird mit wäßriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die
organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus
Toluol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110°
getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-5(4)-phenyl-imidazol
vom Smp. 215—217° erhalten wird.
Analog erhält man:
2-Isopropyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyI]-
2-Isopropyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyI]-
5(4)-pnenyl-imidazol,
Smp. 207-208° (aus Toluol), ausgehend von
5,8 g (0,02 Mo!) 4-MethyIsulfony!ben7,i! und
1,4 g(0,02 Mol) Isobutyraldehyd.
Beispiel 11
Das Gemisch aus 4,5 g (0,02 Mol) 4-Hydroxybenzil, 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol)
Ammoniumacetat und 60 ml Eisessig wird während 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter
kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 150 g Eis und 120 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung gegossen. Die
Kristallbrei wird mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung
neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petroläther
kristallisiert und am Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei das 2-TerLbutyl-4(5)-(p-hydroxy-phenyl)-5(4)-phenyl-imidazol
vom Smp. 190—192° erhalten wird.
Analog erhält man:
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxypnenyl)-
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxypnenyl)-
5(4)-(p-hydroxyphenyJ)-imidazol,
Smp. 216—218° ausÄther/Pentan;
ausgehend von 5,1 g (0,02 Mol)
4-Hydroxy-4'-methoxybenzil und
1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-(m-tolyl)-imidazol,
2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-(m-tolyl)-imidazol,
Smp. 227 - 228° aus Toluol/Cyclohexan;
ausgehend von 4,8 g (0,02 Mol)
4-Hydroxy-3'-methylbenzil und
1,72 g(0,02 Mol) Pivalaldehyd;
2-TerLbuty!-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol,
Smp. 238-240°, aus Toluol/Cyclohexan;
ausgehend von 5,2 g (0,02 Mol)
4-Hydroxy-3'-chlorbenzil und
1.72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd.
Die Ausgangsstoffe für die beiden zuletzt genannten Verbindungen erhält man wie folgt:
Die Ausgangsstoffe für die beiden zuletzt genannten Verbindungen erhält man wie folgt:
Das Gemisch aus 9,5 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil, 50 ml Eisessig und 100 ml 48% Bromwasserstoff wird 20
Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Wasser gegossen. Die so erhaltene Suspension wird mit
Äther extrahiert Die organische Phase wird dreimal mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Das so gereinigte
4-Hydroxy-3'-chlor-benzil schmilzt bei 154-155°.
Analog erhält man, ausgehend von 14,5 g 4-Methoxy-3'-methyl-benzil
das 4-Hydroxy-3'-methylbenzil, Smp. 120-121° (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 12
Das Gemisch aus 1,0 g 4-Methylsulfonyl-4'-methoxybenzol, 0,3 g Pivalaldehyd, 2,0 g Ammoniumacetat und
30 ml Eisessig wird während 14 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem Rühren auf
100 g Eis gegossen. Die gelbe Lösung wird mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Alkohol/Cyclohexan umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei
das 2-Tert.butyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol
vom Smp. 205—207° erhalten wird.
Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt:
a)4'-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon
Das Gemisch aus 50 g Thioanisol, 92,5 g 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid
und 360 ml Tetrachloräthan wird inert 30 Minuten bei 0—5° portionenweise mit
69,4 g Aluminiumchlorid versetzt. Zunächst wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei 0—5° gerührt, dann 10
Stunden bei 20—25°. Die schwarze Masse wird anschließend auf ein Gemisch aus Eis und konz.
Salzsäure gegossen, gut verrührt und über Nacht stehengelassen. Die organische, untere Phase wird dann
abgetrennt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in kochendem Alkohol gelöst und
unter Rühren langsam abgekühlt. Die Lösung wird vom sich zunächst ausscheidenden dunklen öl abgetrennt.
Beim weiteren Abkühlen erhält man das kristalline 4'-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon vom
Smp. 121-123°.
b)4'-Methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon
Das Gemisch aus 5 g 4'-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon,
100 ml Eisessig und 10 ml 30% Wasserstoffperoxid wird 22 Stunden bei 20—25°
gerührt und anschließend auf 700 ml Wasser gegossen. Die weißen Kristalle werden abgenutscht, und aus
wenig Alkohol umkristallisiert, Smp. 162—163°.
c)4-Methylsulfonyl-4'-methoxybenzil
Das Gemisch aus 1,5 g 4-Methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon,
0,6 g Selendioxid und 30 ml Eisessig wird 26 Stunden unter Rückfluß gekocht,
anschließend heiß filtriert und auf 800 ml Wasser gegossen, die so erhaltenen Kristalle werden abgenutscht,
getrocknet und aus Alkohol/Pentan umkristallisiert. Das 4-Methylsulfonyl-4'-meihoxy-benzil schmilzt
beil31 —133-.
Claims (1)
1. In 2-Stellung substituierte 4,5-Diarylimidazole
der allgemeinen Formel!
R, -
R3
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