AT373583B - Verfahren zur herstellung neuer pyridoxinderivate und von deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer pyridoxinderivate und von deren salzen

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AT373583B
AT373583B AT388582A AT388582A AT373583B AT 373583 B AT373583 B AT 373583B AT 388582 A AT388582 A AT 388582A AT 388582 A AT388582 A AT 388582A AT 373583 B AT373583 B AT 373583B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridoxinderivate mit entzündungshemmender Wirkung. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Pyridoxinderivate sind Ester des Pyridoxins und seines Isopropylidenderivates der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
    und Ri für- benzoesäure,   4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure,   2- (3-Benzoylphenyl) -propionsäure, 2- (4-Isobutyl-     phenyD-propionsäure, d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2- [3- (Trifluormethyl)-phenylamino]-      - benzoesäure   oder   2-[     [3- (Trifluormethyl)-phenylamino]-nicotinsäure ist.   Die erfindungsgemäss hergestellten Pyridoxinderivate können auch physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Die physiologische Verträglichkeit bezieht sich auf die Dosen, in welchen die erfindungsgemäss hergestellten Produkte verabreicht werden. 



   Organische oder anorganische Additionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Acetate, Succinate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Salicylate,   Cyclohexylsulphamine   und Nicotinate. 



   Im folgenden werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) als Pyridoxin-5-ester oder als Isopropylidenpyridoxin-5-ester der oben genannten Säuren bezeichnet. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen eine entzündungshemmende Wirksamkeit. 



  Darüber hinaus können sie, allerdings nicht notwendigerweise, eine analgetische und/oder antipyretische Wirksamkeit zeigen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde durch den   Caraganin-Ödem-Test   an Ratten bestätigt. 



   Es ist bekannt, dass die oben genannten freien Säuren eine entzündungshemmende Wirkung zeigen. Es ist aber auch bekannt, dass diese Säuren eine geschwürfördernde Wirkung haben, welche die Handhabung und den Gebrauch dieser Verbindungen beschränken kann. Es wird angenommen, dass diese schädliche Wirkung obiger Verbindungen auf ihre Natur und insbesondere auf die Gegen- 
 EMI1.3 
 überhaupt zu beseitigen, gleichzeitig aber die entzündungshemmende Wirkung durch die Auswahl eines bestimmten Alkohols zu erhalten. Für diesen Zweck wurde Pyridoxin gewählt, u. zw. deshalb, weil es ein Alkohol mit einer äusserst geringen Toxizität ist und weil es eine eutrophe Wirkung auf die Zellen auszuüben scheint, die überdies den geschwürfördernden Eigenschaften der verwendeten Säuren entgegenwirken könnte. 



   Um diese Annahmen zu überprüfen, wurden toxikologische und pharmakologische Tests an einigen der neuen Verbindungen im Vergleich mit den entsprechenden freien Säuren durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind im folgenden niedergelegt. 



   Die akute Toxizität wurde bei Mäusen durch Verabreichung der Substanz per os in einer einzigen Dosis nach 18stündigem Fasten bestimmt. Die   LDs,   wurde entsprechend Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99,1949) bestimmt. 



   Die Geschwüre hervorrufende Eigenschaft wurde durch Verabreichung der Substanz per os an Ratten bestimmt, die 18 h gefastet hatten. Das Auftreten von Läsionen des Magens wurde 7 h nach der Verabreichung ausgewertet. Der   UDs,   wurde entsprechend Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp.

   Ther. 96, 99,1949) bestimmt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Tabelle I 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> DL <SEP> s. <SEP> Geschwürbildung <SEP> 
<tb> per <SEP> os/Mäuse <SEP> DU <SEP> ;, <SEP> per <SEP> os/Ratten
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> 2- <SEP> (4-Isobutylphenyl <SEP> ) <SEP> -propionsäure- <SEP> 
<tb> - <SEP> pyridoxin-5-ester <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 365
<tb> 2- <SEP> (4-Isobutylphenyl)-propionsäure-
<tb> - <SEP> isopropyliden-pyridoxin-5-ester <SEP> > <SEP> 2200 <SEP> > <SEP> 400
<tb> 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure <SEP> 800 <SEP> (1) <SEP> 38
<tb> d-2- <SEP> (6-Methoxy-2-na <SEP> phth <SEP> y <SEP> I) <SEP> -pro <SEP> pion- <SEP> 
<tb> säure-pyridoxin-5-ester <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 
<tb> d-2- <SEP> (6-Methoxy-2-naphthyl)

  -propionsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester
<tb> neutral <SEP> Fumarat <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> d-2- <SEP> (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure <SEP> 1234 <SEP> 12
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (2, <SEP> 3-Dimethylphenyl)-amino]-benzoe- <SEP> 
<tb> säure-pyridoxin-5-ester. <SEP> Hydrochlorid <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (2, <SEP> 3-Dimethylphenyl) <SEP> -amino <SEP> ]-benzoe- <SEP> 
<tb> säure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester.

   <SEP> Hydrochlorid <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> > <SEP> 400
<tb> N- <SEP> (2, <SEP> 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure <SEP> 1413 <SEP> 150
<tb> 4-Allyloxy-3-chlorphenyl-essigsäure-
<tb> - <SEP> pyridoxin-5-ester <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 500
<tb> 4-Allyloxy-3-chlorphenyl-essigsäure-
<tb> -isopropyliden-pyridoxin-5-ester <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> > <SEP> 800 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essigsäure <SEP> 1100 <SEP> 100
<tb> 
   (1)   Adams S. S. et a., Tox. Appl. Pharmacol., 15, 310,1969 
Die entzündungshemmende Wirksamkeit wird nach dem Caraganin-Ödem-Test nach Winter et al (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544,1962) an normalen Ratten festgestellt. Die entzündungshemmende Wirkung wird durch den Prozentsatz der Inhibition nach 3 bis 6 h im Vergleich zu den Kontrollversuchen festgestellt. 



   Die analgetische Wirksamkeit wird nach dem Test von Randall und Selitto (Arch. Ing. Pharmacodyn., 111, 409,1957) an Ratten festgestellt. Die analgetische Wirksamkeit wird ausgedrückt als Prozentsatz der Variation des algogenen Stimulus nach 3 bis 5 h im Vergleich mit den Kontrollversuchen. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Tabelle II 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Wirksamkeit
<tb> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> entzündungshemmend <SEP> analgetisch
<tb> per <SEP> os <SEP> Inhibition <SEP> % <SEP> Variation <SEP> % <SEP> 
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 5 <SEP> h
<tb> 2- <SEP> (4-Isobutylphenyl)-propionsäure- <SEP> 6,25 <SEP> 27,1 <SEP> 24,8 <SEP> - <SEP> -
<tb> -pyridoxin-5-ester <SEP> 12,5 <SEP> 41,4 <SEP> 28,4 <SEP> +61,2 <SEP> +71,4
<tb> 25 <SEP> 48, <SEP> 6 <SEP> 37, <SEP> 6 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 55, <SEP> 1 <SEP> 42 <SEP> +129, <SEP> 6 <SEP> +134, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> IM
<tb> 2- <SEP> (4-Isobutylphenyl)-propionsäure- <SEP> 6,25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> -isopropyliden-pyridoxin-5-ester <SEP> 12,5 <SEP> 19,6 <SEP> 18,3 <SEP> +77,5 <SEP> +39,0
<tb> 25 <SEP> 13, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 43, <SEP> 9 <SEP> 39, <SEP> 4-122,

   <SEP> 5 <SEP> +78, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> 60, <SEP> 7 <SEP> 42, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4-Isubutylphenyl)-propionsäure <SEP> 6,25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 12,5 <SEP> 33,6 <SEP> 16,5 <SEP> +86. <SEP> 7 <SEP> +83,5
<tb> 25 <SEP> 43.9 <SEP> @ <SEP> 19,3
<tb> 50 <SEP> 54, <SEP> 2 <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP> +146, <SEP> 9 <SEP> +69, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> 32, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> d-2- <SEP> (6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- <SEP> 3,12 <SEP> 47,6 <SEP> 39,2 <SEP> - <SEP> säure-pyridoxin-5-ester <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> +31,5 <SEP> 48,8
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> 48, <SEP> 6 <SEP> 42, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 52, <SEP> 3 <SEP> 46, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 55, <SEP> 3 <SEP> +65, <SEP> 4 <SEP> 88, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> d-2- <SEP> (6-Hethoxy-2-naphthyl)-propion- <SEP> 3,

   <SEP> 12 <SEP> 
<tb> säure-isopropyliden-pyridoxin- <SEP> 5 <SEP> - <SEP> +52,1 <SEP> +30,0 <SEP> (NS)
<tb> - <SEP> 5-ester <SEP> neutral <SEP> Fumarat <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 55, <SEP> 2 <SEP> 52, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 12,5 <SEP> 58,9 <SEP> 53,8
<tb> 25 <SEP> 59, <SEP> 4 <SEP> 59, <SEP> 0 <SEP> +82, <SEP> 5 <SEP> +33, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> d-2- <SEP> (6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- <SEP> 1,56 <SEP> 43,0 <SEP> 34,3
<tb> säure <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> 60, <SEP> 2 <SEP> 45, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 5--+15, <SEP> 7 <SEP> (NS) <SEP> +31, <SEP> 6 <SEP> (NS) <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> 67, <SEP> 4 <SEP> 59, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 25--+39, <SEP> 7 <SEP> +32, <SEP> 6 <SEP> (NS)
<tb> 2- <SEP> [(2,3-Dimethylphenyl)-amino]- <SEP> 3,12 <SEP> 20,5 <SEP> 30,0
<tb> -benzoesäure-pyridoxin-5-ester.

   <SEP> Hy- <SEP> 5--+23, <SEP> 1 <SEP> +38,7
<tb> drochlorid <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 34, <SEP> 8 <SEP> 30, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 42, <SEP> 8 <SEP> 46, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 44, <SEP> 7 <SEP> 41, <SEP> 6 <SEP> +47, <SEP> 7 <SEP> +59, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 53, <SEP> 3 <SEP> 50, <SEP> 9-- <SEP> 
<tb> 2- <SEP> [(2,3-Dimethylphenyl)-amino]- <SEP> 3,12 <SEP> 23,2 <SEP> 19,1 <SEP> - <SEP> -
<tb> -benzoesäure-isopropyliden-pyrid- <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> +18,4 <SEP> (NS) <SEP> +45,7
<tb> oxin-5-ester <SEP> Hydrochlorid <SEP> 5,25 <SEP> 32,1 <SEP> 30,0 <SEP> - <SEP> -
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 45, <SEP> 7 <SEP> 45, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 45, <SEP> 7 <SEP> 47, <SEP> 2 <SEP> +43, <SEP> 1 <SEP> +58, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP> 50, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   Tabelle II (Fortsetzuno)

      
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Wirksamkeit
<tb> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> entzündungshemmend <SEP> analgetisch
<tb> per <SEP> os <SEP> Inhibition <SEP> Variation
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 
<tb> N- <SEP> (2, <SEP> 3-Dimethylphenyl)-anthranil- <SEP> 25 <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> 44, <SEP> 1 <SEP> +63, <SEP> 4 <SEP> +58, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> säure <SEP> 50 <SEP> 60, <SEP> 7 <SEP> 46, <SEP> 1 <SEP> +71, <SEP> 5 <SEP> +44, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> 65, <SEP> 4 <SEP> 47, <SEP> 0 <SEP> +67, <SEP> 5 <SEP> +56, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 4-Allyloxy-3-chlorphenyl-esslg-5--+104, <SEP> 5 <SEP> +35, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> säure-pyridoxin-5-ester <SEP> 6,25 <SEP> 35, <SEP> 7 <SEP> 36, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> 38, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 60, <SEP> 2 <SEP> 46, <SEP> 6 <SEP> +72, <SEP> 7 <SEP> +29,

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 59, <SEP> 2 <SEP> 45, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 4-Allyloxy-3-chlorphenyl-essigsäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester <SEP> 5--+87, <SEP> 1 <SEP> +73, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> 45, <SEP> 8 <SEP> 46, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 45, <SEP> 6 <SEP> 38, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP> 44, <SEP> 6 <SEP> +132, <SEP> 5 <SEP> +93, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 66, <SEP> 0 <SEP> 52, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essig- <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> +144,4 <SEP> +75,1
<tb> säure <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 37, <SEP> 6 <SEP> 38, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 59, <SEP> 2 <SEP> 37, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 67, <SEP> 0 <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> +98, <SEP> 5 <SEP> +60, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 72, <SEP> 8 <SEP> 55,

   <SEP> 3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen die Hypothese und zeigen in klarer Weise die bemerkenswerten Vorteile von Pyridoxin-5-estern und Isopropylidenpyridoxin-5-estern im Vergleich mit den freien Säuren, sowohl wegen der niedrigeren Toxizität und der geringeren Neigung, Geschwüre hervorzurufen, als auch wegen der entzündungshemmenden und analgetischen Aktivität. Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen haben nicht nur einen viel günstigeren therapeutischen Index (Toxizität : Aktivität), sondern zeigen überraschenderweise eine wesentlich verlängerte Wirksamkeit. Insbesondere diese Eigenschaft der neuen Verbindungen ist besonders wichtig, da sie eine Herabsetzung der täglichen Dosis des Heilmittels gestattet und daher dessen Verwendung noch sicherer macht. 



   Aus der DE-OS 1620546 ist ein Verfahren zur Herstellung   vona,-0-Nicotinoylpyridoxin   durch Umsetzung von   &alpha;,3-O-Alkylidenpyridoxin   mit Nicotinoylhalogenid oder Nicotinsäureanhyrid bekannt, bei welchem das gebildete   &alpha;4,3-O-Alkyliden-&alpha;5-O-nicotinoylpyridoxin zum &alpha;-O-Nicotinoylpyridoxin   hydrolysiert wird. Der so hergestellte Ester soll die synergistische Wirkung beider Komponenten besitzen. In der DE-OS 2335714 wird die Herstellung von Pyridoxinmonoestern durch Umsetzung mit Aminoalkansäuren nach Blockierung der Alkoholfunktion in der 3-und 4-Stellung beschrieben. 



   Schliesslich sind aus der US-PS   Nr. 3, 644, 385 as-0-Acylpyridoxalderivate   bekannt, die durch Oxydation von Pyridoxinestern hergestellt werden. 



   Bei den aus diesen Druckschriften bekannten Verbindungen handelt es sich jedoch um keine nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen. Auch die beschriebenen Verfahren sind mit dem erfindungsgemässen Verfahren nicht gleich. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss durch Umesterung, nämlich durch Umsetzung des Isopropylidenpyridoxins der Formel (II) mit einem niederen Alkylester von 2-Hydroxybenzoesäure, 2- [ (2,3-Dimethylphenyl)-amino]-benzoesäure, 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure,   2- (3-Benzoylphenyl)-propionsäure, 2- (4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure, d-2- (6-Methoxy-   -2-naphthyl)-propionsäure, 2-[3-(Trifluormethyl)-phenylamino]-benzoesäure oder 2- [3- (Trifluormethyl)- -phenylamino]-nicotinsäure hergestellt. Es wird so die Verbindung der Formel   (I)   erhalten, in 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 und R'zusammenWasserstoff stehen. 



   Diese Umesterung wird. vorzugsweise unter Verwendung der Methyl- oder Äthylester, insbe- 
 EMI5.2 
 tion wird ferner vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat durchgeführt. 



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte werden nach verschiedenen bekannten Methoden erhalten. Die Alkylester werden aus dem Chlorid der entsprechenden Säure und Methyl- oder Äthylalkohol, das Isopropylidenpyridoxin nach dem Verfahren von Korytuyk und Wiedemann (J. Chem. Soc.   [1962],   2531) erhalten. 



   Die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem Trägermaterial enthalten und die für orale, parenterale oder rektale Verabreichung oder für die lokale Anwendung formuliert sind, eingesetzt werden. Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können in fester oder flüssiger Form sein. Feste Zusammensetzungen sind beispielsweise Kapseln, Tabletten, mit Zucker überzogene Pillen, für welche als Trägermaterialien beispielsweise Lactose, Stärke, Talk oder Magnesiumstearat verwendet werden.

   Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind beispielsweise Sirupe, Tropfen, Elixiere oder Suspensionen, unter Verwendung geeigneter flüssiger Träger, die unter anderem Wasser, Süssungsmittel, Aromatisierungsmittel, Dispersionsmittel   u. a.   



  Agentien enthalten. 



   Kompositionen für die parenterale Anwendung bestehen vorzugsweise entweder aus einer wässerigen, injektionsfähigen Lösung, meist Wasser-Glykol-Gemische, oder aus öligen, injektionsfähigen Lösungen, beispielsweise Lösungen von Oliven- oder Erdnussöl. 



   Für die Herstellung von Lösungen sowohl für die orale als auch die parenterale Anwendung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen vorzugsweise als lösliche, nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt. 



   Für die rektale und lokale Anwendung werden die üblichen Suppositorien- bzw. Salben- oder Cremegrundlagen verwendet. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise so formuliert, dass die Verabreichung einer einzelnen Dosis des Wirkstoffes ermöglicht wird, beispielsweise durch Verabreichung von Kapseln, Tabletten, zuckerumhüllten Pillen, Phiolen und Suppositorien. 



   Unter dem Begriff Einzeldosis wird eine Dosis verstanden, die dem Grad der Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung und dem gewünschten Effekt angemessen ist. 



   Die Einzeldosis des Wirkstoffes für die orale und parenterale Verabreichung kann von 0,01 bis 1 g, vorzugsweise von 0, 025 bis 0, 700 g und für die rektale Verabreichung von 0, 02 bis 1,5 g, vorzugsweise von 0,05 bis 1 g betragen. 



   Für die lokale Anwendung können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beispielsweise als dermatologische Cremen, Salben oder Lösungen formuliert werden, die die aktive Substanz in Mengen von 1 bis 10   Gew.-%,   vorzugsweise von 5   Gew.-%   enthalten. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, die die Erfindung jedoch nicht einschränken sollen. 



   Beispiel 1 : 55 g des Methylesters von   (4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essigsäure,   40 g Isopropylidenpyridoxin,   3, 5   g Natriummethylat in 500 ml wasserfreiem Toluol werden unter Rückfluss erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Methanol abdestillieren gelassen wird. Wenn sich kein Methanol mehr bildet, wird 1 h bei 80 bis   90 C   weiter erhitzt, dann wird das Lösungsmittel, zuletzt unter vermindertem Druck, entfernt. Bevor das Reaktionsgemisch sich zur Gänze verfestigt, wird es wieder in Toluol gelöst, Wasser zugesetzt und das Gemisch abfiltriert. Die Toluollösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, worauf Äther zugesetzt wird und das nicht umgesetzte Isopropylidenpyridoxin, welches ausfällt, abgetrennt wird.

   Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand mit Methylisobutylketon aufgenommen und dann mit gasförmigem HCl behandelt. Es fällt   (4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-essig-   

 <Desc/Clms Page number 6> 

   säure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester. Hydrochlorid   aus, welches aus Aceton umkristallisiert wird (Fp. 177 bis   1780C).   



   Analyse für C22H25NO5Cl2 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 08% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 02% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 74% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 15% <SEP> 
<tb> 
 
In ähnlicher Weise werden erhalten : -   [2-     (2,   3-Dimethylphenyl)-amino]-benzoesäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester, Hydrochlorid (Fp. 



  195 bis   198'C).   



   Analyse für C16H28N2O4 Cl 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 59% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 23% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 72% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 91% <SEP> 
<tb> 
 
Nach dem oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Fumarsäure in einer Methylisobutylketonlösung an Stelle von Salzsäure wird weiters erhalten : 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-isopropyliden-5-esterberechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 63% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 01% <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 92% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 89% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.5 
 Analyse für C21H27No4 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 61% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 92% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 26% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 56% <SEP> 
<tb> 
 Nach obiger Arbeitsweise erhält man ferner : - [2-(2,3-Dimethylphenyl)-amino]-benzoesäurepyridoxin-5-ester (Fp. 215 bis 216 C), Analyse für C23H24N2O4 
 EMI6.7 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 389% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 164% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 138% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 18 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 - d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurepyridoxin-5-ester (Fp. 155 bis 156 C). 



  Analyse für   C 22 H23 NOs   
 EMI6.8 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 92% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 98% <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 95% <SEP> 
<tb> 
 -   Salicylsäurepyridoxin-5-ester   (Fp. 174 bis 176 C). 



  Analyse für   C 15 H'5 NOs   
 EMI6.9 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 23% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 84% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 94% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 78% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 -   (4-Allyloxy-3-chlorphenyl) -essigsäurepyridoxin-5-ester   (Fp.   1450C).   



  Analyse für   C 19 H 20 NO sei   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 39% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 33% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 70% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 42% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> 
 - 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäurepyridoxin-5-ester (Fp. 122 bis   124 C).   



  Analyse   für C24H23N05   
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 09% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 45% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 12% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 40% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 8 : 10 g [2-(2,3-Dimethylphenyl)-amino]-benzoesäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester. Hydrochlorid gelöst in 50 ml Wasser wird tropfenweise mit   10%igem NH4 OH   bis PH 7, 5 bis 8 versetzt. 



  Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält [2-(2,3-Dimethylphenyl)-amino]-benzoesäure-isopropyliden-pyridoxin-5-ester (Fp. 165 bis 1670C). 
 EMI7.3 
 Methylisobutylketon, wird mit 14 g Salicylsäure, gelöst in 40 ml Methylisobutylketon, behandelt. Man erhält das entsprechende Additionssalz (Fp. 110 bis 113 C). 



   Diese Reaktion kann auch unter Verwendung von Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt werden. In gleicher Weise erhält man : 
 EMI7.4 
 propyliden-pyridoxin und 2 g Natriummethylat in 1000 ml wasserfreiem Toluol werden erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Methanol abdestillieren gelassen wird. Schliesslich wird das Lösungsmittel zuletzt unter Vakuum abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der wieder in Chloroform gelöst und gründlich mit Wasser gewaschen wird. Die Chloroformlösung wird 
 EMI7.5 
 ben, in 600 ml eines Gemisches von Toluol und Heptan umgesetzt. Die erhaltene Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit gasförmiger   Hel   behandelt. 



  Dann wird zur Entfernung von Niederschlägen filtriert und anschliessend das Lösungsmittel entfernt. Der Niederschlag wird mit einem Gemisch von Aceton-Cyclohexan-Äther aufgenommen, aus welchem 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. EMI8.2 worin R und R' for Wasserstoff oder zusammen für eine Isopropylidengruppe stehen und R der EMI8.3 Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropylidenpyridoxin der Formel EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 (2, 3-Dimethylphenyl)-amino]-benzoesäure,2- [3- (Trifluormethyl)-phenylamino]-nicotinsäure in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, CCl, Benzin oder einem Überschuss eines tertiären Amins in Gegenwart eines Alkalialkoholates bei Temperaturen von 500C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls die Isopropylidengruppe hydrolysiert und gegebenenfalls erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt und umgekehrt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalialkoholat Natriummethylat oder Natriumäthylat eingesetzt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Amin Tri- äthylamin, Pyridin oder Dimethylamin eingesetzt werden.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Isopropylidengruppe des erhaltenen Esters mit verdünnter Mineralsäure bei 25 bis 1000C vorgenommen wird.
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