DE2727133A1 - Neue derivate des 10-nitro-7-oxo- 7h-indolizino- eckige klammer auf 7,6,5- de eckige klammer zu -isochinolins, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des 10-nitro-7-oxo- 7h-indolizino- eckige klammer auf 7,6,5- de eckige klammer zu -isochinolins, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

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DE2727133A1
DE2727133A1 DE19772727133 DE2727133A DE2727133A1 DE 2727133 A1 DE2727133 A1 DE 2727133A1 DE 19772727133 DE19772727133 DE 19772727133 DE 2727133 A DE2727133 A DE 2727133A DE 2727133 A1 DE2727133 A1 DE 2727133A1
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DE19772727133
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Daniel Farge
Yves Le Goff
Gilbert Poiget
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Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des 10-Nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolinsder allgemeinen Formel
(D
deren etwaige Salze, ihre Herstellung und diese enthaltende Zusammens e t zungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet das Symbol R- ein Wasserstoffatom, das Symbol R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Aminorest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylreet, gegebenenfalls substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom
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durch einen Vinyl-, Athinyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Dialkoxymethyl-, Hydroxymethyl-, Dialkylaminomethylrest (wobei die Alkylreste dieses letzteren mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedernder gegebenenfalls N-methyliert. ist, bilden können) oder Trialkylammoniomethylrest oder einen geradkettigen Alkylrest, substituiert am endständigen Kohlenstoffatom durch einen Aminomethyl-, Alkylaminomethyl- oder Hydroxyalkylaminomethylrest und' die Symbole R~ und R- bilden zusammen eine Valenzbindung oder aber die Symbole R1 und R- bilden zusammen eine Valenzbindung und die Symbole R2 und R, bilden zusammen einen Rest der allgemeinen Formel
- CH0 -CH-
2 I (ID
OR5
worin der Rest -OR5, der einen Alkoxyrest darstellt, an das in α-Stellung zu dem Stickstoffatom, das den Rest R, enthält, gelegene Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei bei den vorstehenden Bedeutungen die verschiedenen Alkylreste und -teile 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten können.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom, einen Aminorest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, gegebenefalls substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Vinyl-, Athinyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Dialkoxymethyl-, Hydroxymethyl-, Dialkylaminomethylrest (wobei die Alkylreste dieses letzteren mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelnden vorstehend definierten Heterocyclus bilden können) oder Trialkylammoniomethylrest t oder einen geradkettigen Alkylrest,substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Aminomethyl-, Alkylaminomethyl- oder Hydroxyalkylaminomethylrest ^ bedeutet und R, und R- zusammen eine Va-
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lenzbindung bilden, wobei die verschiedenen Alkylreste und -teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN
(III)
worin R.. und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Derivat des 10-Nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de] isochinolins der allgemeinen Formel
NO
(IV)
worin R, und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Ä'thylrest bedeutet, und anschließende Isolierung des erhaltenen Produkts erhalten werden.
Im allgemeinen arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Die Isolierung erfolgt vorteilhafterweise durch Ausfällen in Wasser bei einer Temperatur um O0C.
Das Derivat des 10-Nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de ]-isochinolins der allgemeinen Formel (IV), worin R,, R. und R'r die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kann erhalten werden durch Nitrierung des entsprechenden 7-Oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolins der allgemeinen Formel
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(ν)
worin R~, R- und R'c die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100C, wobei man als Nitrierungsmittel eine Salpetersäure mit einem Titer von zumindest 50 Gewichtsprozent verwendet .
Das Derivat des 7-Oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolins der allgemeinen Formel (V) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Te trahy droif urand erivats der allgemeinen Formel
-U-
(VI) R,0 -I J- OR,
worin R^ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, mit einem Derivat des 5-Amino-4-carboxyisochinolins der allgemeinen Formel
(VII)
COOH
worin R^, R, und R1 ^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem organischen lösungsmittel, wie Essigsäure,bei einer Temperatur zwischen 90 und 1000C.
Das Derivat des 5-Amino-4-carboxyisochinolins der allgemeinen Formel (VII) kann hergestellt werden durch Reduktion eines Derivats des 5-Nitro-4-carboxyisochinolins der allgemeinen Formel
(VIII)
COOIi
worin R,, R. und R'r die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Es ist insbesondere vorteilhaft, Natriumborhydrid in Gegenwart von Palladium zu verwenden. Man arbeitet im allgemeinen unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 C in einem Wasser-Alkohol-Gemisch, wie ein Gemisch Wasser-Methanol.
Das Derivat des 5-Nitro-4-carboxyisochinolins der allgemeinen Formel VIII kann hergestellt werden durch Nitrierung.eines Derivats des 4-Carboxyisochinolins der allgemeinen Formel
(ix)
COOH
worin R,, R. und R1,- die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Man verwendet vorteilhafterweise als Nitrierungsmittel Kaliumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure und arbeitet bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C.
Das Derivat des 4-Carboxyisochinolins der allgemeinen Formel (IX) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel
R»5- OH
(X)
worin R1,- wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Alkalibase, wie Kalilauge oder Natronlauge mit 1-Chlor-4-äthoxycarbonylisochinolin. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Das i-Chlor-A-äthoxycarbonylisochinolin kann hergestellt werden gemäß der von M. D. Nair und P. A. Malik, Indian J. Chem., 10, 341 (1972) beschriebenen Methode.
und R. zusammen eine Valenzbindung bilden R, zusammen einen Rest der allgemeinen
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin die Symbole 1
und die Symbole R« und
Formel (II) bilden, erhalten werden durch Cyclisierung in saurem Milieu eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen durch einen Dialkoxymethylrest substituierten Methylrest bedeutet und R, und R. eine Valenzbindung bilden, d.h. ausgehend vom Produkt der allgemeinen Formel
CH2CH (OR5)
(XI)
worin -ORc wie vorstehend definiert ist.
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Im allgemeinen arbeitet man in Anwesenheit einer starken Mineralsäure bzw. anorganischen Säure in einem organischen lösungsmittel, wie Essigsäure, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin das Symbol R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, das Symbol R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Trialkylammoniomethylrest substituiert ist, bedeutet und die Symbole R* und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, auch erhalten werden, indem man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
R-X (XII)
worin R einen Alkylrest bedeutet und X einen Rest eines reaktiven Esters, wie ein Halogenatom oder einen Rest eines Schwefel- oder Sulfonsäureesters bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel (i), bei dem R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Dialkylaminomethylrest substituiert ist, bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, wobei die verschiedenen genannten Alkylreste und -teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, umsetzt.
Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung in einem organischen lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder Benzol bei einer Temperatur zw:
gemisches.
peratur zwischen 200C und der Rückflußtemperatur des Reaktione-
Erfindungsgemäß können auch die Produkte der allgemeinen Formel (i), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 ein geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der
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an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Carboxyrest substituiert ist, bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, erhalten werden durch Verseifung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden.
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in wäßrig alkoholischem Milieu (Wasser-Äthanol) in Anwesenheit von Natronlauge oder Kalilauge bei einer Temperatur zwischen 20 und 500C.
Erfindungsgemäß können auch die Produkte der allgemeinen Formel (i), worin R.. ein Wasserstoffatom bedeutet, Rp eineigeradkettigeioder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, bedeutet und Rx und R. zusammen eine Valenzbin-
5 4
dung bilden, ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Carboxyrest substituiert ist, bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, nach jeder für die Überführung eines Carboxyrestes in einen Alkoxycarbonylrest ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküle an sich bekannten Methode erhalten werden.
Bei der überführung des Carboxyrestes in einen Alkoxycarbonylrest ist es besonders vorteilhaft, eine direkte Veresterung der Säure mit Hilfe eines Alkohols durchzuführen oder ein Alkylhalogenid mit einem Alkalisalz oder einem Ammoniumsalz der Säure umzusetzen. Um den Methylester herzustellen, ist es auch möglich, Diazomethan mit der Säure umzusetzen.
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Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, gereinigt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können auch in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Einwirken der Produkte auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder .chlorierte Lösungsmittel. Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit einer Stickstoffbase, sofern sie existieren^tibergeführt werden. Diese Salze können erhalten werden durch Umsetzung einer Alkali- oder Erdalkalibase»von Ammoniak oder einer Stickstoffbase in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther oder Wasser oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz fällt nach etwaiger Einengung seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (i) und gegebenenfalls deren Salze sind besondere aktiv als antimikrobielle und Antifungusmittel. Überdies sind sie sehr wenig toxisch.
Die akute Toxizität dieser Produkte wurde hauptsächlich bei der Maus untersucht und sie beträgt zwischen 750 mg/kg und einer Dosis von mehr als 1000 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Sie zeigen eine in vitro-Aktivität bei Gram-positiven Keimen. Sie erwiesen sich bei Konzentrationen zwischen 0,008 und 2 ug/cnr als gegenüber Staphylococcus aureus 209 P aktiv. Der überwiegende Teil derselben zeigt auch eine in vitro-Aktivität bei Gram-negativen Keimen. Sie erwiesen sich in Dosen zwischen 0,06 und 20 ^ig/cm5 als gegenüber Escherichia coli Stamm Monod, in Dosen zwischen 0,25 und 30 jig/cnr gegenüber Proteus vulgaris und in Dosen zwischen 2 und 60 ug/cm* gegenüber Pseudomonas aeruginosa aktiv.
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Als Antifungusmlttel zeigten sie sich insbesondere bei Dosen zwischen 1 und 125 ug/cnr gegenüber Saccharomycee pastorianus aktiv.
Von speziellem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R„ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest,substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Dialkylaminomethylrest, dessen Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefelnden'vorstehend definierten Heterocyclus bilden können oder einen geradkettigen Alkylrest, substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Hydroxyalkylaminomethylrest, bedeutet und R, und R* zusammen eine Valenzbindung bilden, wobei bei den vorstehenden Bedeutungen die Alkylreste und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Von ganz speziellem Interesse sind die folgenden Produkte: 4-(2-Diäthylaminoäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin,
4-[2-(2-Hydroxyäthylamino)-äthylamino]-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin,
4-(3-Dimethylaminopropylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin,
4-(2-Dimethylamino-1-methyläthylamlno)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin,
4-(2-Morpholinoäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin,
4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-äthylamino]-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und zeigen,wie sie in die Praxis umgesetzt werden kann.
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Beispiel 1
Man leitet bis. zur Sättigung in eine lösung von 5 g 4-Äthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in 200 cnr5 Pyridin einen Ammoniakstrom ein. Man rührt darauf die erhaltene lösung "bei einer Temperatur um 2O0C während 16 Stunden. Man gießt die Suspension der roten Kristalle in 600 cnr Eiswasser.
Man saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn dann nacheinander 5 mal mit 10 cnr Wasser, 3 mal mit 10 cnr Äthanol und schließlich 2 mal mit 20 cm5 Äther. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 250C erhält man 4,18 g 4-Amino-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in Form von orange-roten Kristallen.
Nach dem Umkristallisieren aus 220 cm5 Dimethylformamid schmilzt das reine Produkt unter Zersetzung bei 3780C.
Das 4-Äthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin kann auf die folgende Weise hergestellt werden.
Man fügt zu einer gerührten und zwischen 5 und 100C gehaltenen Suspension von 30 g 4-Äthoxy-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in 134 cm Salpetersäure von ca. 50 Gewichtsprozent (Dichte 1,33) tropfenweise 150,4 cm5 eines Gemisches gleicher Volumenteile Salpetersäure (Dichte 1,33) und Salpetersäure von ca. 97 Gewichtsprozent (Dichte 1,52).
Die Zugabe dauert 15 Minuten.
Man rührt noch während 15 Minuten, wobei man die rote Lösung auf Raumtemperatur, zurückkehren läßt.
Man gießt diese lösung in 1,7 1 Wasser und saugt anschließend den orangefarbenen Feststoff, der ausgefallen ist, ab. Man wäscht ihn mit 5 mal 50 cm Wasser und trocknet ihn anschliessend unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 500C.
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Man erhält so 31 g 4r-Xthoxy-10~nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in roher Form. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das reine Produkt bei 1920C.
Das 4-A'thoxy-7-oxo-7H-indolizino-[7»6,5-de]-isochinolin kann auf die folgende Weise hergestellt werden.
Man hält während 35 Minuten eine Lösung von 50,8 g 5-Amino-4-carboxy-1-äthoxyisochinolin und 32 cm 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 250 cm5 Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 90 und 950C unter Rühren.
Man kühlt diese Lösung auf ca. 200C ab und gießt sie anschliessend in 1250 cm Wasser. Man saugt die gelben Kristalle, die ausgefallen sind,ab und wäscht sie dann 5 mal mit 50 cm Wasser. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 200C erhält man 52,7 g 4-A*thoxy-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]~ isochinolin in roher Form.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das reine Produkt bei 1880C.
Das S-Amino^-carboxy-i-äthoxyisochinolin kann auf die folgende Weise hergestellt werden.
Man fügt zu einer gerührten und unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen Lösung von 20,2 g Natriumborhydrid in 700 cm Wasser 4,03 g auf Kohlenstoff niedergeschlagenes Palladium. In die erhaltene Suspension gießt man tropfenweise während 30 Minuten eine Lösung von 69,77 g 4-Carboxy-1-äthoxy-5-nitroisochinolin
3 ^
in 700 cm Methanol und 293 cnr η-Natronlauge.
Man filtriert dann den Katalysator ab und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck (25 mm Hg) bei 400C ab. Zu dem Konzentrat fügt man auf einmal 42 cm7 Essigsäure.
Man saugt den voluminösen festen Niederschlag, der sich gebil-
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-.Si:
det hat, ab und wäscht ihn dann mit 2 mal 50 cm Wasser.
Nach dem Trocknen erhält man 50,8 g 5-Amino-4-carboxy-1-äthoxyisochinolin mit einem F = 159 bis 1650C.
Das 4-Carboxy-1-äthoxy-5-nitroisochinolin kann auf die folgende Weise hergestellt werden.
Man fügt zu einer gerührten und mit Eiswasser gekühlten Lösung von 69,5 g 4-Carboxy-1-äthoxyisochinolin in 420 cnr Schwefelsäure mit einer Dichte von 1,83 tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 20°C eine Lösung von 34,9 g Kaliumnitrat in 280 cm Schwefelsäure mit einer Dichte von 1,83.
Man beläßt die Reaktanten während 16 Stunden bei einer Temperatur um 2O0C in Kontakt und gießt dann die Reaktionslösung auf 7 kg zerstoßenes Eis. Man saugt die feinen gelben Kristalle, die ausgefallen sind, ab und wäscht sie dann mit Wasser bis zur Erzielung eines neutralen Piltrats.
Nach dem Trocknen erhält man 84,5 g 4-Carboxy-1-äthoxy-5-nitroisochinolin in roher Form.
Das durch Umkristallisieren aus 90-prozentigem wäßrigem Äthanol gereinigte Produkt schmilzt bei 2380C.
Das i-Äthoxy-4-carboxyisochinolin kann auf die folgende Weise hergestellt werden.
Man bringt unter Rühren während 6 Stunden eine Suspension von 76,9 g 1-Chlor-4-äthoxycarbonylisochinolin in einer Lösung von 97.3 g Kaliumhydroxid in 769 cm Äthanol zum Sieden. Nach dem Abkühlen dampft man das Äthanol unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 250C ab und nimmt dann den festen Rückstand mit 1 Liter Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird filtriert, um leichte Unlöslichkeiten zu entfernen und anschließend durch Zugabe von 60 cnr konzentrierter Salzsäure angesäuert.
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Man saugt den weißen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit 3 mal 100 cnr Wasser und trocknet ihn dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 250C. Man erhält so 65,7 g 1-Äthoxy-4-carboxyisochinolin mit einem P = 2220C und anschließend 2350C nach erneuter Verfestigung.
Das i-Chlor^-äthoxycarbonylisochinolin kann gemäß der von M. D. Hair und P. A. Malik, Indian J. Chem., JO, 341 (1972) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Man hält bei 500C während einer Stunde eine Lösung von 5 g 4-Äthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin und 10 cnr Äthanolamin in 50 cm Pyridin unter Rühren.
■3 Man gießt die so erhaltene dunkelrote Lösung in 300 cm Eiswasser und saugt dann die ausgefallenen roten Kristalle ab.
Man wäscht sie mit 3 mal 10 cnr Wasser und trocknet anschließend unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 500C.
Man erhält so 4 g 4-(2-Hydroxyäthylamino)-10~nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-ieochinolin in roher Form.
Fach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 102 cm5 Pyridin und 55 cnr Äthanol schmilzt das reine Produkt unter Zersetzung bei 2180C.
Beispiel 3 ca.
Man rührt bei einer Temperatur vonV20°C eine Lösung von 4,45 g 4-Xthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in 67 cnr Ν,Ν-Diäthylätbylendiamin. Nach 5-minütigem Rühren erscheinen Kristalle. Man rührt noch während 40 Minuten und gießt dann die so erhaltene dunkelrote Suspension in 335 cm5 Eiswasser.
Nach dem Absaugen der Kristalle wäscht man sie mit 3 mal 10 cm
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Wasser und trocknet sie dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 500C.
Man erhält so 4,20 g 4-(2-Diäthylaminoäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7»6,5-deJ-isochinolin in roher Form.
Nach dem Umkristallisieren aus 176 cm Äthanol schmilzt das reine Produkt bei 1990C.
Beispiel 4
Man rührt bei 600C eine Lösung von 7 g 4-Äthoxy-1O-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in 50 cm 2,2-Dimethoxyäthylamin. Es treten rasch rote Kristalle auf. Nach 30-minütigem Rühren gießt man die erhaltene dunkelrote Suspension in 250 cm5 Eiswasser.
Man saugt den dunkelroten kristallinen Niederschlag ab und wäscht ihn dann mit 3 mal 10 cm Wasser. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) bei 600C erhält man 6,1 g 4-(2,2-Dimethoxyäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in roher Form.
Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid schmilzt das reine Produkt unter Zersetzung bei 2380C.
Beispiel 5
Man rührt bei 450C während 4 Stunden und danach bei Raumtemperatur während 16 Stunden eine Lösung von 9 g 4-Äthoxy-1O-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin und 9 g 3-Aminopropionsäureäthylester in 90 cnr Pyridin. Man gießt die so erhaltene intensiv rote Lösung in 540 cm Eiswasser.
Man saugt den ausgefallenen dunkelroten feinen Feststoff ab und wäscht ihn dann mit 3 mal 10 cm5 Wasser. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 250C erhält man 10,16 g 4-(2-Äthoxycarbonyläthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in roher Form.
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Fach der Chromatographie an einer Siliciumdioxidkolonne schmilzt das reine Produkt bei 23O0C.
Beispiel 6
Man rührt bei 500C während einer Stunde ein Gemisch von 3,8 g 4-(2-Ä*thoxycarbonyläthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin, 38 cnr Wasser, 20 cnr Äthanol und 10,5 ei einer n-Natronlaugelösung.
Man kühlt das Reaktionsgemisch mit einem Eisv/asserbad ab, saugt dann den orange-roten Feststoff ab, den man nacheinander mit 2 mal 10 cm Äthanol, 4 mal 25 cm Aceton und schließlich 4 mal 25 cnr Methylenchlorid wäscht.
Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 400C erhält man 3,64 g Natriumsalz von 4-(2-Carboxyäthylamino)-10-nitro-V-oxo-TH-indolizino-[7,6,5-de]-is ochinolin.
Beispiel 7
Man löst unter Rühren und Sieden 3,68 g 7-0xo-4-(2,2-dimethoxyäthylamino)-10-nitro-7H-ind olizino-[7,6,5-de]-isochinolin in 74 cm Essigsäure.
Man fügt auf einmal zu der so erhaltenen Lösung 7,4 cm'* konzentrierte Salzsäure und hält anschließend noch während 5 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt die gelb-braune Lösung bis auf eine Temperatur von ca. 200C ab und dampft anschliessend die Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 250C ab.
Man nimmt den orangefarbenen kristallisierten Rückstand in 50 cm Wasser auf, saugt ihn dann ab und wäscht ihn mit 3 mal 5 cm5 Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 3,26 g 6-Methoxy-12-nitro-9-oxo-5,6-dihydro-7H-imidazo-[2,1-a]-indolizino-[7»6,5-de]-isochinolinhydrochlorid, das unter Zersetzung bei ca. 255 bis 2600C schmilzt.
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Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 16 cnr Pyridin und 80 cnr Wasser in Suspension gebracht. Man beläßt während 30 Minuten im Kontakt, saugt dann die roten Kristalle ab, wäscht sie mit 5 mal 5 cm5 Wasser und trocknet sie anschließend unter vermindertem Druck (1 mm Hg). Man erhält so 2,95 g 6-Methoxy-12-nitro-9-oxo-5,ö-dihydro-TH-imidazo-[2,1-a]-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in roher Form.
Das durch Umkristallisieren aus Pyridin gereinigte Produkt schmilzt bei 25O0C.
Beispiel 8
Man bringt unter Rühren bis zur Auflösung 0,92 g 4-(2-Diäthylaminoäthylamino)-1O-nitro^-oxo-^H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin ι
Rückfluß.
chinolin und 0,306 g Dimethylsulfat in 30 cm' Aceton zum
Man läßt bis auf eine Temperatur von ca. 200C abkühlen und rührt dann während 16 Stunden bei dieser Temperatur.
Man saugt die orangefarbenen Kristalle, die sich abgeschieden haben, ab und wäscht sie mit 3 mal 2 cm Aceton, wonach man sie trocknet. Man erhält so 1,15 g 4-(2-Diäthylmethylammonioäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolinmethylsulfat, das unter Zersetzung bei ca.180 C schmilzt·
Beispiel 9
Man fügt zu einer gerührten und auf 700C gebrachten Lösung von 5 g 4-Äthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in 200 cnr Dimethylfo]
N-(2-Hydroxyätbyl)-äthylendiamin.
isochinolin in 200 cm Dimethylformamid auf einmal 1,77 g
Man läßt die so erhaltene rote lösung während 2 Stunden auf Raumtemperatur (ca. 200C) zurückkehren.
Man erhält so eine Suspension roter Kristalle, zu der man
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200 cnr destilliertes Wasser fügt.
Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit 3 mal 10 cm Wasser.
Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 24 C erhält man 5,08 g ziegelrote Kristalle von 4-[2-(2-Hydroxyäthylamino)-äthylamino]~10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in roher Form.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 50 cm Dimethylformamid und 200 cm5 Äthanol schmilzt das reine Produkt unter Zersetzung bei 2240C.
Beispiel 10
Indem man in analoger Weise arbeitet, wobei man von 5 g 4-Äthoxy-1O-nitro-T-oxo-TH-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin und 3,66 g 3-Dimethylaminopropylamin ausgeht, erhält man nach 18-stündigem Kontakt 4,9 g 4-(3-Dimethylaminopropylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-d e]-isochinolin in roher Form.
Fach dem Umkristallisieren aus 330 cm Isopropanol schmilzt das in Form von glänzend roten Pailletten erhaltene reine Produkt bei 2190C
Beispiel 11
Indem man auf analoge Weise arbeitet, wobei man von 5 g 4-Äthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin und 4,78 g 2-Morpholinoäthylamin ausgeht, erhält man nach 20-stündigem Kontakt 5,90 g 4-(2-Morpholinoäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-i8Ochinolin in roher Form.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 60 cm Dimethylformamid und 240.cm Isopropanol schmilzt das in Form
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von feinen orangefarbenen Kristallen erhaltene reine Produkt bei 2400C.
Beispiel 12
Indem man auf analoge Weise arbeitet und von 5 g 4-Äthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin und 3,36 g 2-Amino-1-dimethylaminopropan ausgeht, erhält man nach 3 Stunden 30 Minuten Kontakt 5,51 g 4-(2-Dimethylamino-1-methyläthylamino)-10-nitro-7-oxo~7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in roher Form.
Nach dem Umkristallisieren aus 212 cm Isopropanol schmilzt das in Form von roten Kristallen erhaltene reine Produkt unter Zersetzung bei 2030C.
Beispiel 13
Indem man in analoger Weise arbeitet und von 5 g 4-Äthoxy-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin und 4,62 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-äthylamin ausgeht, erhält man nach 4-stündigem Kontakt 6 g 4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-äthylamino]-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin in roher Form.
Nach dem Umkristallisieren aus 300 cm5 Äthanol schmilzt das in Form von feinen orange-roten Kristallen erhaltene reine Produkt bei 244°C
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Infolge ihrer Kontaktwirksamkeit finden die Produkte der allgemeinen Formel (I) und deren nicht toxische Salze eine Anwendung der Wahl als lokale antiseptische Mittel. Sie können in der Dermatologie, der Ophthalmologie, der Gynäkologie, der Urologie, der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde,der Stomatologie oder der Chirurgie verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch medizinische Zusammensetzungen, die die Produkte der allgemeinen Formel (I) in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels . enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf lokalem Weg verabreicht werden.
flüssigen Zusammensetzungen für die lokale Verabreichung sind am häufigsten pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen und Suspensionen, die Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Alkohol enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispieleweise benetzende Produkte, färbende Produkte oder Parfüme enthalten.
Die halbfesten Zusammensetzungen für die lokale Anwendung sind am häufigsten Pomaden und Cremes. Diese Zusammensetzungen können außer dem antiseptischen Produkt Netzmittel, färbende Mittel, Parfüme, anorganische bzw. Mineralsalze, wie Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat oder !Dicalciumphosphat und Verdünnungsmittel, wie Stärke oder Talk enthalten.
Die festen Zusammensetzungen für die lokale Anwendung sind am häufigsten Puder. Diese Zusammensetzungen können außer dem antiseptischen Produkt Verdünnungsmittel, färbende Produkte oder Duftstoffe enthalten. Im allgemeinen werden diese Puder nach dem Auflösen oder Suspendieren in einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser oder Alkohol oder direkt durch Bepudern verwendet .
In diesen Zusammensetzungen beträgt der Gehalt an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,01 und 0,5 f>.
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Beispiel A
Man stellt nach üblichen Verfahren eine Lösung her, die 0,50 j> Wirkstoff enthält und die folgende Zusammensetzung aufweist:
4-(2-Diäthylaminoäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7»6,5-de]-isochinolinmethaneulfonat 0,64 g
Wasser _ 100 ml
Beispiel B Man stellt nach üblichen Methoden eine Creme her, die 0,50 # Wirkstoff enthält und die folgende Zusammensetzung besitzt:
4-(2-Hydroxyäthylamino)-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de]-isochinolin 0,50 g
Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate (75-25) 0,01 g Excipient (Lanolin, Vaselin) 99,5 g Beispiel C
Man stellt nach üblichen Verfahren eine Lösung her, die 0,50 # Wirkstoff enthält und die folgende Zusammensetzung besitzt:
4-[2-(2-Hydroxyäthylamino)-äthylamino]-10-nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de j-isochinolinmethansulfonat 0,64 g
Wasser 100 ml
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Neues Derivat des 10-Nitro-7-oxo-7H~indolizino-[7,6,5-de]-isochinolirader allgemeinen Formel
worin R1 ein Viasserstoff atom bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, einen Aminorest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest [gegebenenfalls substituiert am endständigen Kohlenstoffatom durch einen Vinyl-» Äthinyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Dialkoxymethyl-, Hydroxymethyl-, Dialkylaminomethylrest (wobei die Alkylreste dieses letzteren mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls N-methyliert ist, bilden können) oder Trialkylammonioinethylrcst]
oder einen geradkettigen Alkylre3t;substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Aminomethyl-, Alkylaminomethyl- oder Hydroxyalkylaminomethylrest, bedeutet
und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden oder R1 und R. zusammen eine Valenzbindung bilden und R2 und R5 zusammen einen Rest der allgemeinen Formel
- CH2 -CH-
bilden, worin der Rest -ORc, der einen Alkoxyrest darstellt, an dem in α-Stellung zum Stickstoffatom, das auch R, trägt,
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ORIGINAL INSPECTED
gelegenen Kohlenstoffatom substituiert ist, wobei in den vorstehenden Bedeutungen die verschiedenen Alkylreste oder Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Additionssalze mit Säuren,deren Metallsalze und deren AdditionssalzG mit Stickstoffbasen, soweit sie existieren.
2. Verfahren zur Herateilung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, einen Aminorest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, gegebenenfalls substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Vinyl-, Äthinyl-, Carboxy-, Alkoxy carbonyl-, Cyano-, Dialkyloxynethyl-, Hydroxymethyl-, Dialkylaminomethylrest (wobei die Alkylreste dieses letzteren mit dem Stickstoffatomen das sie geknüpft sind ,und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, den in Anspruch 1 definierten Heterocyclus bilden können) oder Trialkylammonioinethylrest, oder einen geradkettigen Alkylrest, substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Aminomethyl-, Alkylaminomethyl- oder Hydroxalkylaminoinethylrestj bedeutet und R, und R« zusammen eine Valenzbindung bilden, wobei die verschiedenen Alkylreste oder Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2
worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Derivat des 10-Nitro-7-oxo-7H-indolizino-[7,6,5-de] isochinolins der allgemeinen Formel
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OR1,
H - R.
worin R, und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R'c einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure oder ein Metallsalz oder in ein Addition3salz mit einer Stickstoffbase, sofern diese existieren, tiberführt.
3. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R.. und R. zusammen eine Valenzbindung bilden und Rp und R, zusammen einen Rest der allgemeinen Formel
- CH0 -CH-I
bilden, worin der Rest -ORc, der einen Alkoxyrest darstellt, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatom enthält, an dem in α-Stellung zum Stickstoffatom,das den Rest R, trägt, gelegenen Kohlenstoffatom substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in saurem Milieu ein Produkt der allgemeinen Formel
CH2CH
worin -ORc wie vorstehend definiert ist, cyclisiert und an-
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schließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
4. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen TrialkylammoniomethyI-rest, bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
R-X
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X einen Rest eines reaktiven Esters darstellt, mit einem Produkt gemäß Anspruch 1, worin R.. ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Dialkylaminomethylrest, bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, wobei die verschiedenen im Zusammenhang mit den vorstehenden Bedeutungen genannten Alkylreste und Alky!teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Carboxyrest substituiert ist, bedeutet, und R, und R, zusammen eine Valenzbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester gemäß Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Alkoxycarbonylrest
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mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil/bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, verseift, und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase tiberführt.
6. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R.. ein Wasserstoff atom bedeutet, Rp einen gerad.ket.tigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure gemäß Anspruch 1, worin R- ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert an dem endständigen Kohlenstoffatom durch einen Carboxyrest,bedeutet und R, und R. zusammen eine Valenzbindung bilden, nach jeder zur Erzielung eines Esters aus einer Säure ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls bekannten Methode verestert und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein Produkt gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthält.
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