DE2535348A1 - Verfahren zur herstellung und verwendung von stabilisierten gefaessaktiven verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung und verwendung von stabilisierten gefaessaktiven verbindungen

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DE2535348A1 DE19752535348 DE2535348A DE2535348A1 DE 2535348 A1 DE2535348 A1 DE 2535348A1 DE 19752535348 DE19752535348 DE 19752535348 DE 2535348 A DE2535348 A DE 2535348A DE 2535348 A1 DE2535348 A1 DE 2535348A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Description

429 058
Laboratories Funk, S. A., Barcelona/ Spanien Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten
gefäßaktiven Verbindungen
Die pharmakologischen Wirkungen der aktiven Bestandteile gewisser Pflanzenarten der Klasse Apocynaceae, insbesondere der Species Vinca minor, L., sind bekannt.
Diese Pflanze enthält verschiedene Alkaloide (Vincamin, Vincaminin, Vincin, Vincinin etc.). Unter diesen tritt das zuerst genannte Alkaloid besonders hervor.
Die Konstitution des Vincamins ist wie folgt
(I)
worin bedeuten:
i λ ""OrI ο
R2 = -OH R3 - -CH3
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Das Produkt sind weiße Kristalle, und es entspricht der Formel C21H26N2°3* Die Verbin(iun9 nat ein Molekulargewicht von 354,43 und besitzt einen Schmelzpunkt von 230 0C (Zers.).
Wenn in der vorangegangenen Formel I R.. für R2 für -OH und R3 für H steht, erhält man folgende Ver bindung :
(H)
Aufgrund der in dieser Verbindung enthaltenen Carboxylgruppe muß man sie als Vincaminsäure betrachten» Das Produkt mit der Summenformel C0JH0-N0O0 besteht aus weißen Prismakristallen und hat einen Schmelzpunkt von 275 bis 280 C (Zers.).
Das Vincamin ist demnach ein Methylester der Säure der Formel II.
Aufgrund der Aktivität ist anzunehmen, daß die besonderen pharmakologischen Eigenschaften der Vincaminverbindungen unmittelbar der polyheterocyclischen Konstitution der Formel I zuzuschreiben sind. Wenn die Gruppen R1, R2 und R3 entsprechend ersetzt werden, werden Derivate erhalten, die, ohne die Vincaminwirksamkeit zu verlieren, andere pharmakologische Eigenschaften aufweisen können. Diese können durch Modifikation der Ausgangsvincamine, zum Beispiel durch die Verwendung von Homologen bezüglich R1, erreicht werden. Eine wesentliche Erweiterung der Grundeigenschaften ist durch folgende Maßnahmen zu erreichen:
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Bildung von quaternären Salzen am Stickstoff,
Einfügung von pharmakologisch aktiven Gruppen anstelle von R1 und R-/
spezielle Veresterungen der Säure II mit bestimmten Gruppen
Der Erfindungsgegenstand richtet sich vorzugsweise auf die Herstellung der letztgenannten Verbindungen. Ferner sind Gegenstand der Erfindung auch solche Verbindungen, bei denen die Gruppen R- und R3 an den Kohlenstoffen 16 und 14 durch andere Gruppen ersetzt sind. Es handelt sich nämlich immer um denselben molekularen Aufbau.
Es wurde festgestellt, daß durch die Veresterung der Vincaminsäure mit geeigneten Alkoholen Verbindungen erhalten wer den, die sich wegen ihrer pharmakologisehen Eigenschaften für die Behandlung von Gefäßerkrankungen eignen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Alkohole sind folgende:
R4
R5 worin bedeuten:
η 2 oder mehr.
R, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alyklgruppe, R5 eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe, wobei R, und R5 gleich oder verschieden sein können.
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Die Formel III bezeichnet lineare Aminoalkohole. Es können jedoch auch verzweigtkettige Aminoalkohole der folgenden Formel verwendet werden:
(CH9) -CH,
£* CL O
HO-C-(CH2)bN^
(CH9) -C" 5
hierin bedeuten a, b und c 0, 1, 2 oder mehr. Sie können gleich oder verschieden sein.
R. und Rr- sind wie in Formel III definiert. 4 ο
Es gibt verschiedene Verfahren zur Veresterung der Säuren vom Typ der Vincaminsäure der Formel I mit substituierten Aminoalkoholen oder mit Verbindungen der Formel III oder IV. Geeignete Verfahren sind wie folgt:
Veresterung Typ A:
Umsetzung einer Säure der Formel I mit einem geeigneten Aminoalkohol der Formel III oder IV, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, bei einer geeigneten Temperatur.
Als Kondensationsmittel können Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff und Chlorsulfonsäure unter jeweils angepaßten Bedingungen verwendet werden.
ORIGINAL INSPECTED 609808/1062
Es wurde gefunden, daß eine besondere Art der Veresterung darin besteht, daß ein Metallsalz (vorzugsweise ein Alkalioder ein Erdalkalisalz) verwendet wird. Der Aminoalkohol ist dabei in Form seines halogenierten Esters (Dialkylaminoalkylhalogenid) anzuwenden. Als Halogene sind vorzugsweise Chlor und Brom zu verwenden. Es soll im wasserfreiem Medium, zum Beispiel Toluol oder Benzol, umgesetzt werden.
Veresterung Typ B;
Umsetzung des Chlorids einer Säure entsprechend der Formel I und eines geeigneten Aminoalkohols der Formel III oder IV, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, bei einer geeigneten Temperatur.
Die Neuheit der Erfindung liegt in der Anwendung folgender Kondensationsmittel: Erdalkali- oder Schwermetalloxide; Alkalihydroxide, Erdalkal!hydroxide oder Schwermetallhydroxide es können auch die entsprechenden Carbonate verwendet werden. Die Umsetzung wird durch einen Überschuß des Aminoalkohols erheblich verbessert.
Veresterung Typ C;
Umsetzung einer Säure entsprechend der Formel I mit dem Chlorid eines Aminoalkohols der Formel III oder IV in Anwesenheit einer angemessenen Menge von Schwermetallen, welche die Umsetzung katalysieren. Derartige Metalle haben Ordnungszahlen von 42 bis 83. Für die Durchführung der Umsetzung werden jedoch die im Reaktionsmedium unlöslichen Chloride von Ag(I), Sn(II), Hg(I) und Pb(II) bevorzugt.
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Die Säure entsprechend der Formel I wird durch Hydrolyse in wässrigem oder alkoholischem Medium gewonnen, wobei man in Gegenwart einer möglichst geringen Menge des Hydrolysier- oder Verseifungsmittels (in Bezug auf das Ausgangsmaterial) arbeitet. Als derartige Mittel kommen die Oxide oder Hydroxide von Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallen in Frage. Vorzugsweise wird jedoch Natriumhydroxid in wässrigem Medium oder Kaliumhydroxid in alkoholischem Medium verwendet.
Die erfindungsgemäßen Ester sind in Wasser unlösliche freie Basen oder lösliche Salze wie die Hydrochloride, Nitrate oder Sulfate.
Die erhaltbaren Verbindungen entsprechen der folgenden Formel V:
(V)
R-
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Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind pharmakologisch
wirksam und werden insbesondere zur Behandlung von Gefäßerkrankungen verwendet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert.
Beispiel 1
2 g (5,65 mMol) Vincamin werden in 50 ml destilliertem Wasser dispergiert. 5,6 ml (56 mMol) 10 η NaOH werden zugefügt» Es wird kräftig gerührt und während einer Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und abgekühlt, worauf man unter Rühren 4 η Salzsäure oder Schwefelsäure bis zum pH 5,9 zugibt. Der gewonnene weiße Niederschlag wird mit destilliertem Wasser gewaschen, bis keine
Chlor- oder Sulfationen mehr nachweisbar sind.
Die gewonnene Vicaminsäure weist nach der umkristallisation aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch eine Reinheit von 99 % auf, sie hat einen Schmelzpunkt von 280 0C (ZerSc).
Beispiel2
340 mg (1 mMol) Vincaminsäure (hergestellt gemäß Beispiel 1), werden in 1 ml 1 η Natronlauge gelöst. Danach wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es wird die theoretische Menge der Natriumverbindung des Vincamis erhalten, C2-H23N2O
Molekulargewicht = 362,40.
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Beispiel 3
Zu 1,44 g (1 cMol) Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden 6 Äquivalente 10 η Natronlauge gegeben, worauf man rührt und zentrifugiert. Die obere Schicht wird mehrmals mit wasserfreiem Natriumsulfat oder einem anderen geeigneten Trocknungsmittel getrocknet und im trockenem Zustand aufbewahrt. Die auf diese Weise erhaltene Base wird anschliessend gemäß der folgenden Beispiele umgesetzt.
Beispiel 4
0,186 g (0,5 mMol) (Vincaminnatrium in 5 ml Toluol werden unter kräftigem Rühren langsam mit einem Überschuß der nach Beispiel 3 erhaltenen trockenen Base zusammengebracht, wobei die Base in Form von 0,120 g einer 85-prozentigen Toluollösung verwendet wird. Danach wird solange unter Rückfluß erwärmt, bis die Hauptreaktion vorüber ist, was durch laufende Analysen kontrolliert wird. Es wird abgekühlt und dekantiert, worauf man den Rückstand mit wässriger Salzsäure auf pH 0,5 einstellt. Die wässrige Lösung wird filtriert und mit Kohle entfärbt, worauf man die Base im farblosen Filtrat durch einen Überschuß an wässriger Natronlauge in der Kälte freisetzt. Die abgeschiedene Base wird mit Äther und Aceton extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Es werden 85 % des Dimethylaminoathylesters des Vincamins erhalten; Molekulargewicht = 413,56, N gefunden: 10,02 und 10,21 %, N berechnet: 10,16 %, Schmelzpunkt 83 bis 87 0C (Formel V, wobei Rg und R7 = CH3 und η = 2 sind).
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Beispiel 5
0,34 g (1 mMol) Vincaminsäure gemäß Beispiel 1 in absolutem Äthylalkohol werden mit 0,23 g (2 mMol) Diäthylaminoäthanol (Formel III, η = 2, R- und Rg = -CH2-CH3) vermischt und dann unter Rühren und äußerem Kühlen tropfenweise mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf eine große Menge zerkleinertes Eis geschüttet. Danach wird die Lösung auf einen pH-Wert von 12 gebracht; Temperatur: 5 bis 10 C. Die Lösung wird bei tiefer Temperatur im Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt. Es wird mit Äther extrahiert, die Extrakte werden auf ein kleines Volumen eingeengt, und das Chlorhydrat wird durch Einleiten von trockenem HCl gefällt. Aus den gebildeten Kristallen wird die reine Base wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben abgetrennt. Es werden 60 % des Diäthylaminoäthylesters des Vincamins erhalten. Das Molekulargewicht beträgt 441,61; N gefunden: 9,62 und 9,70 %; N berechnet: 9,51 % (Formel V, Rg und R- = -CH3-CH3, η = 2).
Beispiel 6
Unter denselben Bedingungen wie im vorangegangenen Beispiel wird anstelle der Schwefelsäure 85-prozentige Phosphorsäure verwendet. Es werden die gleichen Ergebnisse wie in Beispiel 5 erhalten.
Beispiel 7
0,34 g (1 mMol) Vincaminsäure gemäß Beispiel 1 werden mit 3,20 g (Überschuß) Thionylchlorid behandelt. Letzteres wurde kurz vorher unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methylalkohol im Verhältnis 3 : 1 gereinigt. Die
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Zugabe des Thionylchlorids erfolgt langsam bei Raumtemperatur unter Rühren. Danach wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann unter Rückfluß 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, konzentriert im Vakuum und läßt auskristallisieren. Die gebildeten Kristalle werden in einem Überschuß desselben Lösungsmittelgemisches gelöst, worauf man die Lösung 10 Minuten bei 40 bis 50 0C rührt und nach dem Abkühlen in der oben beschriebenen Weise im Vakuum konzentriert. Die erhaltenen Kristalle läßt man 24 Stunden im Exsikkator in Gegenwart von festem NaOH trocknen. Es werden 60 % des Chlorhydrats des Vincamininssäurechlorids erhalten. Molekulargewicht = 395,33; Cl gefunden: 18,62 und 18,84 %; Cl berechnet: 17,93 %; N gefunden: 6,72 und 6,80 %; N berechnet: 7,09 %; Schmelzpunkt =240 bis 250 0C (Zers.) (Formel II, COOH = COCl).
0,40 g (1 mMol) des obigen Chlorhydrats läßt man mit einem Überschuß (1 g, 11 mMol) Dimethylaminoäthanol (Formel III, η = 2, R. und R5 = CH3) reagieren. Zunächst bildet sich eine dunkelrote Lösung, welche man eine Stunde auf 118 0C erwärmt. Man kühlt ab, gibt einige Tropfen 20-prozentiger Natronlauge zu und erwärmt langsam bis zum Auftreten eines Niederschlags. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser und stellt mit 20-prozentiger Natronlauge auf pH 12 ein. Man extrahiert das Gemisch mit Methylchlorid und trocknet mit Natriumsulfat. Zur Reinigung leitet man HCl durch die Lösung, wodurch das Chlorhydrat ausfällt. Zur Abtrennung der Base werden die erhaltenen Kristalle in Wasser gelöst und mit Natronlauge wie im Beispiel 4 beschrieben behandelt. Es werden 60 % Ester erhalten, der die am Ende des Beispiel 4 angegebenen Eigenschaften hat.
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Beispiele
Man stellt Vincaminsäure gemäß Beispiel 1, ihr Natriumsalz gemäß Beispiel 2 und das Hydrochlorid der Base gemäß Beispiel 3 her. Aus 1,00 g Säure (2,95 mMol) werden 1,05 g Natriumsalz hergestellt. Zu der Lösung des letzteren gibt man 2,95 + 0,30 Mol AgNO3 in Form einer n/10 wässrigen Lösung. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert und mit Wasser, absolutem Alkohol und Aceton gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wird in Aceton suspendiert und mit 3 Äquivalenten der wasserfreien Base (Beispiel 3) umgesetzt. Hierzu wird das Gemisch unter gutem Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Man dampft im Vakuum ein und wäscht mit Wasser und Natronlauge. Der Rückstand, nämlich die rohe Esterbase, wird in Cl3CH2 gelöst, worauf man mit trockener HCl das Chlorhydrat ausfällt. Die dabei erhaltenen Kristalle werden in Wasser gelöst, und die Base wird gemäß Beispiel 4 mit Natronlauge freigesetzt. Es werden 60 % Esterbase erhalten, die die am Ende des Beispiels 4 angegebenen Eigenschaften hat.
Beispiel 9
Ausgehend vom Vincaminsäuredimethylaminoäthylester gemäß den Beispielen 4, 7 und 8 werden stabilisierte Lösungen hergestellt, die zur Behandlung von Gefäßerkrankungen und der damit verbundenen cerebralen und allgemeinen Erkrankungen bestimmt sind. Für die Herstellung von 20 Tagesdosen, zum Beispiel 10 mg pro Tag, Wirkstoff geht man wie folgt vor: 200 mg der Esterbase (Beispiele 4,7 und 8) werden in das Dichlorhydrat überführt, indem man die berechnete Menge Säure (0,97 ml 1 η Salzsäure), zusetzt,
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Ferner wird eine Lösung von 1 g Aminoessigsäure in 4 ml Wasser hergestellt. Man vermischt beide Lösungen, gibt 10 ml Wasser zu, homogenisiert, sterilisiert, dosiert und trocknet durch Gefriertrocknung.
Beispiel 10
Ausgehend von der im vorangegangenen Beispiel verwendeten Esterbase werden in an sich bekannter Weise Tabletten oder Dragees mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 10 mg für die orale Einnahme hergestellt.
Beispiel 11
Ausgehend von der Esterbase gemäß Beispiel 9 werden in an sich bekannter Weise Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 10 mg zur rektalen Verabreichung hergestellt.
Beispiel 12
Ausgehend von der Esterbase gemäß Beispiel 9 werden in an sich bekannter Weise injizierbare Zubereitungen mit verschiedenen Wirkstoffgehalten zur Injektion hergestellt.
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Claims (13)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Produkte der Formel
(II)
verwendet.
2. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel
(D
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worin bedeuten:
R1 = -CH23
R2 = -OH
R3 = -H, -CH3, ein gerader oder verzweigter Mono- oder Dialkylaminoalkylrest oder zusammen mit dem Sauerstoff, an das er gebunden ist, ein Chloratom,
oder ihren Chlorhydraten ausgeht.
3. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man die in Anspruch 2 definierten Ausgangsmaterialien mit einem Aminoalkohol der Formel
R4
R5
worin bedeuten:
η 2 oder mehr,
R. eine substituierte oder nichtsubstitüierte Alkylgruppe, R5 eine substituierte oder nichtsubstitüierte Alkylgruppe, wobei R. und R5 gleich oder verschieden sein können, und
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2 a j p
HO-C-(CH2)b-N
(CH9) -CH, R5
in der a, b und c gleich oder verschieden sind und für 0, 1,2 oder mehr stehen, und R. und R5 die in Formel III angegebenen Bedeutungen haben
oder mit einem Derivat davon, bei dem die OH-Gruppe des Aminoalkohols durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ersetzt ist, umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester der Vincaminalkaloide, wie den Methylesterf verseift, um dadurch die Vincaminsäure darzustellen*
5. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Vincaminsäure in Form eines Metallsalzes, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkali- oder der Erdalkalimetalle, verwendet.
6. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten, gefäßaktiven Verbindungen gemäß vorangegangener Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die im Anspruch 3
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definierten Verbindungen mit den in Anspruch 5 definierten Verbindungen in einem wasserfreiem und hydrophoben Lösungsmittel umsetzt.
7. ' Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formeln III und IV als freie Basen oder in Form ihrer Alkalisalze verwendet.
8. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metallsalz einer Vincaminsäure gemäß den Ansprüchen 6 und 7 umsetzt, die Base in der erhaltenen wässrigen Lösung durch einen Überschuß von wässriger Natronlauge in der Kälte freisetzt, die Base mit Äther oder Aceton extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und abschließend das Lösungsmittel verdampft.
9. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung unter Rühren und äußerer Kühlung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure oder einer anderen Säure als Kondensationsmittel/ anschließendes Erwärmen auf Rückflußtemperatur nach vollständiger Zugabe, Abkühlen des Gemisches durch Gießen auf zerhacktes Eis, Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf 12, Einhalten einer Temperatur von 5 bis 10 C und Einengen der erhaltenen Lösung
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im Vakuum bei verminderter Temperatur bis zu beginnenden Kristallisation, Extrahieren mit Äther, Einengen der Extrakte auf ein kleines Volumen, Ausfällen des Chlorhydrats durch Einleiten von trockener HCl und Gewinnung der freien Base aus den erhaltenen Kristallen in an sich bekannter Weise vornimmt.
10. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen der Säure entsprechend der Formel I mit dem Chlorid des Aminoalkohols entsprechend der Formel III oder IV in Anwesenheit einer entsprechenden Menge von Schwermetallen mit Ordnungszahlen von 42 bis 88 vornimmt, wobei vorzugsweise im Reaktionsmedium unlösliche Chloride von Ag(I), Sn(II), Hg(I) und Pb(II) verwendet werden.
.11. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung in einem Gemisch aus Dichlormethan/Methylalkohol 3/1 vornimmt, indem man bei Raumtemperatur den Aminoalkohol langsam zufügt, das Gemisch eine ausreichende Zeit rührt und nach vollständiger Zugabe der Komponenten bis zur Beendigung der Reaktion zum Rückfluß erhitzt, das Gemisch abkühlt, im Vakuum einengt, kristallisieren läßt, die Kristalle in demselben Lösungsmittelgemisch löst, 10 Minuten bei 40 bis 50 °C rührt, nochmals im Vakuum einengt und die erhaltenen Kristalle 24 Stunden im Vakuum in Anwesenheit von fester NaOH trocknet.
12. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung
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in Anwesenheit von Schwermetallen oder von Salzen von Schwermetallen mit bestimmten Säuren durchführt, den gebildeten Niederschlag zentrifugiert, mit Wasser, absolutem Alkohol und Aceton wäscht, den erhaltenen Niederschlag anschließend in Aceton suspendiert, mit 3 Äquivalenten der wasserfreien Base unter zwei- oder mehrstündigem Rückflußsieden unter Rühren umsetzt, im Vakuum eindampft, mit Wasser oder Natronlauge wäscht, den Rückstand in Form der rohen Esterbase in Cl3CH2 löst, durch Einleiten trockener HCl das Chlorhydrat ausfällt, die entstehenden Kristalle in Wasser löst und durch Zugabe von Natronlauge die Base gemäß den vorangegangenen Ansprüchen gewinnt.
13. Verfahren zur Herstellung und Verwendung von stabilisierten gefäßaktiven Verbindungen gemäß den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den erhaltenen Estern resorbierbare, oral, rektal oder durch Injektion anwendbare, mit einer oder mehreren wasserlöslichen Aminosäuren stabilisierte Zubereitungen herstellt.
609808/1062
DE19752535348 1974-08-07 1975-08-07 Verfahren zur herstellung und verwendung von stabilisierten gefaessaktiven verbindungen Pending DE2535348A1 (de)

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