DE2338547A1 - Neue 4,4'-dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)methanester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue 4,4'-dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)methanester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE2338547A1
DE2338547A1 DE19732338547 DE2338547A DE2338547A1 DE 2338547 A1 DE2338547 A1 DE 2338547A1 DE 19732338547 DE19732338547 DE 19732338547 DE 2338547 A DE2338547 A DE 2338547A DE 2338547 A1 DE2338547 A1 DE 2338547A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridine
ethyl
sulfoxyphenyl
acetate
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19732338547
Other languages
English (en)
Inventor
Tiberio Bruzzese
Rodolfo Ferrari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prodotti Antibiotici SpA
Original Assignee
Prodotti Antibiotici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prodotti Antibiotici SpA filed Critical Prodotti Antibiotici SpA
Publication of DE2338547A1 publication Critical patent/DE2338547A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/04—Diaryl- or thriarylmethane dyes derived from triarylmethanes, i.e. central C-atom is substituted by amino, cyano, alkyl
    • C09B11/26—Triarylmethane dyes in which at least one of the aromatic nuclei is heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Patentanwälte
h/we/my
Dipl.-Ing. K¥eickmann,
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. R A."Weιckmann, Dipl.-Chem. B. Huber
SPA Case 058
8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22
<98 3921/22>
SPA-Societa' Prodotti Antibiotici S.p.A. 8, Yia Biella, Mailand, Italien
Neue 4,4·-Dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)-methanester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutisch wertvolle 4,4·· Dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)-methanester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, worin die neuen Ester enthalten sind.
Die erfindungsgemäßen 4,4'-Dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)-methanester sind Verbindungen der allgemeinen Formel
0-SO3H
(D
worin
409850/1119
Κ,, eine Sulfogruppe (SO^H) oder eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom und
R2 eine Carboalkoxygruppe (COO-Alkyl) oder ein Wasserstoffatom bedeuten,
und die Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen anorganischen und organischen Basen.
Die Acylgruppe R^ enthält in der oben gegebenen allgemeinen Formel (I) bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoff atome und sie kann sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure oder Capronsäure oder von den verzweigtkettigen Isomeren davon ableiten. Die Carbalkoxygruppe Rp enthält in der oben gegebenen allgemeinen Formel bis zu 6 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe und ist bevorzugt eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe.
Beispiele von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) umfassen die Alkalimetall- (Natrium-, Kalium- u.a.)» Erdalkalimetall- (Calcium^ Magnesium- u.a.), und Aluminiumsalze wie auch die Salze mit nichttoxischen organischen Basen wie die Mono-, Di- und Trialkylamine, Mono-, Di- und Trialkanolamine und heterocyclische Amiro, beispielsweise Methylamin, Diäthylamin.und Piperidin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen interessante therapeutische laxative Eigenschaften.
Obgleich einige der oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereits in der Literatur bekannt sind (I, R = h), kann man das erfindungsgemäße Verfahren verwenden, um alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf neue und originelle Weise herzustellen; man kann auch neue Zwischenprodukte, die auf dem gleichen pharmakologischen Gebiet aktiv sind, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen. Das neue Verfahren ist einfach durchzuführen, und man erhält gute Ausbeuten von reinen Produkte. Weiterhin beseitigt das
409850/1 1 19
neue erfindungsgemäße Verfahren Nachteile der bekannten Verfahren.
Die Synthesen, die bis heute in der Literatur zur Herstellung der oben beschriebenen, bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (d.h. IL, = H) beschrieben wurden, bestehen darin, daß man 2-Pyridinaldehyd mit überschüssigem Phenol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels umsetzt, wobei man die 4,4'-Dihydroxyverbindung der Formel
erhält, die dann mono- oder diverestert wird, wobei man die 4-Sulfoxyderivate der allgemeinen Formel (I, R2 = H) erhält.
Da das Phenol ebenfalls während der ersten Stufe des Verfahrens in o-Stellung kondensieren kann, erhält man auch große Mengen der isomeren 2,4l-Dihydroxy-diphenyl-(IIl) und 2,2'-Dihydroxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methane (IV):
OH
(in) 409850/1119
Die Kondensation des 1-Pyridinaldehyds kann mit o-Halogen~ phenolen durchgeführt werden, und anschließend wird die Veresterungsstufe durchgeführt und schließlich wird das Halogen abgespalten.
Zusätzlich zu den genannten technischen Schwierigkeiten wurde beobachtet, daß die Verwendung von 2-Pyridinaldehyd eine weitere Schwierigkeit mit sich bringt. Die Verbindung ist nicht leicht herzustellen, und oft wird sie nur in niedrigen Ausbeuten erhalten. Wie viele Aldehyde ist sie nicht stabil und selbst bei Umgebungstemperatur dimerisiert die Verbindung bei längerer Lagerung und da die Dimerisation irreversibel ist, bringt dies hohe Verluste an dem Material mit sich. Das gleiche Nebenprodukt wird während der Reinigung durch Destillation, bedingt durch die Temperatureinwirkung,gebildet.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (i) nach einem anderen Verfahren hergestellt werden können, bei dem ein großer Teil der oben erwähnten Nachteile nicht auftritt.
Erfindungsgemäß wird ein Alkyl-2-pyridin-glyoxylat (V, Rp = COO-Alkyl, d.h. ein Carboalkoxyrest) mit überschüssigem Phenol in Anwesenheit eines Kondensationskatalysators umgesetzt, wobei man eine 4,4·-Dihydroxyverbindung (Vl) erhält. Die Umsetzung verläuft entsprechend der folgenden Gleichung :
CO-R.
OH
OH
OH
+2
(V)
409850/1 1 19
Die Verbindung (VI) wird dann verestert, wobei man das entsprechende 4-Sulfoxy- oder 4·-Acyloxyderivat erhält, oder sie wird diverestert, wobei man das entsprechende 4,4'-Disulfoxy- oder 4-Sulfoxy-4·-acyloxyderivat erhält, d.h. einen gemischten Ester der allgemeinen Formel (I, R2 = COO-Alkyl). Offensichtlich kann man die gemischten Ester unabhängig von der Reihenfolge der Einführung der Sulfo- und Acylgruppen erhalten, d.h. die 4-Hydroxygruppe wird zuerst sulfoniert und die 4'-Hydroxygruppe wird dann acyliert oder die 4'-Hydroxygruppe wird zuerst acyliert und die 4-Hydroxygruppe wird dann sulfoniert.
Gewünsentenfalls können die oben beschriebenen Ester hydrolysiert und entcarboxyliert werden, wobei man die Endprodukte (i) erhält, worin Rp ein Wasserstoff atom bedeutet.
Ein wesentlicher Vorteil während der Kondensationsumsetzung bei der Herstellung der Verbindungen (VI) besteht darin, daß man den· sehr unstabilen 2-Pyridinaldehyd nicht verwenden muß. Im Gegensatz dazu sind die Ester der 2-Pyridinglyoxylsäure stabile Verbindungen, die ohne Zersetzung destilliert werden können und.die beispielsweise durch Oxydation der entsprechenden Ester der 2-Pyridinessigsäure in hohen Ausbeuten und Reinheit erhalten werden können.
Weiterhin wurde gefunden, daß die Verwendung von Alkyl-2-pyridin-glyoxylaten wegen der niedrigen Reaktivität oder wegen der sterischen Hinderung durch die Estergruppe die Möglichkeit einer Umsetzung mit den ortho-Stellungen des Phenols vermindert, wodurch die Möglichkeit der Bildung von 2,4·-Dihydroxy- und 2,2'-Dihydroxyisomeren verhindert oder kleingehalten wird. Es ist jedoch offensichtlich, daß die Umsetzung ebenfalls mit o-Halogen-geschützten Phenolen durchgeführt werden kann, wie dies bei der in der Literatur beschriebenen Umsetzung mit 2-Pyridinaldehyd der Fall ist,
409850/1119
und anschließend kann das Halogen durch Hydrierung abgespalten werden, wobei man Metallegierungen und Alkali bei Umgebungstemperaturen während 12 bis 48 Stunden in der letzten Stufe nach der Veresterung verwendet.
Die allgemeinen Bedingungen für die Kondensationsreaktionen unterscheiden sich nicht von denen ähnlicher Umsetzungen, beispielsweise kann man ungefähr 80 bis 90%ige Schwefelsäure und Reaktionszeiten von 12 bis 72 Stunden bei 20 bis 600C verwenden.
Die Umsetzung, bei der man die gewünschten Verbindungen (I, Rp = COO-Alkyl) erhält, d.h. die Veresterungsumsetzung, ist eines der neuen Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens, da die 0-Sulfonierung und O-Acylierung der Alkyl-cc, a-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinacetate keinen Vorgänger in der Literatur hat. Das Veresterungsverfahren mit Sulfonsäure kann in Chlorsulfonsäure oder mit äquimolaren Additionsverbindungen von Schwefeltrioxyd und verschiedenen basischen organischen Verbindungen, beispielsweise Pyridin, Triäthylamin o.a. ,oder nichtbasischen organischen Verbindungen, beispielsweise Dioxan, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem aprotischen, wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, durchgeführt. Die Synthesebedingungen ermöglichen große Temperaturvariationen, und die Temperaturen liegen zwischen 20 und 60uC und die Reaktionszeiten können ebenfalls stark variieren, beispielsweise können sie von 12 bis 48 Stunden betragen.
Ein wesentlicher Unterschied, verglichen mit den oben beschriebenen bekannten Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäureestern, ist die Möglichkeit, die Umsetzung in wäßrigem Medium durchzuführen, was dementsprechend wirtschaftliche und praktische Vorteile mit sich bringt.
409850/1 1 1 9
Es wurde gefunden, daß unter den verschiedenen Sulfonierungsmitteln die Additiohsverbindüngen von Schwefeltrioxid mit basischen Verbindungen, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, gegenüber Hydrolyse in wäßrigem Medium merklich beständiger sind, und dadurch kann man die Veresterung in Wasser durchführen, das auf einen mäßig alkalischen pH-Wert gepuffert ist. Andere Reagentien wie Chlorsulfonsäure oder die Additionsverbindung von Schwefeltrioxyd mit Dioxan ergeben offensichtlich nicht die gewünschten Ester, selbst nicht in kleinen Mengen.
Die Diveresterung mit Schwefelsäure kann auf ähnliche Weise durchgeführt werden, wobei jedoch die Menge an Veresterungsmittel auf entsprechende Weise über die stöchiometrische Menge erhöht werden muß. Diese Umsetzung kann in zwei Stufen, d.h. man verwendet den Monoes.ter als Ausgangsmaterial, oder in einer einzigen Stufe durchgeführt werden.
Die Veresterung kann ebenfalls mit einer organischen Säure, bevorzugt unter Verwendung eines Anhydrids oder eines Säure-? Chlorids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, als Reagens durchgeführt werden.
Die mögliche letzte Umsetzung, wobei man die Verbindung (I), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält und die ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, besteht darin, daß man zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und anschließend decarboxyliert.
Aus der Literatur ist es gut bekannt, daß die Umsetzungen dieser Art üblicherweise in saurem Medium stattfinden, da die Carboxylgruppe, die durch Hydrolyse freigesetzt wird, in freier Form verbleibt, und wenn sie labil genug ist, kann sie durch Erwärmen bei hohen Temperaturen und möglicherweise in Anwesenheit von Katalysatoren decarboxyliert werden. Wenn jedoch ein alkalisches Medium verwendet wird, findet im all-
409850/11 19
gemeinen eine Salzbildung statt, die die Carboxylgruppe stabilisiert und somit blockiert. Im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch verlaufen sowohl die Hydrolyse als auch die Decarboxylierung im allgemeinen überraschend schnell und mit hohen Ausbeuten, insbesondere in alkalischem Medium, wobei diese Stufen in saurem Medium fast unmöglich sind.
Dieses Merkmal ist von besonderer Bedeutung, da sie Sulfogruppen der Ester der allgemeinen Formel (I) in saurem Medium leicht hydrolysiert werden können, wobei die entsprechenden Dihydroxyverbindungen wieder gebildet werden und wobei Schwefelsäure freigesetzt wird, wohingegen diese Verbindungen in alkalischem Medium vollkommen stabil sind. Die Gruppe Rp kann so leicht selektiv durch Kochen während kurzer Zeit mit verdünntem Alkali, beispielsweise mit einer 3%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung, abgespalten werden. Ein anderes Reagens für diese Stufe ist Kalium-tert.-butylat, bei dem die Umsetzung während einer kurzen Erwärmungszeit beendigt ist, ohne daß die Sulfogruppen hydrolysiert werden. Diese Reaktionsbedingungen, insbesondere in wäßrigem Medium, ergeben jedoch oft eine zweite Umsetzung, nämlich die Hydrolyse der organischen Acylgruppe R^, wenn diese vorhanden ist, wie dies im Falle der gemischten Ester der Fall ist. Es ist daher erforderlich, das Decarboxylierungsprodukt (I, Rp = H) ein zweites Mal, beispielsweise mit einem Säureanhydrid,, unter den oben beschriebenen Bedingungen zu acylieren.
Die Möglichkeit, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin Rp eine COO-Alkylgruppe bedeutet, durch Veresterung von (Vl) mit Schwefelsäure in wäßrigem Medium mit einem Additionsprodukt aus Schwefeltrioxyd und einer organischen Base, ist noch wichtiger, wenn man diese Verbindungen einfach als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen verwendet, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, und
409850/1 1 1 9
die Verbindungen der Formel (I) als Endprodukte gewünscht sind. Diese zweite Umsetzung kann ebenfalls in wäßrigem Medium durchgeführt werden. Die Veresterung, Hydrolyse und Decarboxylierung können somit in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, ohne daß Zwischenproduktester isoliert werden müssen, was von großer praktischer Bedeutung ist und viele Vorteile mit sich bringt.
Im Hinblick auf die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde festgestellt, daß die Verbindungen praktisch nicht toxisch sind (LDc0 >3000 mg/ kg, per os in Mäusen und Ratten) und daß sie in den meisten Fallen starke laxative Wirkung nach oraler Verabreichung an Ratten zeigen.
Da praktisch keine Modifikationen in der Rate der intestinalen Motilität einer Tierkohlemahlzeit in dem Dünndarm beobachtet werden und da die Durchgangszeit im gesamten gastroenterischen Trakt stark vermindert ist, findet die Wirkung offensichtlich im Dickdarm statt. Vorklinische Untersuchungen von einigen der Verbindungen der Formel (I) haben die gute laxative Aktivität in der menschlichen Therapie bestätigt. Insbesondere wurde gezeigt, daß die Natriumsalze von 4-Acetoxyphenyl-4-sulfoxyphenyl-(2-pyridyl)-methan (I, R^ = COOCH3, R2 = H) und 4,4'-Disulfoxydiphenyl-(2-pyridyl)-methan (I, R1 = SO,H, R2 = H).sowohl eine hohe Aktivität besitzen als auch im gastro-intestinalen Bereich wesentlich besser toleriert werden und> daß keine Reizwirkungen auftreten und daß keine abdominalen Schmerzzustände beobachtet werden.
Da pharmakologisch gezeigt würde, daft diese Verbindungen die niedrigste Entleerungsgeschwindigkeit von allen untersuchten Produkten besitzen, besteht offensichtlich eine Korrelation zwischen der Wirkungsrate und den Reizwirkungen.
409850/1119
Die Struktur der beiden oben erwähnten Verbindungen legt den Schluß nahe, daß die Blockierung der beiden freien phenolischen Gruppen in den Verbindungen (VI) durch Veresterung eine wichtige Bedingung ist, um die Wirkungsgeschwindigkeit zu erniedrigen und dementsprechend die sekundären Reizwirkungen so klein wie möglich zu halten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Äthyl-α, oc-di- (4-hydroxyphenyl) -2-pyridin-acetat
50 g Äthyl-2-pyridin-glyoxylat werden vorsichtig tropfenweise zu einer vorgekühlten Mischung aus 100 ml 859&Lger Schwefelsäure und 100 g Phenol unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird extern mit Wasser und Eis gekühlt, um sie bei Umgebungstemperatur zu halten und um die exotherme Reaktion zu kontrollieren. Nachdem man 60 Stunden gerührt hat, wird die Reaktionsmischung auf Eis-Wasser gegossen und mit Chloroform gewaschen. Der gummiartige Niederschlag, der sich abscheidet, und die wäßrige Phase werden bis zur alkalischen Reaktion mit Ammoniumhydroxyd versetzt und die entstehende Lösung wird mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf ungefähr pH 7 mit verdünnter Schwefelsäure eingestellt, wobei man in hoher Ausbeute einen kristallinen Niederschlag aus Äthyl-α,α-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridin-acetat erhält. Nach Umkristallisation aus Isopropanol oder Äthylacetat erhält man das Produkt als farblosen, kristallinen Feststoff, der unter V Zersetzung bei 252 bis 254°C schmilzt.
Beispiel 2
Äthyl-α- (4-hydroxyphenyl) -α- (4-sulf oxyphenyl) -2-pyridin-acetat
409850/1119
17>5 g Äthyl-α,a-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridin-acetat werden in 150 ml wasserfreiem Py'ridin gelöst. Die Lösung wird auf ungefähr 0°C gekühlt und 6,4 g Chlorsulfonsäure v/erden tropfenweise im Verlauf von ungefähr 20 Minuten unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt und anschließend wird ein geringfügiger Überschuß einer vorgekühlten 1Öligen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxyd zugegeben. Die alkalische Lösung wird mit Chloroform gewaschen und der pH-Wert wird mit 1Obiger Schwefelsäure auf 7,5 eingestellt. Irgendwelche Niederschlagsspuren von nichtumgesetztem Material werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockene bei verminderter Temperatur und bei vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit siedendem Äthanol extrahiert und die unlösliche Fraktion der Mineralsalze wird verworfen. Die äthanolische Lösung wird mit Tierkohle entfärbt und zur Trockene im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert und dann wird das unlösliche Material abfiltriert. Man erhält eine hohe Ausbeute an Äthyl-α-(4-hydroxyphenyl) -α- (4-sulf oxyphenyl) -2-pyridin-acetat in Form des Mononatriumsalzes. Das Produkt ist ein farbloses, kristallines Pulver, das sich bei ungefähr 140°C zersetzt.
Beispiel 5
9,6 g einer festen Additionsverbindung Schwefeltrioxyd-Pyridin (Molverhältnis 1:1) werden portionsweise zu einer Lösung aus 17,5 g Äthyl-α,a-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridin-acetat in 150 ml Pyridin bei Umgebungstemperatur zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann 4 Stunden bei 45°C und 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird durch Destillation bei vermindertem Druck und verminderter Temperatur konzentriert und der Rückstand wird mit einer vorgekühlten 1Obigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung behandelt, wobei man eine alkalische Lösung erhält. Der pH-Wert der Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf 7,5 eingestellt, dann
409850/1119
wird weiter wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wobei man das gewünschte Natriumsalz von Äthyl-a-(4-hydroxyphenyl)-α-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-acetat erhält.
Beispiel 4
Äthyl-α- (4-acetoxyphenyl) -α- (4-sulf oxyphenyl) -2-pyridin-acetat
15 g des oben beschriebenen Natriumsalzes von Äthyl-α-(4-hydroxyphenyl)-cc-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-acetat werden mit 75 ml Essigsäureanhydrid und 15 g wasserfreiem Natriumacetat während 18 Stunden bei Umgebungstemperatur behandelt und dann erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und die Lösung wird mit überschüssigem Diäthyläther behandelt, wobei man einen Niederschlag in großer Menge erhält. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äthanol-Äther gereinigt, wobei man das gewünschte Natriumsalz von Äthyl- α- (4-ac e toxyphenyl) - α- (4- sulf oxyphenyl) - 2-pyridinacetat in Form von farblosen Kristallen erhält.
Beispie Ί 5
Äthyl-α,a-di-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-acetat
35 g Chlorsulfonsäure werden vorsichtig tropfenweise zu einer Lösung aus 35 g Äthyl-α, a-di- (4-hydroxyphenyl) -2-pyridinacetat in 200 ml wasserfreiem Pyridin, die auf ungefähr O0C gekühlt ist, zugefügt. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur während 48 Stunden wird die Reaktionsmischung in 250 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung, die auf ungefähr O0C gekühlt ist, zugefügt und die alkalische Lösung wird mit Chloroform gewaschen. Der pH-Wert wird dann mit verdünnter Schwefelsäure auf 7,5 eingestellt und dann wird im Vakuum und bei ungefähr 300C zur Trockene konzentriert. Der feste Rückstand wird mit siedendem Äthanol extrahiert und die unlösliche Fraktion wird verworfen. Der Äthanolextrakt wird mit Tierkohle entfärbt und bei vermindertem Druck konzen-
409850/1119
triert, "bis er zu kristallisieren beginnt. Nachdem man den Extrakt über Nacht im Eisschrank aufbewahrt hat, erhält man eine große Niederschlagsmenge, die gegebenenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden konnte. Das so erhaltene Äthyl-α,adi-(4-sulfoxyphenyl)~2-pyridin-acetat~dinatriumsalz zersetzte sich bei Temperaturen über 225°C und war ein farbloser, kristalliner Feststoff.
Beispiel 6
Äthyl-α-(4-hydroxyphenyl)-α-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridinacetat-natriumsalz wurde in Pyridinlösung mit einem Überschuß an Chlorsulfonsäure (1,5 Mol) entsprechend dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man das Äthyl-α,adi-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridinacetat-dinatriumsalz erhielt.
Beispiel 7
Zu einer Lösung aus 7 g Äthyl-α,α-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridin-acetat in 60 ml Pyridin fügte man portionsweise bei Zimmertemperatur und unter Rühren 12,8 g Additionsverbindung aus Schwefeltrioxyd und Pyridin (Molverhältnis 1:1). Die Reaktionsmischung wurde während 6 Stunden unter Rühren bei 45°C und dann bei Umgebungstemperatur während 24 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Kühlen mit Natriumhydroxyd behandelt und dann weL ter wie in Beispiel 5 beschrieben aufbewahrt, wobei man das gewünschte Äthyl-α,adi-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridinacetat-dinatriumsalz erhielt.
Beispiel 8
Die Umsetzung von Äthyl-α,a-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinacetat in Pyridin mit Schwefeltrioxyd-Dioxan-Additionsverbindung gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ergibt ebenfalls das Dinatriumsalz des entsprechenden Disulfoesters.
409850/1119
Beispiel 9
10 g Äthyl-α,α-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridin-acetat wurden in einer minimalen Menge an 4%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung (ungefähr 80 ml) gelöst, dann auf 30 bis 35°C erwärmt und 30 g Schwefeltrioxyd-Pyridin-Additionsverbindung (Molverhältnis 1:1) wurden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden portionsweise zugegeben. Während der ersten Phase der Zugabe beobachtet man eine Abnahme im pH und es beginnt sich ein Niederschlag aus nichtumgesetztem Material abzuscheiden. Daher wurden weitere Mengen an verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung zugegeben, um die Reaktionsmischung fast in Lösung zu halten, d.h. bei einem pH-Wert von 9 bis 9,5. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei Umgebungstemperatur unter Rühren aufbewahrt und der pH-Wert wurde dann auf 7,5 eingestellt, wobei man eine fast vollständige Lösung erhielt. Spuren von suspendiertem Material wurden abfiltriert und das Filtrat wurde dann mit Tierkohle entfernt und zur Trockene bei vermindertem Druck und bei 30 bis 35°C eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit siedendem Äthanol extrahiert und das unlösliche Material, das aus anorganischen Salzen bestand, wurde verworfen. Nach der Entfärbung und Konzentrierung im Vakuum schied sich das gewünschte Äthyl-α,adi-(4-sulfoxyphenyl)^-pyridinacetat-dinatriumsalz aus der äthanolischen Lösung aus.
Beispiel 10
4-Hydr oxyphenyl- 4- sulf oxyphenyl- (2-pyridyl) -methan
20 g Äthyl-α-(4-hydroxyphenyl)-α-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridinacetat-mononatriumsalz werden in 200 ml 3%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung gelöst und die Lösung wird dann 1 Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert durch Zugabe verdünnter Schwefelsäure auf 7,5 eingestellt und dann wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit siedendem Äthanol behandelt und das unlösliche Mate-
409850/1119
rial wird abfiltriert. Der Äthanolextrakt wird auf ein geringes Volumen konzentriert, wobei man nach der Kristallisation eine hohe Ausbeute an dem gewünschten 4~Hydroxy-phenyl-4-sulfoxyphenyl-(2-pyridyl)-methan-mononatriumsalz in Form von farblosen Kristallen erhält, die bei 197 bis 199°C (Zers.) schmelzen.
Beispiel 11
4,5 g Äthyl-α-(4-hydroxyphenyl)-α-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridinacetat-natriumsalz werden mit einer Lösung aus 3,4 g Kaliumtert.-butylat in 15 ml Dimethylsulfoxyd behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde auf einem siedenden Wasserbad stehengelassen, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt und dann wird der pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure auf 7,5 eingestellt. Die entstehende Lösung wird mit Chloroform gewaschen und zur Trockene im Vakuum konzentriert. Nach der Extraktion mit Lösungsmitteln und möglicher nachfolgender Umkristallisation erhält man 4-Hydroxyphenyl-4-sulfoxyphenyl-(2-pyridyl)-methan-natriumsalz.
Beispiel 12
Äthyl-α, oc-di-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridin-acetat wird mit Chlorsulfonsäure oder mit einer Schwefeltrioxyd-Pyridin-Additionsverbindung umgesetzt, wobei man den entsprechenden Monosulfoester erhält. Die so erhaltene Pyridinlösung wird beispielsweise entsprechend dem Verfahren von Beispiel 2 nach einer entsprechenden Reaktionszeit in einen Überschuß aus 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung gegossen, mit Chloroform gewaschen und dann 1 Stunde gekocht, ohne daß das Zwischenprodukt aus der Lösung isoliert wird, d.h. die Hydrolyse und die Decarboxylierung werden direkt durchgeführt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert auf 7,5 eingestellt und die Lösung zur Trockene konzentriert und dann wir in Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet, wobei das gewünschte 4-Hydroxyphenyl-4-sulfoxyphenyl-(2-pyridyl)-raethan-natriumsalz isoliert wird.
409850/1119
Beispiel 13
4-Acetoxyphenyl~4-sulfoxyphenyl-(2-pyridyl)-methan
100 g 4-Hydroxyphenyi-4-sulfoxyphenyl-(2-pyridyl)-methannatriumsalz werden mit 400 ml Essigsäureanhydrid und 100 g wasserfreiem Natriumacetat unter ähnlichen Bedingungen, wie sie in Beispiel 4 beschrieben sind, behandelt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck und verminderter Temperatur konzentriert. Anschließend wird überschüssiger Diäthyläther zugefügt und man erhält einen kristallinen Feststoff, der mit geeigneten Mischungen aus Äthanol und Diäthyläther weiter gereinigt wird. Man erhält so eine hohe Ausbeute an reinem 4-Acetoxyphenyl-4-sulfoxyphenyl-(2-pyridyl)-methan-natriumsalz in Form von farblosen Kristallen, die bei 142 bis 1430C schmelzen.
Beispiel. 14
4,4'-Disulfoxydiphenyl-(2-pyridyl)-methan
50 g Äthyl-α, oc-di- (4- sulf oxyphenyl )-2-pyridinace tat-dinatriumsalz werden in 500 ml 3%iger Natriumhydroxydlösung gelöst und 1 Stunde gekocht. Die Lösung wird gekühlt und der pH-Wert wird auf 7,5 eingestellt. Nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockene wird nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren weitergearbeitet. Der feste Rückstand wird mit siedendem Äthanol extrahiert und das unlösliche Material wird verworfen. Der Äthanolextrakt wird bei vermindertem Druck und bei verminderter Temperatur konzentriert, bis die Kristallisation beginnt. Nachdem die Mischung stehengelassen war, erhält man beim Kühlen eine große Menge eines Niederschlags aus 4,4' -Disulfoxydiphenyl- (2-pyridyl)-methan-dinatriumsalz in Form farbloser Kristalle, Fp. 273 bis 275°C (Zers.).
Beispiel 15
Eine Lösung aus 5,5 g Äthyl-α, oc-di-(4-sulf oxyphenyl) -2-pyridin-
409850/1119
acetat-dinatriumsalz in Dimethylsulfoxyd wird mit 3,4 g Kalium-tert.-butylat entsprechend dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren behandelt. Nachdem man 1 Stunde auf einem siedenden Wasserbad erwärmt hat, wird mit Wasser verdünnt und der pH-Wert wird auf 7,5 eingestellt. Man wäscht gut mit Chloroform und dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach der anschließenden Extraktion und Kristallisation mit Äthanol erhält man das gewünschte 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan-dinatriumsalz.
Beispiel 16
Äthyl-α, a-di-(4-hy.droxyphenyl)-2-pyridin-acetat wird mit Chlorsulfonsäure in Pyridin entsprechend dem Verfahren von Beispiel 5 umgesetzt, wobei man den entsprechenden Disulfoester erhält. Die Reaktionsmischung wird dann in überschüssige 10%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung gegossen, mit Chloroform gewaschen und dann direkt 1 Stunde, ohne daß das Zwischenprodukt isoliert wird, gekocht. Nach der selektiven Hydrolyse der Carbäthoxygruppe wird der pH-Wert auf 7,5 eingestellt und dann wird wie in Beispiel 14 beschrieben aufgearbeitet, wobei man das 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan-dinatriumsalz erhält.
Beispiel 17
Äthyl-α,tx-di(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinacetat wird in verdünnter wäßriger Lösung aus Natriumhydroxyd gelöst und mit einem Überschuß an Schwefeltrioxyd-Pyridin-Additionsverbindung entsprechend dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren behandelt. Gegen Ende der Umsetzung wird der pH-Wert der wäßrigen Lösung, die das Äthyl-α,a-di-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridinacetat enthält, auf ungefähr 11 mit einer 1Obigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung eingestellt und dann wird die Reaktionsmischung 1 Stunde gekocht, um die Carbäthoxygruppe zu hydrolysieren und eine Decarboxylierung durchzuführen. Der pH-Wert wird dann auf ungefähr 7,5 durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure einge-
409850/1119
stellt und die Lösung wird mit Chloroform gewaschen und zur Trockene im Vakuum eingedampft. Nach der Extraktion des Rückstandes mit siedendem Äthanol wird der Alkoholextrakt unter vermindertem Druck konzentriert und unter Kühlen bis zum Kristallisieren stehengelassen, wobei man das gewünschte 4,4'-Disulfoxydiphenyl-(2-pyridyl)-methan-dinatriumsalz erhält.
Die neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten mindestens eine aktive Verbindung (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet wird., bedeutet einen Feststoff oder eine Flüssigkeit, die eine einzige Verbindung oder eine Anzahl von Verbindungen enthält, die fest, flüssig oder fest und flüssig sein können. Die Konzentration an aktivem Bestandteil ist in dem Mittel nicht kritisch, aus wirtschaftlichen Herstellungsgründen sollte sie mindestens 0,3 Gew.% und bevorzugt 0,5 bis 2,0 Gew.% betragen. Diese Mittel können Menschen entweder oral, rektal oder parenteral verabreicht werden und im allgemeinen werden sie in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um 25 bis 250 mg an aktiver Verbindung pro Tag zu ergeben.
Für die orale Verabreichung kann man irgendeine geeignete Form von Tabletten, Lutschbonbons, Kapseln, Dragees, Pillen und Pulver verwenden. Für die parenterale Verabreichung kann man wäßrige und nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen verwenden und für die rektale Verabreichung kann man irgendwelche bekannten Arten von Suppositorien-Grundstoffen wie Glycerin, Kakaobutter u.a. verwenden. Die neuen Verbindungen können ebenfalls in Lösungen verwendet werden, die für die rektale Einflößung geeignet sind. Annehmbare pharmazeutische Träger umfassen Gelatinekapseln, Zucker wie Lactose oder Saccharose, Stärken wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetat-phthalat, Gelatine, Talk,
409850/1119
Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabikum, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat, pflanzliche öle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Semamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl von Kakaobutter (=Theobromaöl), Wasser, Agar, Alginsäure, Benzylalkohol, isotonische Salzlösung und Phosphatpufferlösurigen wie auch andere nichttoxische, verträgliche Verbindungen, die in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden.
Das folgende Beispiel erläutert ein pharmazeutisches erfindungsgemäßes Mittel.
Beispiel 18
250 mg-Tabletten werden hergestellt, die enthalten Äthyl-α-(4-hydroxyphenyl)-α-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-acetat 25 mg
Stärke - 150 mg
Lactose 70 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Das in Beispiel 18 beschriebene Mittel soll Menschen zur Erleichterung von Verstopfung oral verabreicht werden.
409850/1119

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel
    O-SO,H OR1
    ein Wasserstoffatom oder eine Sulfogruppe oder
    eine Acylgruppe und
    Rp ein Wasserstoffatom oder eine Carboalkoxygruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkyl-2-pyridin-glyoxalat der allgemeinen Formel
    CO-R,
    Rp die gleiche Bedeutung wie oben besitzt,
    mit überschüssigem Phenol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels umsetzt, wobei man eine 4,4'-Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel
    409850/111
    OH
    OH
    erhält, worin R^. die oben gegebene Bedeutung besitzt, man diese. 4,4'-Dihydroxyverbindung verestert, wobei man das entsprechende 4-Sulfoxy-oder 4,4'-Disulfoxy- oder 4-Sulfoxy-4'-acyloxyderivat erhält, und man gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin Rp Carboalkoxy bedeutet, hydrolysiert und decarboxyliert (Rp = H) und dann das so erhaltene Produkt gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen anorganischen oder organischen Base umsetzt, um das entsprechende Salz herzustellen.
    Ester der allgemeinen Formel
    ceo-alkyl
    R^ ein Wasserstoffatom oder eine Sulfogruppe oder eine Acylgruppe bedeutet,
    409850/1119
    und ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches anorganisches oder organisches Salz davon.
    3. Äthyl-α- (4-hydr oxyphenyl) -α- (4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-acetat.
    4. Natriumsalz von Äthyl-α- (4-hydroxyphenyl)-α- (4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-acetat.
    5. Äthyl-α- (4-acetoxyphenyl) -α- (4-sulfoxyphenyl) -2-pyridin-acetat.
    6. Natriumsalz von Äthyl-α-(4-acetoxyphenyl)-α-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-acetat.
    7. Äthyl-α, a-di- (4-sulf oxyphenyl) -2-pyridin-acetat.
    8. Dinatriumsalz von Äthyl-α,a-di-(4-sulfoxyphenyl)-2-pyridin-^acetat.
    9·. Pharmazeutisches Mittel mit laxativen Eigenschaften, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-SO3H
    worin R-j ein Wasser st off atom oder eine Sulfogruppe oder eine Acylgruppe bedeutet, und/oder mindestens ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches anorganisches oder organisches Salz davon, vermischt mit einem pharmazeutischen Vehiculum.
    409850/1119
DE19732338547 1973-05-30 1973-07-30 Neue 4,4'-dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)methanester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Ceased DE2338547A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2563373A GB1416831A (en) 1973-05-30 1973-05-30 Dihydroxydiphenylmethane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2338547A1 true DE2338547A1 (de) 1974-12-12

Family

ID=10230828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732338547 Ceased DE2338547A1 (de) 1973-05-30 1973-07-30 Neue 4,4'-dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)methanester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3878218A (de)
JP (1) JPS5030878A (de)
AT (1) AT342588B (de)
CH (1) CH603583A5 (de)
DE (1) DE2338547A1 (de)
GB (1) GB1416831A (de)
NL (2) NL162071C (de)
YU (1) YU39524B (de)
ZA (1) ZA743091B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5593463U (de) * 1978-12-25 1980-06-28
WO2015171592A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Milliken & Company Laundry care compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528986A (en) * 1966-08-22 1970-09-15 Angeli Inst Spa Disodium 4,4'-disulphoxydiphenyl-(2-pyridyl)-methane
US3686189A (en) * 1966-12-14 1972-08-22 Angeli Inst Spa 3-halogenated 4,4'-disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methane
US3558643A (en) * 1966-12-14 1971-01-26 Angeli Inst Spa Certain 4,4'-dioxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methanes

Also Published As

Publication number Publication date
AT342588B (de) 1978-04-10
NL162071C (nl) 1980-04-15
NL7407065A (de) 1974-12-03
NL7904693A (nl) 1979-11-30
YU39524B (en) 1984-12-31
NL162071B (nl) 1979-11-15
ZA743091B (en) 1975-05-28
ATA416174A (de) 1977-08-15
CH603583A5 (de) 1978-08-31
US3878218A (en) 1975-04-15
YU144274A (en) 1982-08-31
JPS5030878A (de) 1975-03-27
GB1416831A (en) 1975-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2636582C2 (de) 2-Amino-3-(5- und 6-)benzoylphenylessigsäuren, deren Ester und Metallsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel diese enthaltend
DE2414680C2 (de) Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2609962A1 (de) Para- eckige klammer auf aryl (alkyl- oder alkenyl)amino eckige klammer zu benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3215610C2 (de) N-Acylthiazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2058248A1 (de) Lacton
DE2051269A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3 Propionyl salicylsäure beziehungsweise ihren Derivaten
DE2338547A1 (de) Neue 4,4&#39;-dihydroxydiphenyl-(2-pyridyl)methanester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE1932389B2 (de) Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD151445A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha,alpha,alpha-trifluor(aminoaryl)-aethanolen,estern und aethern
DE3110460A1 (de) &#34;natrium-salz des benzaron-schwefelsaeureesters, sei ne herstellung und aus dieser verbindung hergestellte arzneizubereitungen&#34;
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2412388A1 (de) Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0104483A2 (de) Sulfamoylbenzophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE1768582C3 (de)
DE2038836A1 (de) Arzneimittel
DE2460039C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylpyridinen
DE1543295C3 (de) N-substituierte Anthranilsäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2942643C2 (de) Thienyl(2)-carbonylphenoxyessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1228238B (de) Verfahren zur Herstellung von als Schlafmittel verwendbaren halogenhaltigen primaeren Phosphorsaeureestern
DE2535348A1 (de) Verfahren zur herstellung und verwendung von stabilisierten gefaessaktiven verbindungen
EP0034746B1 (de) 5-Sulfamoyl-orthanilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Heilmittel und die Verbindungen zur Verwendung als Heilmittel
AT354432B (de) Verfahren zur herstellung von 3-indolylessig- saeuren
DE1670539C3 (de) Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2244461C3 (de) 3-Chlor-4,4&#39;-disulfoxydiphenyl-(2-pvridyl)-methansalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Salze enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2365469C3 (de) 18.10.72 Japan 103606-72 alpha-Acylamino- eckige Klammer auf alpha-alkyl-(oder -aryl)-thio eckige Klammer zu -carbonsäure-thlolester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8131 Rejection