DE1228238B - Verfahren zur Herstellung von als Schlafmittel verwendbaren halogenhaltigen primaeren Phosphorsaeureestern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07f

Deutsche Kl.: 12 ο - 5/04

Nummer: 1228 238

Aktenzeichen: G 36094IV b/12 ο

Anmeldetag: 5. Oktober 1962

Auslegetag: 10. November 1966

Es ist bekannt, daß Trichloräthanol und Tribromäthanol (CCl₃CH₂OH bzw. CBr₃CH₂OH) hypnotische Eigenschaften besitzen. Jedoch haftet diesen Verbindungen der Nachteil an, daß sie einen bitteren Geschmack besitzen, was sich bei ihrer Verabreichung, insbesondere an Kinder, nachteilig auswirkt.

Es wurde nun gefunden, daß die primären Phosphorsäureester dieser Trihalogenäthanole im Vergleich zu den freien Alkoholen eine Reihe von Vorzügen aufweisen. Es hat sich nämlich bei Tierversuchen herausgestellt, daß sich die hypnotische Wirkung bei Verabreichung dieser Ester zwar nicht so rasch einstellt wie bei den diesen Estern zugrunde liegenden Alkoholen, die Wirkung jedoch (beispielsweise beim Trichloräthylorthophosphat) länger anhält, wodurch sich der Sedationsgrad besser regeln läßt. Darüber hinaus besitzen diese primären Phosphorsäureester im Gegensatz zu den freien Alkoholen einen für pharmazeutische Zwecke annehmbaren Geschmack. Die freien Säuren schmecken natürlich sauer, lassen sich jedoch leicht mit Stoffen formulieren, welche die Säure bei oraler Verabreichung oder bei der Auflösung in Wasser neutralisieren. Weiterhin zeigen die Salze dieser Ester im Gegensatz zu den freien Alkoholen eine wesentlich geringere Neigung, bei oraler Verabreichung Übelkeit oder Magenreizungen zu verursachen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser als Schlafmittel verwendbaren primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel

CX₃-CH₂-O-R I

worin R eine Gruppe def Formel
OH OO

-P = O oder -P-O-P-O-CH₂-CX₃

OH

OH

OH

II

Verfahren zur Herstellung von als Schlafmittel
verwendbaren halogenhaltigen primären
Phosphorsäureestern

Anmelder:

Glaxo Laboratories Limited,

Greenford, Middlesex (Großbritannien)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Benjamin Arthur Hems, Ickenham, Middlesex;

Vincent Arkley, Eastcote Pinner, Middlesex;

Gordon lan Gregory,

Chalfont St. Peter, Buckinghamshire;

Godfrey Basil Webb, Greenford, Middlesex;

Joseph Elks, London;

Edward George Tomich,

Harrow, Middlesex (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 5. Oktober 1961 (35 934),
vom 13. April 1962 (14 408) -

und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sowie der nichttoxischen Salze dieser Ester mit Metallen, Ammoniak und organischen Basen besteht darin, daß ein /?,jS,/S-Trihalogenäthanol der allgemeinen Formel

CX₃CH₂OH

worin X die oben angegebene Bedeutung zukommt, in an sich bekannter Weise verestert wird und der dabei erhaltene Phosphorsäureester der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in nichttoxische Salze mit Metallen, Ammoniak oder organischen Basen übergeführt wird.

Die dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegende Reaktion ist, wie vorstehend erwähnt, bereits bekannt (vgl. beispielsweise Kosolapoff, »Organophosphorus Compounds«, 1950, S. 222).

Vorzugsweise wird als /3,/3,/3-Trihalogenäthanol jö,^,/5-Trichloräthanol verwendet.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen primären Phosphorsäureester hat es sich ferner als zweckmäßig herausgestellt, die Verbindung CX₃CH₂OH mit einem Phosphoroxyhalogenid umzusetzen und die nicht umgesetzten Halogenatome am Phosphoratom des erhaltenen Trihalogenäthylphosphordihalogenids anschließend zu Hydroxylgruppen zu hydrolysieren. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart

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eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise einer tertiären Base, z. B. Pyridin, Dimethylanilin, Chino-Hn, Collidin, a-Picolin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt. Weiterhin wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl., durchgefühlt. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich beiTemperaturen zwischen —20 und +40° C, wobei Temperaturen zwischen —10 und 25° C bevorzugt werden. So läßt sich z.B. die Umsetzung dadurch bewerkstelligen, daß man eine Lösung der Reaktionspartner bei 15°C bis zur vollständigen Umsetzung, die etwa 12 Stunden erfordert, stehenläßt.

Die Hydrolyse der bei der Umsetzung eines Trihalogenalkohols mit einem Phosphoroxyhalogenid erhaltenen Trihalogenäthylphosphordihalogenide kann mit Wasser oder wäßriger Säure oder mittels Alkali erfolgen. Vorzugsweise wird Wasser oder eine schwache Alkalilösung verwendet. Als geeignetes alkalisches Hydrolysemedium hat siGh ein wäßriges Alkalicarbonat, beispielsweise wäßriges Natrium- oder Kaliumcarbonat, erwiesen, das zweckmäßigerweise in einer Konzentration zwischen 0,01 normal bis zur Sättigung verwendet wird. Obwohl die Hydrolyse vorzugsweise mit Wasser oder einem schwachen Alkali durchgeführt wird, können auch wäßrige Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, sowie starke wäßrige Alkalien, wie beispielsweise wäßrige Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak, verwendet werden, wobei jedoch dafür Sorge getragen werden muß, daß eine Hydrolyse der Halogenatome an der Alkoholkomponente vermieden wird. Bei Verwendung von Alkali kann die Hydrolyse beispielsweise bei Raumtemperatur begonnen werden, wobei die Temperatur im Verlauf der Reaktion spontan ansteigt. Bei Verwendung von Wasser wird die Hydrolyse üblicherweise durch Erhitzen auf etwa 5O⁰C ausgeführt.

Der auf diese Weise erhaltene primäre Phosphorsäureester wird ebenso wie die Säure durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder einem Tetrahydrofuran-Chloroform-Gemisch, gewonnen und gegebenenfalls in ein Salz übergeführt. Sofern eine alkalische Hydrolyse durchgeführt wird, kann der Phosphorsäureester natürlich direkt in Form seines Alkalisalzes hergestellt werden.

Die Trihalogenäthylorthophosphate können durch Umsetzung des Trihalogenäthanols mit einer linearen Polyphosphorsäure, üblicherweise Tetraphosphorsäure, hergestellt werden. Für diese Umsetzung ist eine handelsübliche Tetraphosphorsäure geeignet, die auch andere Polyphosphorsäuren von unterschiedlichem Kondensationsgrad enthält. Diese Reaktion wird am zweckmäßigsten ohne Lösungsmittel durchgeführt. Obwohl die Reaktion ohne Erhitzen abläuft, wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise Temperatüren von 80 bis 110°C, gearbeitet. Der Trihalogenäthanol wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 4 Mol, bezogen auf die Tetraphosphorsäure, eingesetzt. Der Verlauf der Reaktion kann durch Titration der freigesetzten sauren Gruppen und insbesondere der freien Phosphorsäure verfolgt werden.

Zur Isolierung der auf diese Weise hergestellten Phosphorsäureester können die beiden nachstehend beschriebenen Verfahren angewendet werden:

a) Verdünnen mit Wars^r und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, welches das Trihalogenorthöphosphat extrahiert und den Hauptteil der anorganischen Phosphorsäure in der wäßrigen Phase zurückläßt. Die durch Verdampfen und erforderlichenfalls Kristallisation erhaltene freie Säure kann in jedes gewünschte Salz übergeführt werden.

b) Verdünnen mit Wasser, Neutralisieren mit Alkali, beispielsweise Natriumhydroxyd, auf einen pH-Wert von 3,75, um sowohl Trihalogenäthylorthophosphat als auch Phosphorsäure in ihre Mononatriumsalze überzuführen, Verdampfen und Extraktion der Feststoffe mit Methanol, in dem nur das organische Phosphat nennenswert löslich ist. Auf diese Weise erhält man direkt Natriumtrihalogenäthylorthophosphat, welches sich nach üblichen Verfahren in irgendein anderes Salz überführen läßt.

Die Trihalogenäthylpyrophosphate können durch Kondensation von 2 Molekülen der entsprechenden Orthophosphorsäureester, beispielsweise in Gegenwart eines Carbodiimide, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder Cyanamids sowie eines Mono- oder Dialkylcyanamids als Kondensationsmittel hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. Tributylamin oder Pyridin, ausgeführt. Außerdem erfolgt die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel.

Die Salze der erfindungsgemäß hergestellten primären Phosphorsäureester, die insbesondere in Form ihrer Alkalisalze, z.B. der Natriumsalze, sowie der ebenfalls sehr wertvollen Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium-, Diäthanol· amin- und Prokainsalze gut wasserlöslich sind, werden durch Neutralisation der Ester mit einer geeigneten Base oder durch doppelte Umsetzung aus einem anderen Salz hergestellt.

So werden beispielsweise die Mönonätriurnörthophosphatsalze in zweckmäßiger Weise aus den freien Säuren durch partielle Neutralisierung auf einen pH-Wert von 3,75 bis 4,05 und die Dinatriumsalze durch Neutralisation auf einen pH-Wert von 9 bis 10 hergestellt. Die Calciumsalze werden vorzugsweise durch doppelte Umsetzung gewonnen, d.h. durch Zusatz einer wäßrigen Lösung von Calciumchlorid zu einer wäßrigen Lösung eines Diöatriumsalzes.

Es hat sich herausgestellt, daß das Mononatriumtrichloräthylorthophosphat gegenüber dem Dinatriumsalz den Vorteil besitzt, weniger hygroskopisch zu sein, wodurch die pharmazeutische Anwendung erleichtert wird. Ein Vorzug des Calciumsalzes besteht darin, daß es im Vergleich zu den Natriumsalzen noch besser schmeckt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind daher Mononatriumtrichloräthylorthöphosphat und Calciumtrichloräthylorthophosphat.

Die erfindungsgemäßen neuen sauren Phosphatester können zur Verabreichung auf die übliche Weise mit Hilfe der geeigneten pharmazeutischen Träger oder Exzipienten formuliert werden. Besonders günstig sind Präparationen zur oralen oder rektalen Anwendung. Zur Verabreichung an Erwachsene sind Präparationen in fester Form geeignet, insbesondere in Form von Dosierungseinheiten, wobei jede

5 6

Dosierungseinheit eine ausreichende Menge des ak- .
tiven Bestandteils für eine einzige Dosis enthält. Beispiel 2
Der Gehalt an aktivem Bestandteil in jeder Dosierungs- Eine Mischung von 46,5 g technischer Tetraeinheit kann daher zwischen 100 mg und 2 g, z. B. phosphorsäure und 56,8 g Trichloräthanol wurde 200 bis 750 mg, liegen. Zu den geeigneten Formen 5 gerührt und 6 Stunden in einem Ölbad auf 100 bis für Dosierungseinheiten gehören Tabletten, Kapseln, 105° erhitzt. Diese Mischung, die beim Abkühlen Pillen, Dragees, Suppositorien, Rektalkapseln, Ta- erstarrte, wurde in 100 ml Wasser gelöst und der pH-bletten usw., die hinuntergeschluckt werden sollen; Wert mit 2n-Natronlauge auf 3,8 eingestellt. Diese Sie können z.B. 100 bis 750 mg aktiven Bestandteil Lösung wurde mit Benzol extrahiert und die wäßrige enthalten, während Brausetabletten z. B. bis zu 2 g io Phase zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde aktiven Bestandteil enthalten können. Die Zusammen- mit 500 ml siedendem Methanol 1 Stunde digeriert Setzungen enthalten vorzugsweise 5 bis 99 Gewichts- und dann über Nacht im Kühlschrank kalt gestellt, prozent aktiven Bestandteil. Das anorganische Phosphat wurde abfiltriert und das

Insbesondere für die Verabreichung bei Kindern Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei 79,4 g rohes

können die neuen Verbindungen auch in flüssiger 15 Natriumtrichloräthylhydrogenphosphat erhalten wur-

Form formuliert werden, die zur oralen Verabreichung den. Das rohe Salz wurde in 39 ml Wasser gelöst

geeignet ist, z.B. in Form von Sirup, Elixieren, Sus- und dann 1200 ml Aceton zugegeben. Aus der klaren

Pensionen, Tropfen usw. Die geeignete Konzentration Lösung fielen rasch 57,2 g (60%) Natriumtrichlor-

für solche flüssige Präparate liegt z. B. zwischen 5 und äthylhydrogenphosphat in Form kleiner Blättchen aus.

75 Gewichtsprozent. 20 Molekulargewicht durch Titration 248, nach der

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, Theorie 251,5. Zusatz von wäßriger Natronlauge zu

ohne sie zu beschränken. Die Temperaturen werden einer wäßrigen Lösung der Verbindung bis pH 9,5,

in Celsiusgraden angegeben. gefolgt von Eindampfen, ergaben das Dinatriumsalz,

das sich aus wäßrigem Äthanol Umkristallisieren ließ.

Beispiel 1 ^a5 Beispiels

500 g Trichloräthanol und 510 g Phosphoroxy- Eine Mischung von 43,5 g Tetraphosphorsäure und ohlorid werden zu 3,5 1 trockenem Diäthyläther 58,0 g Trichloräthanol wurde 4 Stunden bei Zimmergegeben und bei 10° unter Eis-Wasser-Kühlüng temperatur und anschließend 3 Stunden bei 100° gegerÜhrt. Dann werden innerhalb einer Stunde 270 ml 3° rührt. Eine Probe (14,2 g)der gekühlten Reaktionstrockenes Pyridin zugetropft, wobei die Temperatur mischung wurde in 35 ml Äther gelöst und mit 10 ml unter 25° gehalten wurde. Die erhaltene Suspension Wasser gewaschen. Das Waschwasser wurde mit 10 ml wurde eine weitere Stunde gerührt und dann über Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte Nacht bei 0° stehengelassen. Das Pyridinhydrochlörid über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, am Schluß wurde abfiltriert und zweimal mit 300 ml Diäthyl- 35 im Hochvakuum, wobei etwa 11 g eines klebrigen äther gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet, Feststoffes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde wobei 380 g erhalten wurden. mit Benzol ausgezogen, wobei die rohe Säure in Form

Das Ätherfiltrat und die Waschflüssigkeiten wurden von 6,4 g weißer Blättchen, F. = 105 bis 114°, sich

bei Zimmertemperatur unter verringertem Druck ein- ausschied. Durch Umkristallisation aus 25 ml Nitro*

gedampft und lieferten 801 g eines klären, flüssigen 4° methan erhielt man 5,15 g reines Trichloräthyldihydro-

Rückstands. genphosphat, F, = 121 bis 123° (etwa 40%ige Aus-

Dieser Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert beute).

und lieferte 556 g Trichloräthylphosphordichlorid _R · · , _ά

(62,4% der Theorie), Kp. 75^ö/0,8 mm. ^p

Das Phosphordichlorid würde hydrolysiert, indem 45 Eine Lösung von 96 g Dinatriumtrichlorathyles unter Rühren einer Lösung von 253 g Natrium- phosphat in 400 ml Wasser wurde mit einer Lösung carbonat in 2,9 1 Wasser zugesetzt wurde. Nach einer von 26 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Stunde wurde die Lösung abgekühlt und mit einer Wasser angesäuert. Die klare Lösung wurde dreimal Lösung von 30 ml konzentrierter Schwefelsäure in mit 220 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und 150 ml Wasser angesäuert und anschließend dreimal 50 Chloroform im Verhältnis 2,3 :1 extrahiert. Die mit je 11 einer Mischung von Tetrahydrofuran und Extrakte wurden vereinigt und bei vermindertem Chloroform im Verhältnis 2,3 : 1 extrahiert. Das Druck bis zur Tiockne eingedampft und das Trichlorfiüssige Tetrahydrofuran-Chloroform-Gemisch wurde äthyldihydrogenphosphat in 200 ml Wasser gelöst,
gesammelt und zur Trockne eingedampft, wobei ein Diese Phosphatlösung wurde unter Verwendung hellbraunes öl erhalten wurde. Dieses wurde in 11 55 eines pH-Meters gegen eine Lösung von 92 g Di-Wasser gelöst und mit 2n-Natronlauge auf pH 4,05 natriumtrichloräthylphosphat in 380 ml Wasser auf titriert (volumetrisch, erforderlich 930 ml). Die wäß- ein pH von 4,05 titriert. Hierzu wurden 368 ml, entrige Lösung wurde zum Klären über Kieselgur sprechend 89 g Dinatriumsalz, benötigt,
filtriert und dann unter verringertem Druck zu 737 g Die Lösung von pH 4,05 enthielt 163,4 g Monoeines Sirups eingedampft. 60 natriumsalz. Dieses wurde zur Klärung durch Kiesel-

Diesem Sirup wurden 4,5 1 heißes Aceton zugesetzt gur filtriert und dann unter vermindertem Druck zu

und die klare Lösung 2 Stunden bei Zimmertempera- einem dicken Sirup eingedampft. Gewicht: 262 g.

türen und anschließend über Nacht bei 0° stehen- Dann wurden zu diesem Sirup 1,5 1 heißes Aceton

gelassen. Der weiße kristalline Feststoff wurde ab- zugesetzt und die klare Lösung bei Zimmertemperatur

filtriert, zweimal mit 400 ml Aceton gewaschen und 65 bis zum Einsetzen der Kristallisation und anschließend

bei 60° im Vakuum getrocknet, wobei 414 g Natrium- bei 0° über Nacht stehengelassen,

trichloräthylhydrogenphosphat (49,3% der Theorie Der weiße kristalline Stoff wurde abfiltriert, zweimal

Von Trichloräthanol) erhalten wurden. mit 100 ml Aceton gewaschen und bei 60° im Vakuum

Beispiel 7
Tribromäthyldihydrogenphosphat

3,66 ml = 6,13 g = 0,04 Mol frisch destilliertes Phosphoroxychlorid wurden zu einer gerührten Lö

₁₀

25

getrocknet, wobei 132 g Natriumtrichloräthylhydrogenphosphat erhalten wurden.

Analyse: C₂H₃O₄Cl₃PNa

Berechnet ... Na 9,15, P 12,35, Cl 42,3%;
gefunden ... Na 9,13, P 12,75, Cl 42,6%.

Beispiel 5

Herstellung des Calciumsalzes von Trichloräthylphosphat

Einer Lösung von 12 g Dinatriumtrichloräthylphosphat in 100 ml Wasser wurde eine Lösung von 10 g Calciumchloridhexahydrat in 150 ml Wasser zugegeben. Das ausgefallene Calciumsalz wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 100° im Vakuum getrocknet. Ausbeute 11 g.

Analyse: C₂H₂Cl₃O₄P ■ Ca · H₂O
Berechnet:

C 8,4, H 1,4, Cl 37,35, P 10,8, Ca 14,0 %;
gefunden:

C 8,4, H 1,44, Cl 37,2, P 11,3, Ca 13,52%.

Beispiel 6
a) Trichloräthyldibenzylphosphat

' 30 g Dibenzylphosphit wurden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Stickstoff bei 3<> Zimmertemperatur gerührt. Hierzu wurden 10 ml Sulfurylchlorid innerhalb von 10 Minuten unter Kühlen zugetropft und die Mischung im Stickstoffstrom 2 Stunden heftig gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur im Vakuum abgezogen und das erhaltene Dibenzylphosphorchlorid langsam einer gerührten Lösung von 10 g Trichloräthanöl in 200 ml 20%iger Natronlauge zugegeben. Diese Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann zweimal mit 250 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Die erhaltenen 27,2 g rohes Trichloräthyldibenzylphosphat wurden nicht gereinigt.

45 b) Trichloräthyldinatriumphosphat

25 g Trichloräthyldibenzylphosphat wurden in 500 ml Äthanol gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 2,5 g 5%iger Palladium-Aktivkohle geschüttelt. Nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur und unter Druck hörte die Hydrierung auf. Die Lösung wurde filtriert, mit Natriumhydroxyd auf pH 7 neutralisiert und dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Zusatz einer großen Menge Aceton wurde die Kristallisation von 4,76 g Trichloräthyldinatriumphosphat erzielt. Dieses wurde aus Äthanol-wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei 4,0 g eines Stoffes vom F. = 300° (Zersetzung) erhalten wurden.

Analyse: C₂H₂Cl₃Na₂O₄P Berechnet ... C 8,8, H 0,74, P 11,3, Cl 38,9%;
gefunden ... C 8,6, H 1,3, P 11,4, Cl 39,7%.

sung von 11,3 g = 0,04 Mol Tribromäthanol in 100 ml wasserfreiem Äther bei —10° zugegeben. Dann wurden 3,22 ml = 3,16 g = 0,04 Mol Pyridin bei -10° zugetropft, wobei sofort ein flockiger Niederschlag ausfiel und nach einer Viertelstunde bei —10° abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen wurde. Während der Filtration trat eine weitere Fällung auf, und das Filtrat wurde ¹I₂ Stunde lang auf Zimmertemperatur kommen gelassen und der Niederschlag in ähnlicher Weise gesammelt. Die vereinigten Niederschläge (6,56 g) lieferten nach Behandlung mit Wasser 2,02 g eines Öls, welches bald erstarrte. Es zeigte einen F. von 74 bis 90° und wurde durch Mischschmelzpunkt und IR-Analyse als Tribromäthanol identifiziert. Das Filtrat wurde weitere 2 Stunden in der Kälte gehalten, wobei es sich etwas dunkel färbte und eine kleine Menge einer gelben, gummiartigen Masse sich ausschied. Die Hauptmenge des Äthers wurde bei niedriger als Zimmertemperatur unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand unter Rühren einem Überschuß an Sodalösung (etwa 200 ml, lnormal) zugesetzt. Die klare Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen des getrockneten Ätherextraktes erhielt man 1,81 g rohes Phosphat, F. = 128 bis 142°. Kristallisation aus Chloroform lieferte 0,77 g Tribromäthyldihydrogenphosphat vom F. = 147 bis 150°.

0,77 g der Säure in einer Mischung aus 20 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurden potentiometrisch gegen lOn-Natronlauge titriert, wobei sich Inflektionen bei pH 3,8 (21,2 ml) und pH 9,8 (41,5 ml) zeigten. Die Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,48 g Dinatriumtribrornäthylphosphat in Form von Nadeln erhalten wurden.

Analyse: C₂H₂Br₃O₄Na₂P
Berechnet ... C 5,9, H 0,5, Br 58,95%;
gefunden ... C 5,6, H 1,2, Br 58,8 %.

Beispiele

Lithiumtrichloräthylhydrogenphosphat

10 g Trichloräthyldihydrogenphosphat wurden mit 23,5 ml einer etwa 2n-Lithiumhydroxydlösung auf pH 3,7 titriert. Die Lösung wurde durch eine Lage Kieselgur filtriert und das Filtrat mit einem Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht und der feste Rückstand über P₂O₅ getrocknet. Es wurden 10,84 g erhalten. Eine Probe wurde bei 80° im Vakuum zur Analyse getrocknet.

Analyse: C₂H₃Cl₃O₄PLi
Berechnet .
gefunden .

C 10,21, H 1,3 %;

. C 10,15, H 1,85%.

Beispiel 9
Dilithiumtrichloräthylphosphat

10 g Tricbloräthyldihydrogenphosphat in etwa 50 ml Wasser wurden mit ungefähr ln-Lithiumhydroxydlösung bis zur zweiten Inflektion titriert. 11,15 g des Produktes, die wie im vorstehenden Beispiel beschrieben isoliert worden waren, wurden aus einer Mischung

von 70 ml Wasser und 50 ml Aceton kristallisiert. wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Ausbeute 36%. P₈O₆ getrocknet..

Analyse einer bei 60° im Vakuum getrockneten Analyse: C₂H₂Cl₃O₄PMg · IV₂ H₂O

Probe: C₂H₂Cl₃O₄PLi₂ · V₂ H₂O , Berechnet... Cl 38,2, Mg 8,7, P 11,1 %:;

Berechnet... C 9,6, H 1,2, Cl 42,6%; gefunden ... Cl 38,25, Mg 8,8, P 10,9%.

gefunden ... C 9,7, H 1,4, Cl 43,1%.

Beispiel 14

τ, · „ · 1 1 η Aluminiumtrichloräthylphosphat

JjClSplCl XU '

11,2 g Dinatriumtrichloräthylphosphat in 100 ml Kaliumtrichloräthylhydrogenphosphat Wasser wurden mit einer Lösung von 7,7 g Aluminium-

SLcM^wuidJn JLSS Bdtehand^

SÄ^ -de keif

liert worden waren, wurde aus Methanol-Äthanol ^{Weiterer Niederschla}g ^erilalten·
in zwei Portionen von 3,8 und 4,4 g kristallisiert. Analyse: C₆H₈O₁₂Cl₉P₃Al₂ · 4H₂O

Analyse: C₂H₃Cl₃O₄PK Berechnet ... C 8,9, H 1,75, Cl 39,5%;

Berechnet: ^Si gefunden ... C 8,85, H 2,2, 039,6%.

C 8,95, H 1,1, Cl 39,8, P 11,55, K 14,55%; Beispiel 15

C 9,3, H 1,0, Cl 39,5, P 11,4, K 14,5 %. Ammoniumtrichloräthylhydrogenphosphat

10 g Trichloräthyldihydrogenphosphat in 50 ml

B e i s ρ i e 1 11 · : Wasser wurden mit etwa 2n-Ammoniak auf pH 3,8

γ titriert. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne

Dikaliumtrichloräthylphosphat eingedampft, gegen Ende im Hochvakuum. Ausbeute

10 g Trichloräthyldihydrogenphosphat in etwa 50m 1 ¹⁰>⁵⁵ S ^{vom R} = ¹⁷⁶° (Zersetzung).
Wasser wurden mit ungefähr 2n-Kalilauge bis zur Analyse: C₂H₇Cl₃O₄NP
zweiten Inflektion titriert. Das Produkt wurde in 30 Berechnet:

üblicher Weise isoliert und aus 50 ml Methanol und _r()7, '„,.. _rI ,,_{H M},- _p1»„_0/

70 ml Aceton kristallisiert und über P₂O₆ getrocknet. ' ' ' ' ' ' ' ' ' ^/o'

Ausbeute 10,7 g. gefunden: .

Gewichtsverlust bei 60° = 6,8%. ₃₅ ^C9>⁹' ^H2'⁶⁵' ^C143>³' ^N5'⁶' ^P12'⁵°/<>·

Analyse: C₂H₂Cl₃O₄PK₂ B e i s ρ i e 1 16

Berechnet auf Trockengewicht:. Diäthanolamintrichloräthylhydrogenphosphat

Cl 34,8, P 10,15, K 25,6 %; j _g Trichloräthyldihydrogenphosphat in 20 ml Essiggefunden: 40 ^ester wurde einer Lösung von 0,46 g Diäthanolamin

Cl 34,6 P 10,0, K 24,9 ⁰I . in 20 ml Aceton zugesetzt, wobei eine gummiartige

Masse ausfiel. Die Lösungsmittel wurden unter ver-

Beisoiel 12 ringertem Druck abgezogen und die zurückbleibende

gummiartige Masse aus Isofeutänol kristallisiert. Magnesiumtrichloräthylhydrogenphosphat _4S Ausbeute 0,50 g, F. = 60 bis 63°.

10 g Trichloräthyldihydrogenphosphat in 50 ml Analyse: C₆H₁₅Cl₃O₆NP
Wasser wurden magnetisch gerührt und portionsweise Berechnet:

1,3 g Magnesiumhydroxyd zugesetzt. Die Base ging _r»_{H Hi}t π ςι ο μ δ. ι ο/ ·

bald in Losung, und es wurde noch etwas zugesetzt,
um pH 3,5 zu erreichen. Die filtrierte Lösung wurde 50 gefunden:

zur Trockne eingedampft. Ausbeute 11,17 g. Eine C 22,5, H 4,85, Cl 29,55, N 4,3%.

Probe davon wurde bei 80° im Vakuum zur Analyse
getrocknet. Beispiele

Analyse: C₄H₆Cl₆O₈P₂Mg · 2 H₂O Procaintrichloräthylhydrogenphosphat

Berechnet... C 9,3, H 1,95, Cl 41,1%; ⁵⁵ 1 gTrichloräthyldihydrogenphosphat in 20 ml Äthylgefunden ... C 9,45, H 1,95, Cl 41,1%. acetat wurde mit einer Lösung von 1,02 g Procain

in 30 ml Essigester gemischt. Dabei schied sich unverzüglich ein Öl aus, das Lösungsmittel wurde

B e i s ρ i e 1 13 _6o abgedampft und der Rückstand mit Äther ausgezogen, wobei er erstarrte. Das Salz wurde aus Wasser Neutrales Magnesiumsalz von Tricbloräthyl- umkristallisiert.

dihydrogenphosphat . , „ _TT _, _xT _. „ _TT _

Analyse: C₁₅H₂₄Cl₃N₂O₆P-H₂O

5,04 g Natriumtrichloräthylhydrogenphosphat in Berechnet:

20 ml Wasser wurden mit 19,9 ml η-Natronlauge auf 65 c 37 3 H 5 4 Cl 22 0 N 5 3 °/ ·

pH 9,8 titriert und während des Zusatzes einer Lösung '' '' ''

von 4,93 g wasserhaltigem Magnesiumsulfat in 20 ml gefunden:

Wasser auf 70 bis 80° erhitzt. Der starke Niederschlag C 37,55, H 5,45, Cl 21,3, N 5,45%.

*'^: ' "' ^1:'^U'"'' '" 609 710/326

Beispiel 18

Dinatrium-P_1;P₂-bis-(trichloräthyl)-pyrophosphat

Eine Lösung von 2,26 g = 0,011 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden einer Lösung von 4,6 g = 0,02 Mol Trichloräthyldihydrogenphosphat in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Bei Zusatz von 4,0 ml = 0,05 Mol trockenem Pyridin schied sich rasch Dicyclohexylharnstoff ab. Nachdem die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten wurde, wurde sie filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, filtriert und mit η-Natronlauge auf pH 8,0 titriert. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus etwa 50 ml Äthanol kristallisiert, wobei 4,38 g Nadeln von Dinatrium-P^Pa-bis-(trichloräthyl)-pyrophosphat erhalten wurden.

Gefundenes Äquivalentgewicht: 245;
Theoretisches Äquivalentgewicht: 242,5.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur. Herstellung von als Schlafmittel verwendbaren primären Phosphorsäureestern der allgemeinen Formel

CX₃ -CH₂-O-R
worin R eine Gruppe der Formel

OH

-P = O oder -P-O-P-O-CH₂-CX₃

OH

OH

OH

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und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, s,owie der nichttoxischen Salze dieser Ester mit Metallen, Ammoniak und - organischen Basen, dadurch g e k e η η ζ e i c h η et, daß ein β,β,β-Ύή- 4P halogenäthanol der allgemeinen Formel

CX₃CH₂OH

"worin X die oben angegebene. Bedeutung zukommt, in an sich bekannter Weise verestert wird und der dabei erhaltene Phosphorsäureester der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die

nichttoxischen Salze dieser Ester mit Metallen^ Ammoniak oder einer organischen Base übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alsiS.ft/S-Trihalogenäthanolßßß-Trichloräthanol verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung CX₃CH₂OH mit einem Phosphoroxyhalogenid umgesetzt wird und die nicht umgesetzten Halogenatome am Phosphoratom des erhaltenen Trihalogenäthylphosphordihalogenids anschließend zu Hydroxylgruppen hydrolysiert werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenn*· zeichnet, daß das Phosphoroxyhalogenid mit dem Trihalogenäthanol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Dimethylanilin, Chinolin, KoUidin, «-Picolin oder N-Methylmorpholin, umgesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Trihalogenäthylorthophosphatender^jSj/S-Trihalogenäthanol mit einer linearen Polyphosphorsäuren insbesondere Tetraphosphorsäure, umgesetzt WmL

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyphosphoisäure mit 1 bis 4 Mol Trihalogenäthanol umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Trihalogenäthylpyrophosphaten das gebildete TrL-halogenäthylorthophosphat oder dessen Salz anschließend zur Bildung eines P₁₅P₂-Ws-(TrUIaIOgCnäthyl)-pyrophosphats kondensiert wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der zuerst gebildete saure Phosphatester anschließend durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz übergeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Kosolapoff, »Organophosphones Compounds« (1950), S. 222, 254 und 260.