DE2335714C3 - Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Pyridoxinestern - Google Patents

Description

in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen !^ethylamino- oder N-Methylpipe^nnorest bedeuten/durch Blockieren der beiden Hydroxyl funktionen der 3- und 4-Stellung des Pyndox.nm an sich bekannter Weise, durch Umsetz en der so erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der ^ allgemeinen Formel II

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(H)

in der die Symbole Am und π die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Öffnen der blockierten Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung und Umwandlung des so erhaltenen Esters in ein

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nMrmazeulisch annehmbares Säureadditionssalz, ^Päß Patent 2102831, dadurch gekenn-⁸ p7c h η e t daß man das an den beiden Hydroxylf.inktionen blockierte Pyridoxinsalz unmittelbar mit der Verbindung der allgemeinen Formel 11

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in der die Symbole Am und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Dichloräthan umsetzt und nach Behandlung des erhaltenen Esters mit dem Derivat einer pharmazeutisch annehmbaren Säure die Blockierung de; Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung des erhaltenen Säureadditionssalzes durch Erhitzen auf etwa 90° C aufhebt.

Das .Hauptpatent 2.0283, betrifft Pyridoxin-Ester der allgemeinen Forme.

CH₂OH

CH₂OH ο Ο

-A-CH₂-O-C-(CH₂)_B-C-O-(CH₂)₂-Am

-A_n/

■ u . ™ bekannter Weise die beiden Hydroxylfunktionen der 3-

in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethylamine»- DeKa ^ _Pyridoxins blockiert, das so erhaltene

oder N-Methylpiperazinorest bedeutet und deren ^ _{riyat mit einer} Verbindung der allgemei-

pharmazeutisch annehmbare Saureadd.t.onssalze sowie ry

ein Verfahren zur Herstellung dieser Verb.ndungen. das nen horme. dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich

ClCO-(CH₂)„-COO-(CH₂)₂-Am

in der die Symbole Am und η dieselben Bedeutungen wie oben haben, umsetzt, im so erhaltenen Umsetzungseirifft ein verbessertes Verfahren zur pharmazeutisch annehmbaren Säure-

3- und 4-Stellung ötlnet una aen so cmantuui ■-...».. — gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmba- 55 Formel I

CH₂OH

)—O⁴Iv-CH₂-O—C—(CH₂)_n—C—O—(CH₂)₂—Am

HO-H₃C-

in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethylamine- Verbindung der allgemeinen Formel 11

oder N-Methylpiperazinorest bedeuten, durch Blockie-

ren der beiden Hydroxylfunktionen der 3- und ClCO-(CH₂)_n—COO-(CH₂)₂—Am (II)

4-Stellung des Pyridoxins in an sich bekannter Weise,

durch Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit einer in der die Symbole Am und π die oben angegebenen

Bedeutungen haben, durch Offnen der blockierten Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Slellung und Umwandlung des so erhaltenen Esters in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, gemäß Patent 21 02 831, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das an den beiden Hydroxylfunktionen blockierte Pyridoxinsaiz unmittelbar mit der Verbindung der allgemeinen Formel H

ClCO-(CH₂),,-COCHCH₂)₂—Am (II)
in der die Symbole Am und π die oben angegebenen

Bedeutungen haben, in Dichloräthan umsetzt und nach Behandlung des erhaltenen Esters mit dem Derivat einer pharmazeutisch annehmbaren Säure die Blockierung der Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung des erhaltenen Säureadditionssalzes durch Erhitzen auf etwa 90° C aufhebt.

Die Reaktionsfolge wird anschließend beispielhaft erläutert:

a) Blockierung der zwei Alkoholfunktionen des Pyridoxins:

CH₂OH

O -CH,

+ O=C

CH₃

CH₃

H₃C-C

H₁C

Ar--CH₂OH

HCl

Das erhaltene Hydrochlorid wird unmittelbar in Stufe b) verwendet.

b) Behandlung des unter a) erhaltenen Hydrochlorids mit dem entsprechenden Säurechlorid in Dichloräthan:

HCl + ClCO- (CH₂)- COO- (CH₂)₂—Am

Die Verwendung von Dichloräthan statt z. B. Pyridin hat mehrere Vorteile. Man braucht nicht erst wie bei dem Verfahren des Hauptpatents das Reaktionsprodukt von Stufe b) einzudampfen, sondern kann die Reaktionsmasse sofort neutralisieren. Überdies ist die erhaltene Isopropyliden-Verbindung in Dichloräthan löslich, aber in wäßriger Phase unlöslich, während ihr Hydrochlorid in wäßriger Phase löslich und in Dichloräthan unlöslich ist.

c) Freisetzung der Hydroxylgruppen in der 3- und 4-Stellung·.

Die Lösung des in Stufe b) erhaltenen Isopropyliden-Derivats kann man unmittelbar mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umsetzen, wodurch man das Salz der Isopropyliden-Verbindung erhält. Das Salz des Pyridoxin-Esters erhält man daraus durch bloßes Erhitzen auf etwa 90⁰C.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren benötigt man, verglichen mit dem Verfahren des Hauptpatents, weniger Stufen und nur Dichloräthan als organisches Lösungsmittel, wobei sich Ausbeuten je nach Verbindung zwischen 70 und 90% ergeben.

COO—(CH₂),- COO- (CH₂)₂—Am

Beispiel 1

a) Blockierung von Alkoholfunktionen
des Pyridoxins

In einen i5 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer ausgerüstet ist, werden 5 Liter reines, wasserfreies Aceton gegossen, und 535 g (2,6 Mol) getrocknetes Pyridoxinhydrochlorid werden unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf 0°C abgekühlt, und dann wird gasförmiger HCl 6 Stunden lang durch die Lösung geperlt. Nach einer weiteren Stunde läßt man die Temperatur sich auf Raumtemperatür erhöhen und setzt das Rühren eine weitere Stunde lang fort. Das Gemisch wird dann auf -15°C abgekühlt, und 615 g (2,5 Mol) des entsprechenden 3,4-lsopropyliden-pyridoxins werden in Form des Hydrochlorids erhalten. Das erhaltene Hydrochlorid wird abgetrennt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, bevor es in der nachfolgenden Stufe verwendet wird.
Die Ausbeute an Pyridoxin-isopropyliden-hydrochlo-

rid beträgt 96%, bezogen auf das anfangs vorhandene Pyridoxinhydrochlorid.

b) Herstellung und Umsetzung des Säui eehlorids

des Dimethylaminäthanol-moi'.usuccinats ^s

Man erhält das Hydrochlorid, indem man 0,3 kg Bernsteinsäureanhydrid in 1,2 1 Dichloräthnn in einem trockenen Reaktor, der mit Trocknungsvorrichlungen ausgestattet ist, suspendiert. Man fügt dann langsam 0,3 1 Dimethylaminoäthanol unter Rühren hinzu, wobei die Temperatur auf 50 bis 55⁰C ansteigt. Nach wenigen Minuten, während denen gerührt wird, ist vollständige Lösung eingetreten; das Reaktionsgemisch wird auf 6O⁰C erhitzt. Dann gibt man 0,415 I Thionylchlorid (d. h. einen Überschuß von 100%) hinzu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Gemisch 2 Stunden lang bei etwa 50⁰C stehen und entfernt das überschüssige Thionylchlorid und das Dichloräthan unter vermindertem Druck.

Zur Reinigung wird das erhaltene Produkt schließlich zweimal mit 0,31 Dichloräthan, das wiederum im Vakuum entfernt wird, behandelt.

Das erhaltene Produkt wird in 0,41 Dichloräthan aufgelöst und mit 0,615 kg (2,5 Mol) des in der Stufe a) erhaltenen Pyridoxin-isopropyliden-hydiOchlorids behandelt.

Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und ist dann dem Ausgehen nach homogen. Man läßt bis auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt dann einen Teil des Chlorwasserstoffs unter geringfügig vermindertem Druck. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Mischung aus 0,8 I Wasser und 1,700 kg Eis, die mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt worden ist. versetzt. Nach oem Rühren und Dekantieren findet sich das Hydrochlorid des Isopropyliden-Derivats des Bernsteinsäureesters des 5-a-Pyridoxins und Dimethylaminoäthanols in wäßriger Lösung, wo es neutralisiert wird. Man erhält so den Bernsteinsäureester, der in Wasser unlöslich ist und in die Dichloräthanphase übergeht. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 0,6 I Dichloräthan extrahiert. Die erhaltenen Dichloräthan-Lösungen werden mit einer schwach alkalischen Lösung von Natriumsulfat gespült, mit Kohle behandelt und nitriert. Man erhält so eine Dichbräthan-Lösung des Isopropyliden-Derivats des Bernsteinsäureesters des 5-<\-Pyridoxins und des Dimcthylaminoiilhanols·, Ausbeute 855 g (90%).

c) Freisetzung der Hydroxylgruppen

Die in Stufe b) erhaltene Lösung von 855 g des Produkts wird unter Rühren mit 500 g von in Wasser gelöstem Maleinsäureanhydrid behandelt. Da das Maleat in Wasser löslich ist, findet sich das entsprechende Salz in der wäßrigen Lösung, welche durch Kohle entfärbt, filtriert und dann etwa 30 Minuten lang zur Freisetzung der Hydroxylgruppen auf 90° C erhitzt wird. Man läßt die Lösung unter vermindertem Druck sieh auf 6O⁰C abkühlen, um Wasser zu entfernen.

Man erhält so eine ölige Verbindung, die zweimal mit 1,251 Äthanol behandelt und unter Sieden in 7,5 1 Äthanol gelöst wird. Nach dem Abtrennen und Waschen mit Äthanol wird das erhaltene Produkt bei 50°C getrocknet. Man erhält 1200 kg des Dimaleinsäuresalzes des Bernsteinsäureesters von 5-«-Pyridoxin und Dimethylaminoäthanol (Ausbeute 93%); F. 134° C.

Die Gesamtausbeute, bezogen auf Pyridoxinhydrochlorid, welches das teuerste Ausgangsmaterial ist, beträgt über 80%.

In gleicher Weise kann man bei Verwendung von N-Acetylasparaginsäureanhydrid das N-Acetylasparaginat herstellen; F. 123⁰C.

Beispiel 2

Arbeitet man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle des Bernsteinsäureanhydrids in der Stufe b) Glutarsäureanhydrid, so erhält man ein öliges Produkt, das mit Maleinsäureanhydrid behandelt wird und ein kristallines Salz liefert, das bei 100 bis 101⁰C schmilzt.

Beispiel 3

Arbeitet man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle des Dimethylaminoäthanols in der Stufe b) N-Methyl-N'-äthanolpiperazin, so erhält man ein öliges Produkt, das mit Maleinsäureanhydrid behandelt wird und ein weißes, kristallines Dimaleal liefert, das bei 141 bis 142° C schmilzt.

Claims (1)

1. Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von Pyridoxin-Estern der allgemeinen Formel I

   CH₂OH

   Patentanspruch:

   harmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen

   CH₂-<