AT322546B

AT322546B - Verfahren zur herstellung neuer imidazolderivate

Info

Publication number: AT322546B
Application number: AT295373A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1973-04-04
Filing date: 1973-04-04
Publication date: 1975-05-26

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten, die wertvolle antibakterielle Eigenschaften besitzen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der allgemeinen Formel
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in welcher R 1 und R2 entweder Wasserstoffatome darstellen oder zusammen einen ankondensierten Benzolring bilden, R'einen Alkylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, in dessen Benzolring 0 bis
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bedeutet, in welcher n für 2 bis 12 und m für 1 oder 2 steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Imidazolylalkansäurederivat der allgemeinen Formel
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Formel
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in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Verdllnnungs- oder Lösungsmittels oder vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z.B. Toluol, Äthanol oder Methanol oder Mischungen davon, durchgeführt weiden. Die Reaktion kann durch Wärmeanwendung, z. B. Erhitzen auf den Siedepunkt des Ver- dllnnungs- oder Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden. Wenn R5 Wasserstoff ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Peptidköpplungsreagens, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, in einem Verdünnungs-oder Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat oder Dimethylformamid, ausgeführt.

Wenn eine Alkylgruppe ist, ist sie vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe, beispielsweise eine n-Octyl, n-Decyl-oder n-Dodecylgruppe.

Steht Rs für eine gegebenenfalls chlorsubstituierte Benzylgruppe, so ist sie vorzugsweise eine 4-Chloroder 2, 4-Dichlorbenzylgruppe.

Steht Ra für eine 3-Alkoxy-2-hydroxypropylgruppe, so ist der Alkoxyteil vorzugsweise eine geradkettige Alkoxygruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. eine n-Heptyloxygruppe.

Steht R fUr eine Alkylgruppe, ist sie vorzugsweise eine Methylgruppe.
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8 sind z. B.Im ÜberbrUckungsglied A sind besonders geeignete Werte fUr m = 1 und für n = 4,6, 8,10 oder 12.

Eine besondere Gruppe von Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestelltwerden können, sind jene der Formel (I), in welcher Rl und R Wasserstoffatome darstellen oder zusammen einenkon-
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zwei Chlorid-, Bromid- oder Methansulfonatariionen bedeutet und in dem Überbrückungsglied A m = 1 und n = 4,6, 8,10 oder 12 ist.
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amoylmethyl)-di- (3-n-octylimidazoliumchlorid).

Ein als Ausgangsmaterial verwendetes Imidazolylalkansäurederivat der allgemeinen Formel (II) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel
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COORIonenaustauscherharzes, hergestellt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle antibakterielle Eigenschaften, indem sie wirksam gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien in einem weiten Bereich sind, wie durch Serienverdünnungsversuche nachweisbar ist. Deshalb eignen sie sich als allgemeine Umgebungsantiseptika und Desinfektionsmittel, als präoperative Hautantiseptika und als zahnhygienische Mittel, z. B. zur Verhinderung der Zahnbelagbildung oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Gingivitis. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind bei oraler Verabreichung an Mäuse in Dosen bis zu 250 mg/kg offensichtlich nicht giftig.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können daher in Form einer ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder Träger enthaltenden Zusammensetzung verwendet werden.

Die Zusammensetzung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, z. B. in Form einer Pastille für orale Verabreichung, eines sterilen Mundwassers, einer Paste, eines Gels oder einer Flüssigkeit, die zur Verwendung in der Zahnhygiene zur Verhinderung der Zahnbelagbildung und zur Behandlung von Gingivitis geeignet sind, oder einer Salbe, Creme oder einer sterilen wässerigen oder öligen Lösung oder Suspension zur örtlichen Anwendung ; oder eine nicht-pharmazeutische Zusammensetzung, z. B. eine wässerige oder ölige Lösung oder Suspension oder ein Aerosol, zur Verwendung als allgemeines Umgebungsantiseptikum oder-desinfektionsmittel sein.

Die Zusammensetzung kann übliche Bindemittel und Träger enthalten und kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind 1 g-Pastillen, die jeweils 1 bis 10 mg einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung enthalten ; Pulver oder Tabletten zur Lösung in Wasser, die eine zur Verwendung als Antiseptkum geeignete wässerige Lösung ergeben ; 0,05 bis 0, 5% (bei Verdünnung durch den Benützer) einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung enthaltende Mundwasser ; 0, 05 bis 1, 00/0, vorzugsweise 0, 1 bis 0, 5%, einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung enthaltende Zahnpasten und-gele ; und eine 0, 02 bis 1, 0% einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung enthaltende, zur Anwendung als Antiseptikum geeignete wässerige Lösung.

Eine bevorzugte nicht-pharmazeutische Zusammensetzung ist eine wässerige Lösung in Form eines Konzentrates mit einem Gehalt von l% bis zu jenem Prozentsatz, der eine gesättigte Lösung einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung ergibt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist.
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einigten Extrakte werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Aceton vermahlen ; man erhält einen weissen Feststoff, der abgefiltert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird. Man erhält so l, H- -Dodecamethylen-bis- (carbamoylmethyl)-di- (3-n-oetyl-iniidazoliumchlorid) (1, Rl = R2 = R = H ; R' = n-Oc- tyl ; m = l ; n = 12 ; X = Cl), Fp. 146 bis 148 C ; Ausbeute 15go.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-n- Octyl-3-methoxycarbonylmethyl-imidazoliumchlorid kann wie folgt hergestellt werden : Eine Mischung von 112 g Chloressigsäure und 145 g 1-n-Octylimidazol wird 45 min unter Stickstoff erhitzt und gerührt und dann abkühlen gelassen. Wenn die Mischung auf 1500C abgekühlt ist, werden 400 cm Ace- tonitril (anfangs sehr langsam) und darauf 500 cm Aceton zugesetzt. Beim weiteren Abkühlen kristallisiert ein Feststoff aus, der filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 1-n-Octyl-3-hydroxycar- bonylmethylimidazoliumchlorid, Fp. 120 bis 122 C.

1,0 g 1-n-Oetyl-3-hydroxycarbonylmethyl-imidazoliumchlorid wird einer Mischung von 1,5 cm 3 Metha- nol und 0,435 g Thionylchlorid zugesetzt ; das Ganze wird dann 3 h gerührt. Das flüchtige Material wird dann vollständig im Vakuum abgedampft, und man erhält so 1-n-Oetyl-3-methoxycarbonylmethyl-imidazolium- chlorid in Form eines Gummis.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-n-Octyl-3-methoxycarbonylmethylimidazoliumchlorid kann aber auch wie folgt hergestellt werden : Eine Mischung von 10, 0 g 1-n-Octylimidazol, 10 cm'Methylchloracetat (Cl-CH -COOCH ;) und 50 cm Methanol wird 18 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gehalten. Nach Abdampfen des Methanols und des überschüssigen Methylchloracetats im Vakuum bleibt 1-n-Octyl-3-methoxycarbonylmethyl-imidazolium- chlorid als dickes Öl zurück, das nicht kristallisiert werden kann. Dünnschichtchromatographie auf Siliciumoxyd mit PrÍ : HzO : HOAc (3 : 1 : 1) zeigt hauptsächlich eine Stelle mit einer Spur Ausgangsmaterial.

Das als Zwischenprodukt verwendete 1-n-Octyl-3-hydroxycarbonylmethyl-imidazoliumchlorid kann aber auch wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung von 18, 0 g 1-n-Octylimidazol, 14, 5 g Natriumchloracetat und 40 cm'Methanol sowie genügend Wasser, um das Natriumsalz zu lösen, wird 20 h unter Rückfluss erhitzt, wobei ein pH-Wert von 7 durch Zusatz von Natriumbicarbonat aufrecht erhalten wird. Die gekühlte Mischung wird eingedampft, in 150 ems Wasser gelöst und mit Toluol gewaschen. Die wässerige Phase wird abgedampft und der Rückstand mit Aceton vermahlen. Der erhaltene Feststoff wird von Öl und Lösung abfiltriert und das Öl sorgfältig ausgepresst. Das Öl wird abgetrennt, mit ätherischer Salzsäure vermahlen, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in einem Exsikkator getrocknet.

Der trockene Feststoff wird so weit wie möglich in Chloroform gelöst, etwas Feststoff wird abfiltriert, die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Aceton vermahlen. Der Feststoff wird ab- filtriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1-n-Octyl-3-hydroxycarbonylmethylimidazoliumchlorid, Fp. 120, 5bis 121, 5 C.

Beispiel 2 : Einer Lösung von 65 g 1-n-Octyl-3-äthoxycarbonylmethyl-imidazoliumchloridineinerMi- schung von 500 cm'Äthanol und 400 cm'Toluol werden 31 g Dodecamethylendiamin hinzugefügt ; die erhal- tene Lösung wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird aus etwas Wasser enthaltendem Aceton kristallisiert. Man erhält 1, 11-Dodecamethylen-bis- (carb- amoylmethyl)-di- (3-n-octylimidazoliumchlorid), Fp. 137 bis 1400C (der Schmelzpunktsunterschied gegenüber derselben, nach Beispiel 1 hergestellten Substanz ist durch Unterschiede im Reinheitsgrad und insbesondere im
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kann wie folgt erhalten werden.

180 g wie in Beispiel 1 hergestelltes 1-n- Octyl-3-hydroxycarbonylmethyl-imidazoliumchlorid und ein sulfonierter Polystyrolharzkatalysator werden mit 500 cm Äthanol und 400 cm'Toluol unter azeotroper Entfernung von Wasser erhitzt und gerührt. Nach 2 h ist die Bildung des 1-n-Octyl-3-äthoxycarbonylmethyl-imidazoliumchlorids vollständig, und das Harz wird abfiltriert.

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Claims

PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der allgemeinen Formel EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> in welcher Rl und R2 entweder Wasserstoffatome darstellen oder zusammen einen ankondensierten Benzolring bilden, R 3 einen Alkylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, in dessen Benzolring 0 bis EMI4.1 EMI4.2 bedeutet, in welcher n für 2 bis 12 und m für 1 oder steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazolylalkansäurederivat der allgemeinen Formel EMI4.3 EMI4.4 gemeinen Formel EMI4.5 in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Ver- dünnungs-oder Lösungsmittel unter Wärmeanwendung ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion, fallsR 5 im Aus- gangsmaterial Wasserstoff bedeutet, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel in Gegenwart eines Peptidkopplungsreagens durchgeführt wird. EMI4.6