DE2209470A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Jodäthinylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Jodäthinylverbindungen

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DE2209470A1 DE19722209470 DE2209470A DE2209470A1 DE 2209470 A1 DE2209470 A1 DE 2209470A1 DE 19722209470 DE19722209470 DE 19722209470 DE 2209470 A DE2209470 A DE 2209470A DE 2209470 A1 DE2209470 A1 DE 2209470A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Jodäthinylverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Jodäthinylverbindungen, neue Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie StoffZusammenstellungen die diese Verbindungen enthalten und deren Verwendung.
Die Erfindung betrifft insbesondere Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I4
R-CsC-J (I)
in welcher
R einen 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthaltenden
aromatischen Sechsring mit gegebenenfalls vicinal ankondensiertem Benzolring bedeutet, wobei das Ringsystem durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluonnetnyl- sowie Aminogruppen und Halogen substituiert sein kann, deren Additionssalze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der allgemeinen Formel I umfasst R als aromatischer Sechsring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen den 2-, 3- und 4-Pyridyl-, den 3- und 4-Pyridazinyl-, den 2- und 4-Pyri:i:idinyl-, den 2- und 3-PyraKinyl- und den 2-s-Trinzit:ylrir.g, als aromatische1: Sechsring mit ankon-
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densiertem Benzolring den 2-, 3- und 4-Chinolinyl-, den 1-, 3- und 4-Isochinolinyl-, den 3- und 4-Cinnolinyl-, den 2- und 4-Chinazolinyl- und den 2- oder 3-Chinoxalinylring.
Die genannten Ringsysteme können neben der Jodäthinylgruppe ein oder mehrere der genannten Substituenten tragen, wobei diese auch gemischt vorkommen können.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppen", sowie die davon abgeleiteten Ausdrücke "niedere Alkoxy"-und'Viiedere Alkylthiogruppen", umfasst Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Hierunter fallen die Methyl-, Aethyl-, Propyl-. Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und die terk-Butylgruppe. Unter die entsprechenden niederen Alkoxy- und Alkylthiogruppen fallen die Methoxy-, Aethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy- und die tert.Butyloxygruppe sowie die Methylthio-, Aethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio- und die tert.Butylthiogruppe.
Bevorzugt sind die Methyl-, Aethyl-, Methoxy-. Aethoxy-, Methylthio- und die Aethylthiogruppe.
.Als Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod umfasst, wobei Chlor bevorzugt wird.
Die genannten Substituenten befinden sich an den Kohlenstoffatomen der genannten Ringsysteme.
BAD ORIGINAL
209838/1246
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Stiureadditionssalze besitzen wertvolle antitnikrobielle, insbesondere antibakterielle und fungistatische Eigenschaften, die sie zum Gebrauch in der Human- und Veterinärmedizin als auch zum Schutz von Materialien gegen Mikroben geeignet machen. Die antirnikrobielle Wirksamkeit wird z.B. nach dem von X. Blihlmann, W.A. Vischer und H. Bruhin, ZbI. Bakt. Abteilung I, Originale, 18£, 327-334 (1960), beschriebenen Incorporationstest in vitro nachgewiesen. In diesem Test sind Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I in Konzentrationen von etwa 30 bis etwa 100 ü g/ml gegen eine grosse Anzahl grampositiver und gramnegativer Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhi und pullorum, Prote\ vulgaris und Klebsiella pneumonia, wirksam. Die neuen Verbindungen sind ferner gegen Hefepilze, z.B. Candida albicans, in Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 100jug/ml und insbesondere gegen Dermatophyten, z.B. Trichophyton mentagrophytes, in Konzentrationen von etwa 0,3 bis etwa 10 y g/ml wirksam, wie sich bei in vitro Versuchen in dem genannten Incorporationstest nachweisen lässt. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen Wirksamkeit gegen die Trichophytie; am Meerschweinchen bei lokaler Applikation in Form von 3 Xigen Lösungen. Die neuen Jodfithinylverbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre geeigneten SSureadditicnssa^e sind insbesondere deshalb wertvoll, weil sie ein sehr breites Wirkungsspektrum aufweisen. Neben den bereits genannten Mikroben sind sie gegen eine grosse Anzahl weiterer Bakterien und Fungi, wirksam, von denen genannte seien die Bakterien Sarcina urea, Streptococcus faecalis und agalactiae, Corynebacteriuir. diph'CGroioc-s , Erysipelothrix rhusiopathiae, Bacillus subtilis, Mycobakterium phlci,
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BAD
Hae mophilus gallinarum, Arizona paracolon, Pasteurella multocida Brucella suis, Pseudorr.onas fluorescens und aeruginosa, und die Fungi Trichophyton gypseum, gallinae und verrucosum, Trichoderma viride, Fusarium oxysporum, Chaetomium globosum, Alternaria tenuis, Paecilomyces varioti, Stachybotrys atra, Pullularia pullulans, Coniophora cerebella, Poria raporia, Polystictus versicolor und Lenzites abiena.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besondere hervorzuheben die Jodäthinylverbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id,
R2
C-J R^-J- -JpC=C-J r\_^ JUn*:-.τ RL—T Tlx 21-C=C-J
(I a) (I b) (I
12 3
in denen R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl- sowie Aminogruppen und Kalogen bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
Aufgrund ihrer besonders guten antimikrobiellen Eigenschaften bevorzugte Einzelverbindungen sind die folgenden: 2-Jodäthinylpyridin, 3-Jodäthinylpyridin, 4-Jodäthinylpyridin, 2-Methoxy-4-jodäthinylpyrimidin, 2-Aethoxy-4-jodäthinylpyrimidin, 2-Chlor-4-jodäthinylpyriIΓ.idin, 2,4-Dimethoxy-5-jodäthinyl-s-triazin und 3 Jodäthinylchinolin, sowie die davon hergestellten Säureadditionssalze .
In dem obengenannten Incorporationstest ist 2-Jodäthinyl- pyridin beispielsweise gegen Escherichia CoIi und Staphylococcus aureus in Konzentrationen von etwa 33 jjm/ml, gegen Sporotrychum
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BAD ORiGINAt
schenckii in Konzentrationen von etwa 1 jug/ml und gegen Trichophyton
mentagrophytes in Konzentrationen von etwa 0,3 ul/ml wirksam.
Nach einem ersten Verfahren werden Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man eine Aethinylverbindung der allgemeinen Formel II,
R-ChC - Y (II)
in v/elcher R die unter der allgemeinen Formel I genannte Bedeutung hat und Y einen durch Jod ersetzbaren Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise jodiert und gewünschtenfalls die erhaltene Jodäthiny!verbindung der allgemeinen Formel I mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ein Saureadditionssalz Überführt.
Geeignete, durch Jod ersetzbare Reste Y, sind beispielsweise Wasserstoff, Kationen, die TrimethylsiIyI-und die Carboxylgruppe Geeignete einwertige Kationen sind beispielsweise das Ammoniumkation und die Ubliche.rweise in metallorganischen Reaktionen verwendeten Metallkationen, z.B. die Kationen der Alkalimetalle, insbesondere diejenigen von Lithium, Natrium und Kalium, sowie der einwertigen Uebergangsmetalle. z.B. von Kupfer und Silber. Geeignete einwertige Kationen sind auch die von den an sich zweiwertigen Erdalkalimetallen, z.B. von Calcium und Magnesium, ferner die von den zweiwertigen Uebergangsmetallen, z.B. von Zink und Quecksilber abgeleiteten Kationen. Hierunter fallen z.B. Magnesiummonohalogenide, v/ie Magnesiummonoehlorid und -monobromid, oder ZinkmonohaLogeni.de, z.B. Zinkmonochlorid und -monobromid. Solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Y ein Metallkation ist, entstehen beispielsweise bei der Herstellung von Acth i nylverl) indungen der allgemeinen Formel II, in der Y Wasserstoff bedeutet, <il.s Zwischenprodukte. 209838/1 2Aß
BAD ORKäiMAL
Die Jodierung erfolgt in Gegenwart von Basen, bevorzugt mittels Jod. Aber auch der Jod-Kaliumjodid-Komplex, Jodcyan, Tosyljodid oder Natriumhypojodit können verwendet werden. Die Reaktion kann in flüssigem Ammoniak, Aether oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Die Jodierung erfolgt entweder bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks oder, falls ein anderes Lösungsmittel verwendet wird, bei Raumtemperatur oder auch über oder unter Raumtemperatur. Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 30°C werden in diesem Falle bevorzugt. Falls Y eine Carboxylgruppe bedeutet, kann die Jodierung in bekannter Weise durch Erhitzen einer unter die allgemeine Formel II fallenden Propiolsäureverbindung mit Jod in Benzol erfolgen (vgl. Wieland et al. Ann. 446, S. 67). Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. durch Filtration, Extraktion und Destillation [siehe z.B. H.G. Viehe, Chemistry of Acetylenes, Marcel Dekker Inc. 1969. S. 685].
Die.Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
So können beispielsweise von der allgemeinen Formel II umfasste Verbindungen, in denen Y Wasserstoff ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
R-A (III)
in der R die unter der allgemeinen Formel I genannte Bedeutung hat und
A einen in eine Acetylengruppe überftihrbaren organischen Rest bedeutet,
BAD ORIGINAL
209838/1246
Der Rest A umfasst beispielsweise Atomgruppierungen, die durch Dehydrohalogenierung oder Dehalogenierung in eine Acetylengruppe überführbar sind. Solche Gruppierungen besitzen z.B. die Partialformeln,
X XX X XX XX
I Il I I I Il
-C=CH2 , -CH-CH2 , -CH-CX3 , -C=C-X oder -C-C-H HIa HIb IHc IHd IHe
in denen
X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet.
Die Eliminierung von Halogenwasserstoff erfolgt in bekannter Weise unter dem Einfluss starker Basen, z.B. von Aminen odet den Hydroxiden, Carbonaten, Alkoholaten, Amiden oder Hydraziden von Alkali- und Erdalkalimetallen. Als Lösungsmittel finden flüssiger Ammoniak oder organische Lösungsmittel Verwendung, z.B. Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Propanol, tert.Butanol, Diole, wie Aethylenglykol, Propylenglykol, Diäthylenglykol oder auch Aether wie Diglyme oder "Monoglyme.Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Gruppierungen IHa und IHb können beispielsweise mittels Kaliumhydroxid in tert.Butanol zu einer Acetylengruppe dehydrohalogeniert werden. Die Gruppierung IHd kann beispielsweise mittels Natrium oder Phenyllithium in Aether und die Gruppierung HIe mittels Zink oder Magnesium in Aethanol in eine Acetylengruppe übergeführt werden. Die Gruppierung IHc kann mit Aluminiumchlorid zunächst in die Gruppierung IHd umgewandelt und dann wie diese weiterbehandelt werden. Die Dehydrohalogenierung kann auch ohne Lösungsmittelzusatz ausgeführt v/erden, z.B. durch Erhitzen in pulverisiertem Kaliumhydroxid auf 150° bis etwa 200°C.
209838/12 46
Die von der allgemeinen Formel III umfassten Halogen-
sich.
verbindungen mit den Teilformeln IHa bis IHe werden in bekannter Weise durch Halogenierung von Acetylverbindungen der allgemeinen Formel IV,
- CH3 (IV)
in der R die unter der allgemeinen Formel I genannte Bedeutung hat, oder von Vinylverbindungen der allgemeinen Formel V,
R - CH = CH2 (V)
in der R die unter der allgemeinen Formel I genannte Bedeutung hat, hergestellt. Die Acetylgruppe der Formel IV wird beispielsweise mit Phosphorpentachlorid in die -CCl=CH2"Gruppe übergeführt. Die Vinylgruppe der Formel V wird beispielsweise mit Brom in die -CHBr-CH^Br-Gruppe übergeführt. Die Vinyl» gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel V kann durch Dehydrierung mit Lithium in einem inerten direkt in die Aethinylgruppe verwandelt werden, wobei alg Zwischenprodukte die unter die allgemeine Formel II entsprechenden Lithiumäthinylverbindungen auftreten,
Der Rest A in der allgemeinen Formel III
auch die Triwethylsilyläthinylgruppierung, 4i«e durch
x an βIch,
tung der Trimethylsilylgruppe in'bekannter i/eise, z,B, mittel*
Alkali, wie Natriumhydroxid, oder auch mittels KalUimfluoria ß4er S über /nitrat in Alkohol, z.B. Methanol, in die Aethinylgruppe über-
geführt werden kann. Die Herstellung von unter die Formeln II und III fallenden Trimethylsilyiathinylyerbindungen ist weiter unten beschrieben.
ORIGINAL INSPECTED
20 98 38/ 12 46
Der Rest A in der allgemeinen Formel III umfasst ferner den Propiolsäurerest -ChC-COOH oder davon abgeleitete Ester, der durch Decarboxylierung bzw. durch Verseifung und Decarboxylierung in bekannter Weise in eine Acetylengruppe Übergeführt werden kann.
Aethinylverbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch eine Substitutionsreaktion aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
R-X (VI)
in der R die unter der allgemeinen Formel I genannte Bedeutung hat und X Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder die Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, und einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VII,
M-C=C-Y (VII)
in der Y die unter der allgemeinen Formel II genannte 3edeutung hat und M ein einwertiges Metallkation bedeutet, hergestellt werden.
Geeignete einwertige Metallkationen sind die üblicherweise in metallorganischen Reaktionen verwendeten Metallkationen, z.B. diejenigen der Alkalimetalle, insbesondere von Lithium, Natrium oder Kalium, sowie der einwertigen Uebergangsmetalle, z.B. von Kupfer und Silber. Geeignete einwertige Kationen sind auch die von den an sich zweiwertigen Erdalkalimetallen, z.B. von Calcium und Magnesium, ferner die von den zweiwertigen Uebergangsmetallen, z.B. von Zink und Quecksilber abgeleiteten Kationen. Hierunter fallen z.B. Magnesiummonohalogenide, wie Magnesiummonochlorid und -monobromid, oder Zinkmonohalogenid, z.B. Zinkmonochlorid- und monobromid. Die Substitutionsreaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Aether, Dioxnn oder
209838/1246
BAD ORIGINAL
Benzol, durchgeführt, wobei Teirporaturtn zvischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels eingehalten werden.
Unter die allgemeine Formel II fallende Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ha,
C=C-Y
X
■Λ-O-
in welcher
Y die unter der allgemeinen Formel II genannte Bedeutung hat, und
X Wasserstoff, Halogen oder die Trifluormethylgruppe,
A 5 "'
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,
niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethylgruppe oder Halogen oder gemeinsam einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethylgruppen oder Halogen substituierten Benzolring bedeuten, werden nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
* I I 1
R-
Ia 5
in welcher X , R und R die unter der allgemeinen Formel Ha genannte Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VII, umsetzt und die erhaltene Additionsverbindung der allgemeinen Formel. IX,
BAD ORIGINAL
""% 20 9.838/1246
H C=C-Y
R5L I' J
14 5
in welcher X , R . R und Y die unter der allgemeinen Formel II a genannte Bedeutung haben, dehydriert.
Die Dehydrierung erfolgt entweder unmittelbar in situ oder nach Isolierung der Additionsverbindung der allgemeinen Formel IX. Als Dehydrierungsmittel werden Chinone, insbesondere Chloranil , o-Chloranil und 2,3-Dichlor-5 ,ö-dicyano-l^-benzochinon oder Palladium, aber auch Oxydationsmittel, wie Permanganate. z.B. Kaliumpermanganat, Sauerstoff, Halogene, z.B. Brom oder Jod, verwendet. Falls ein Ueberschuss an Jod verwendet wird, findet gleichzeitig Jodierung der Aethinylgruppierung statt, wobei die Jodäthinyl· Verbindungen der allgemeinen Formel Ilaa erbalten werden. Die Dehydrierung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Alkoholen, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder tert.Butanol, in Ketonen, wie Aceton, Diäthylketon oder Aethyl-methyl-keton, in Aethern, wie Diethylether oder Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder auch halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Eine bevorzugte Dehydrierungsmethode ist die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Chloranil in Aceton.
Von der allgemeinen Formel II umfasste 4-Aethinylpyrimidine der allgemeinen Formel Hb",
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(lib)
in welcher
R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Aminogruppe bedeutet,
werden auch durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel X, .
f2
R6 - C = NH (X)
in welcher R die unter Formel Hb genannte Bedeutung hat, mit Diäthinylketon hergestellt. Die Reaktion vzird in einen geeigneten Lösungsmittel, mit Vorteil in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen -20° und Raumtemperatur ausgeführt.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten, im Ringsystem durch niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- und Aminogruppen substituierten Verbindungen, können aus den ebenfalls von der allgemeinen Formel II umfassten, im Ringsystem durch Halogen substituierten Verbindungen, durch Austausch von Halogen gegen die genannten Gruppen hergestellt werden. Insbesondere lässt sich auf diese Weise Chlor durch die Methoxy-, Aethoxy-, Methylthiö-, Aethylthio- oder die Aminogruppe ersetzen. Die Reaktion erfolgt in bekannter Weise durch Behandeln der Chlorverbindungen mit Methanol, Aethanol oder flüssigem Ammoniak oder auch mit den davon abgeleiteten Alkalialkoholaten bzw. Alkaliamiden ,
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:h eine Alkoxy*
Es kann auch zunächst ein Chloratom durch eine Alkoxy' gruppe substituiert werden, worauf diese durch die Aminogruppe ersetzt v/erden kann. Gewünschtenfalls kann die Substitutionsreaktion unter gleichzeitiger Jodierung der Aethinylgruppe ausgeführt werden.
Die vorstehend genannten Austauschverfahren sind, insbesondere in der Pyrimidin- und s-Triazinreihe, zur Herstellung von Jodäthiny!verbindungen mit gemischten Substituenten wertvoll.
Aethiny!verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Y Wasserstoff ist, können aus den metallorganischen bzw. den Trimethylsilyläthinylverbindungen der allgemeinen Formel II durch Behandlung mit Wasser bzw. durch alkalische Verseifung gewonnen werden.
Die Aethiny!verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Y Wasserstoff oder die Trimethylsilylgruppe bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze, haben ebenfalls antibakterielle und fungistatische Wirkungen, wobei die fungistatischen Eigenschaften überwiegen. In den genannten Incorporationstesten werden antibakterielle Effekte bei Konzentrationen von etwa 10 bis etwa 100 μ g/ml und fungistatische Wirkungen bei Konzentrationen von etwa 0,3 bis etwa 100u g/ml beobachtet. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln Hb und Hc,
R3
R2 -K ■+
■X
CsC-Y' (lib) ' . f fl (lic)
R1 ^
in welchen Y1 Wasserstoff oder die Trimethylsilylgruppe und
12 3
R , R und R die unter den allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic genannton Bedeutungen haben, sowie ihn» Säureadditionssalze.
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BAD
Aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirkung hervorzuhebende Einzelverbindungen sind die folgenden: .3- ;,,,,
4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin, 4-Aethinyl-2,5-dichlorpyrimidin, 4-Aethiny 1 -5 -brompyrirnid in, 4-Aethinyl -2 -methoxypyrimidin, 2-Chlor 4-trimethylsilyläthinylpyrimidin, l-Amino-3-äthinyl-5-methoxy-striazin, l-Amino-S-äthinyl-S-methylthio-s-triazin und 1-Methoxy-S-methylthio-S-trimethylsilyläthinyl-s-triazin.
Die genannten Verbindungen sind insbesondere wirksam gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Salmonella typhi, Sporotrichum schenckii, Aspergillus fumigatus, Mikrosporum canis und Epidermophyton floccosum.
Die zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II benutzten Verfahren, in denen eine metallorganische Aethinylverbindung der allgemeinen Formel VII benutzt wird, können auch zur direkten Herstellung der Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I angewendet werden, wobei der Formel VII entsprechende metallorganische Jodäthiny!verbindungen benutzt werden. • Nach einem zweiten Verfahren können Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit metallorganischen Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel VIIa,
M - C ξ C - J (Vila)
in welcher M die unter der allgemeinen Formel VII genannte Bedeutung hat, umsetzt, und die erhaltene Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel I gewUnschtenfalls in ein Säurcadditionssalz Überfuhrt.
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Die metallorganischen Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel VIIa sind entweder bekannt oder können aus den metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Jodierung in bekannter Weise erhalten werden.
Die bereits weiter vorn bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel II beschriebenen Reaktionsbedingungen werden hierbei sinngemäss eingehalten.
Nach einem dritten Verfahren können
von der allgemeinen Formel I umfasste Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel Ilaa,
C=C-J
R4 (^A- <IIaa>
14 5
in welcher X , R und R die unter der allgemeinen Formel Ha angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Säureadditionssalze, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, mit einer metallorganischen Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel VIIa umsetzt, die erhaltene Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel IXa,
H C=C-J
(IXa)
!-H
14 5
in welcher X , R und R die unter der allgemeinen Formel IX genannte Bedeutung haben, dehydriert, und die erhaltene Jodäthinyl verbindung der allgemeinen Formel Ilaa gewlinschtenfalls in ein Säureadditionssalz Überfuhrt.
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Auch bei dieser Reaktion werden die weiter vorn bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel Ha beschriebenen Reaktionsbedingungen sinngemäss eingehalten.
Nach einem vierten Verfahren werden von der allgemeinen Formel I mitumfasste Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel X,
(X)
in welcher
4 5
R und R die unter der allgemeinen Formel Ha genannte
Bedeutung haben, und
R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder d.ie Aminogruppe bedeutet,
sowie ihre Säureadditionssalze, hergestellt, indem man eine ebenfalls von der allgemeinen Formel 1 tnitumfasste Jodäthinyl verbindung der allgemeinen Formel XI,
ChC-J
in welcher R und R die unter der allgemeinen Formel llä genannte
2
Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jcd bedeutet, flrit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel XIl,
R7 - H (XlI)
in welcher R die unter der allgemeinen Formel X genannte Bedeutung
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hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel X in ein Säureadditionssalz überführt .
Die Umsetzung wird bevorzugt in dem Alkanol oder Alkan-
thiol ausgeführt, dessen Alkalisalz mit der Halogenverbindung zur
wird, η
Reaktion gebracht/ bzw. in flüssigem Ammoniak, falls R die Aminogruppe bedeutet. Gegebenenfalls können zusätzlich unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, 1,2-Dimethoxyäthan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid ede: Hexamethylphosphorsäuretriamid zugegen sein. Die Umsetzung kann auch in den inerten Lösungsmitteln allein durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatur} doch. kann sie durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels beschleunigt werden.
Nach einem fünften Verfahren werden von der allgemeinen Formel I mitumfasste Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel XIII1
C=C-J
(XIII)
R
in welcher
R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl- oder die Aminogruppe, und
9
R eine niedere Alkoxy- oder die Aminogruppe bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze, hergestellt, indem man eine ebenfalls von der allgemeinen Formel I. mitumfasste Jodlithinylverbindung der allgemeinen Formel XIV,
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C=C-J
3 R X3
in welcher R die unter der allgemeinen Formel XIII genannte
3
Bedeutung hat und X Halogen, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe bedeutet, mit einem niederen Alkänol, niederen Alkanthiol bzw. mit Ammoniak behandelt, und gewünschtenfalls die erhaltene Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel XIII in ein Säureadditionssalz überführt. In der allgemeinen Formel
3
XIV bedeutet X als Halogen insbesondere Chlor, Brom oder Jod.
Der Austausch von Halogen gegen die niedere Alkoxygruppe erfolgt bei niederen Temperatüren von etwa 0° bis etwa 30°. Falls mindestens zwei Mol des niederen Alkanols oder niederen Alkanthiols verwendet werden, wird auch ein eventuell vorhandenes zweites
Halogenatom R ausgetauscht. Ebenso können je nachdem ob ein oder zwei Mol Ammoniak zur Verwendung gelangen, ein oder zwei Halogenatome ausgetauscht werden. Falls eine Ausgangsverbindung
8 3 der allgemeinen Formel XIV, in der R und X je eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe bedeutet ,finit flüssigem Ammoniak behandelt wird, so gelingt es, nur eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe zu ersetzen, wobei die zweite niedere
Alkoxy- oder Alkylthiogruppe nicht ausgetauscht wird.
Insbesondere werden nach dem fünften Verfahren Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel XV,
(XV)
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in welcher R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Aminogruppe bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man eine Jodäthinylverbindung der allgeinen Formel XVI,
• C=C-J
(XVI)
in welcher X die unter der allgemeinen Formel XI genannte Bedeutung hat, mit einem niederen Alkanol, niederen Alkanthiol oder mit Ammoniak behandelt, und gewünschtenfalls die erhaltene Jod-Sthinylverbindung der allgemeinen Formel XV in ein Säureadditionssalz überführt.
Ferner werden nach dem fünften Verfahren Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
C=C-J
(XVII)
in welcher R eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze, hergestellt, indem man eine Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel XVIII,
C=C-J
(XVIII)
in welcher R die unter der allgemeinen Formel XVII genannte
Bedeutung hat, und X eine niedere Alkoxygruppe oder Halogen bedeutet, mit Ammoniak behandelt, und gewUnschtenfalls die erhaltene
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Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel XVlII in ein Säureadditionssalz Überfährt.
Die im vorstehenden beschriebenen Austauschreaktionen . können in analoger Weise mit den Aethiny!verbindungen der allgemeinen Formeln XIX, XX, XXI und XXII,
;=c-y
CpC-Y
N^N
C=C-Y
(XIX)
(XX)
(XXI)
(XXII)
in welchen Y, R4, R5, R8, R11, X2, X3 und X* die vorstehend beschriebene Bedeutung haben, durchgeführt werden, wobei die entsprechenden jodfreien Aethiny!verbindungen der allgemeinen Formeln XXIII, XXIV, XXV und XXVI
J=C-Y CsC-Y
R4C
CsC-Y
JIr ■
rAnr
(XXIV)
CeC -Y
11/
(XXV)
(XXVI)
(XXIII) erhalten werden.
Falls die Austauschreaktion in einem alkalischen Medium vorgenommen wird, wird gleichzeitig eine allfallig vorhandene Trimethylsilylgruppe verseift.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIX, XX, XXI und XXII können auch unmittelbar in die entsprechenden Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formeln X, XIII, XV und XVII Übergeführt werden, indem man die Austauschreaktion in Gegenwart von Jod durchfuhrt.
Nach einem sechsten Verfahren werden Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze erhalten, indem man ein Dijodacrylsäuresalz der allgemeinen Formel XXVIIl,
R - C = C - CO - OM (XXVIII)
in welcher R die unter der allgemeinen Formel I und M die unter der allgemeinen Formel VIIa genannte Bedeutung haben, auf Temperaturen zwischen 50° und 100° erhitzt und gewUnschtenfalls die erhaltene Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz Überfuhrt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei etwa 70° mit dem Silbersalz einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII ausgeführt (vgl. Liebermann et al., Ber. 2_4, S. 4115; Peratone, Gazz. 22_, II, S. 81 und 94).
Die Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I haben basischen Charakter und formen deshalb Additionssalze mit Säuren. Die Herstellung der Säureadditionssalze erfolgt in Üblicher Weise durch Vereinigung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer geeigneten Säure in einem unpolaren Lösungsmittel, z.B. Aether, Benzol, Hexan oder Mischungen davon und Abtrennung des gebildeten Salzes, oder in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol oder Mischungen davon und anschliessende Verdampfung des Lösungsmittels, wobei das gebildete Salz zurückbleibt und wenn notwendig, durch Umkristallisation weiter gereinigt v/erden kann. Die Wahl der zur Salzherstellung benutzten Säure hängt im wesentlichen vom Verwendungszweck des Salzes ab.
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FUr Zwecke der Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Foi-mel I kann praktisch jede Säure benutzt werden die gut kristallisierend^ Salze bildet. Hierzu gehört z.B. die Pikrinsäure,
FUr medizinische Zwecke werden insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze verwendet. Als solche Salze seien beispielsweise diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren und Phosphorsäuren, oder von Carbon- und Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-
benzoe-. Salicyl-, p-Arninosalicyl -. Enibon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure genannt. FUr kosmetische und hygienische Zwecke können im wesentlichen die gleichen Säuren verwendet werden, die auch pharmazeutisch annehmbar sind. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Säuren die selbst antimikrobiell wirksam sind, also z.B. von Ameisen-, Benzoe-, p-Hydroxybenzoe-, 3,4,5-Trihydroxybenzoe- oder Salicylsäure.
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- Die genannten antimikrobiellen Eigenschaften zeigen, dass die neuen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin , in Hygiene und Kosmetik sowie im Materialschutz weite Anwendung finden können. Besonders wertvoll ist ihre Verwendung zur Behandlung von durch Bakterien und Pilzen hervorgerufenen Krankheiten der Haut von Warmblütern, sowie zum Desinfizieren von Mund, Rachen und Darm. Die Anwendung erfolgt bevorzugt in Form von pharmazeutischen oder kosmetischen Kompositionen, die aus etwa 0,1 bis 5 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Säure additionssalze und den üblichen pharmazeutischen oder kosmetischem Trägerstoffen bestehen. Zur äusserlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen und Sprays in Betracht.
Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B. Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls s.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter, oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens eine Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptablen Säureadditionssalze in wässrigem, insbesondere 45 - 75 Xigem Aethanol, dem gegebenenfalls 10 - 20 % Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Fra^e, die mit Hilfe von Üblichen LüsungsvenniLtlern, wie rs.C. PoIy-
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. - 24 -
äthylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate,zu deren Bereitung insbesondere alkoholische Lösungen mit ca. 1-5 "U Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem Wirkstoffgehalt von ca. 0,2-20 %, sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10% und 907o einer Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säure additionssalze enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargev/icht. Dragee Kerne Überzieht man anschliesnend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder
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Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Perlen (periförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten z.B. Mischungen einer Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze, mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I und ihref Säureadditionssalze zum Schlitzen von organischen Materialien und Gegenständen vor dem Befall von Mikroorganismen, insbesondere von Bakterien und Pilzen, ist sehr vielseitig. So kann man sie direkt in das zu schlitzende Material einarbeiten, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid,in Papierbehandlungsflotten, in Druckverdicker aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen, in Lacke und Anstrichfarben, welche zum Beispiel Casein enthalten, in Zellstoff, in Viscose-Spinnmasse, in Papier, in tierische Schleime·oder OeIe, in Permanentschichten auf Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, wie in Seifen, zum Beispiel in Hand- oder Toilettenseifen, in Salben ode;: Puder. Ferner kann man sie auch'Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente flir das Malergewerbe, Weichmachern usw. beigeben.
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Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I können
auch in Form ihrer organischen Lösungen, z.3. als sogenannte "Sprays", als Trockenreiniger oder zum Imprägnieren von Holz verwendet werden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweise mit Wasser nicht-mischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrolfraktionen, aber auch mit V/asser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Aethanol oder Aethylenglykol-monomethyläther oder -monoäthyläther in Frage kommen.
Ferner kann man sie, zusammen mit Netz- oder Dispergiermitteln, in Form ihrer wässrigen Dispersionen verwenden, z.B. zum Schlitzen von Substanzen, die zum Verrotten neigen, wie zum Schlitzen von Leder, Papier usw.
Wirkstofflösungen oder -dispersionen, die zum Schlitzen dieser Materialien verwendet werden können, weisen vorteilhaft einen Wirkstoffgehalt von mindestens 0,001 g/Liter auf.
Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet der Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besteht im Entkeimen von Waschgut und zum Schlitzen von Waschgut gegen Befall durch Mikroorganismen. Man verwendet hierzu entweder Wasch- oder SpUlflotten, die die genannten Verbindungen mit Vorteil in Konzentrationen von ca. 1-200 ug/tnl, bezogen auf die Flotte, enthalten.
Als waschaktive Substanzen enthalten die Waschflotten beispielsweise anionaktive Verbindungen, wie durch lipophile Gruppen substituierte aromatische Sulfonsäuren, bzw. deren wasserlösliche Salze, etwa das Natriumsalz: der Dodecylbenzolsulfonsäure, oder wasserlösliche Salze von Schwefelsäure-
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monoestern höhermolekularer Alkohole oder ihrer Polyglykoläther, beispielsweise lösliche Salze von Dodecylalkohol-sulfat oder von Dodecylalkohol-polyglykoläther-sulfat, oder Alkalisalze höherer Fettsäuren (Seifen), ferner nicht-ionogene waschaktive Substanzen, wie Polyglykoläther höherer Fettalkohole, ferner Polyglykoläther höhermolekularer-alkylierter Phenole sowie auch sogenannte "amphotere" waschaktive Substanzen, etwa Umsetzungsprodukte der Alkalisalze niederer Halogenfettsäuren mit lipophile Reste enthaltenden Polyalkylenpolyaminen, zum Beispiel mit Lauryldiäthylentriamin. Daneben kann die Flotte auch noch übliche Hilfsstoffe, wie wasserlösliche Perborate, Polyphosphate, Carbonate, Silikate, optische Aufheller, Weichmacher, sauer reagierende Salze, wie Ammonium- oder Zinksilicofluorid oder gewissche organische Säuren, wie Oxalsäure, ferner Appreturmittel, zum Beispiel solche auf Kunstharzbasis oder Stärke, enthalten.
Als Waschgut, welches mit erfindungsgemässe Verbindungen enthaltenden Wasch- oder Spülflotten entkeimt werden kann, kommt vor allem organisches Fasermaterial in Betracht, nämlich solches natürlicher Herkunft, wie cellulosehaltiges, beispielsweise Baumwolle, oder polypeptidhaltiges, zum Beispiel^Wolle oder Seide, oder Fasermaterial synthetischer Herkunft, wie solches auf Polyamid-, Polyacrylnitril- oder Polyesterbasis oder Mischungen obengenannter Fasern.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Jodäthinylverbindungen und ihre Säureadditionssalze verleihen in den vorstehend genannten Konzentrationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgut eine weitgehende und remanente Keimfreiheit.
209838/1246 BAD
Die erfindungsgemäss herstellbaren Jodäthinylverbindungen und ihre Säureadditionssalze sind auch gegen die Schweissgeruch erzeugende ßakterienflora sehr 'wirksam. V7egen ihrer geringen topischen Toxizität sind sie deshalb auch als desodorierende Mittel für Wäsche, z.B. inkorporiert in Reinigungsmitteln, wie in Seifen oder in Haarwaschmitteln oder als Zusätze für kosmetische Mittel, wie Salben oder Cremen, geeignet.
In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische Anwendungsbereiche bestimmt, können Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Säureadditionssalze als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreits^uu» des Wirkungsbereichs* SI« können z.B. mit halogenieren Salicylsäurealkylamiden und -aniliden, mit halogenierten Diphenylharnstoffen, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, Polychlorhydroxydiphenyläther, mit Halogen-dihydroxydiphenylsulfiden, mit bakteriziden - ·
2-Imino-imidazolidinen oder -tetrahydropyrimidinen, mit bflkterieldert quaternaren Verbindungen, mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivate*», V7ie mit Tetramethylthiuramdisulf id , mit substituierten ο-Phenoxyphenylester, z.B. 2-Acetoxy-4,4'-dichlordiphenyläther oder 2-Acetoxy-4,2,4'-trichlordiphenyläther, oder mit Phenyl-3-jod-2-propynyläther oder halogensubstituierten Derivaten davon, z.B.
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2,3-Dichlorphenyl- oder 2,4,5-Trichlorphenyl-3-jod-2-propynyläther, kombiniert werden. Besonders hervorzuheben sind Kombinationen von Verbindungen der vorliegenden Anmeldung mit einem Jod-tensid-Komplex, mit 2-Hydroxy-2',4',4-trichlordiphenyläther,
mit O,O'-Bis[2-(2·,4'-dichlorphenoxy)-5-
chlorpheny!kohlensäureester, Dodecyl-di[j3-hydroxyäthyl)-benzylammoniumchlorid, 3-Trifluoromethyl-4,4'-dichlor-Ν,Ν1-diphenylharnstoff, 5,6-Dichlorbenzoxazol-2-on und mit Mischungen von Tri- und Tetrachlorbenzimidazolen. Die genannten Jod-tensid-Komplexe bestehen aus einer Mischungvon Jod und einem oberflächenaktiven Mittel, z.B. einem anionenaktiven wie Natrium-N-cyclohexyl-N-palmitoyl-taurat, einem Alkylbenzolnatriumsulfonat, oder einem Alkylarylnatriumsul'fonate, einem nicht ionogenen wie Nonylphenolpolyglycoläther oder einem Polyoxypropylenglycol, oder einem amphoteren wie der Bis-Natriumverbindung des 1-[2-Hydroxyäthyl)-l-(2~carboxyäthyl)-2-undecyl-imidazolidinhydroxids. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit pharmakologisch günstigen Eigenwirkungen, wie z.B. Schwefel als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung von Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte näher erläutert und einige typische Anwendungsformen für verschiedene Anwendungsbereiche beschrieben. Die Beispiele sollen jedoch nicht als eine Begrenzung der Erfindung gedacht v/erden. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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2-Jodäthinylpyridin
In einem 1,5 1 Sulfierkolben mit Rührer und Trockeneis kühler v.Terden 700 ml trockener Ammoniak verflüssigt und auf -75° gekühlt. 25,4 g (0,1 Mol) Jod werden zugegeben, anschliessend 10,3 g (0,1 Mol) 2-Aethinylpyridin [Herstellung nach Leaver et al J.Chem.Soc. 1963 (6053)] zugefügt. Die dunkle Mischung wird bei -35° während 3 Stunden gerührt. 100 ml einer 5 7oigen Natriumthiosulfatlö'sung werden unter Rühren zugegeben, das ausgefallene Produkt abfiltriert und 2 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird an der Luft getrocknet und zweimal aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei 2-Jodäthinylpyridin vom Smp. 127-128° erhalten wird. . .
Beispiel 2
3-Jodnthinylpyridin ■ . ...
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 24,1 g Jod (0,095 Mol) und 9,8 g (0,095 Mol) 3-Aethiuylpyridin [hergestellt nach Haug und FUrst, Chem.Ber. 93^, 593 (I960)] in 475 ml flussigem Ammoniak 3-Jodäthinylpyridin, Smp. 135-137° (aus Methylenchlorid-Hexan) erhalten.
Beispiel 3 4-JodHthinylpyridin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 2,89 g Jod (0,0114 Mol) und 1,18 g (0.0014 Mol) 4-Aethinyipyridin
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'"* 209838/12
[hergestellt nach Gray et al. J. Org. Chem. 21» 3013 (1968)] in 100 ml flüssigem Ammoniak 4-Joda"thinylpyridin erhalten, Smp. 210-215° (aus Chloroform).
Beispiel 4 5-Aethyl-2-jodäthinylpyridin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 3,8 g Jod (0,0149 Mol) und 1,95 g 5-Aethyl-2-Sthinyl-pyridin (0,0149 Mol) und 1,95 g 5-Aethyl-2-äthinyl-pyridin (0,0149 Mol7 in 70 ml flüssigem Ammoniak
5-Aethyl-2-jodäthinylpyridin erhalten, Smp. 86-88° (aus Aether-Hexan).
a) Das als Ausgangsmaterial benutzte 5-Aethyl-2-äthinylpyridin, Sdp. 6O-7O°/O,O2 Torr (Kugelrohr), wird in analoger Weise wie im Beispiel 5 a) angegeben, aus 7,6 g 5-Aethyl-2-vinylpyridin (0,0571 Mol) [hergestellt nach Frank et al, J.Atner Chem.Soc 63, 1363 (1946)] hergestellt.
Beispiel 5
4t6-Dimethyl-2-jodäthinylpyridin
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 5,04 g Jod (0,0198 Mol) und 2,6 g .(0,0198 Mol) 2-Aethinyl-4,6-dimethylpyridin in 200 ml flüssigem Ammoniak 4,6-Dimethyl-2-jodäthinylpyridin erhalten,
Smp, 159° (Zers.) (aus Aether-Hexan).
209838/1246 δΑ0
Das als Ausgangsmaterial benutzte 2-Aethinyl-4,6-dinietriyl-
pyridin wird auf folgende Weise hergestellt:
a) In einem 250 ml Dreihalskolben mit MagnetrUhrer werden 20,7 g (0.129 Mol) Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff vorgelegt. Unter gutem Rlihrern wird bei 0-5° eine Lösung von 15 g 2-Vinyl-4,6-dimethylpyridin (0,113 Mol) [hergestellt nach F. Melichor, Chem.Ber. 88_, 1208 (1955)] in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff innerhalb 30 Minuten zugetropft. Die dunkle Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt, vom braunen Ronig dekantiert und die gelbe Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml tert.Butanol gelöst.
In einem 250 ml Dreihalskolben mit MagnetrUhrer und Rückflusskühler werden 120 ml tert.Butanol und 0,1 g Hydrochinon zum Sieden erhitzt. 17 g pulverisiertes 85 %iges KaliumhydroKid (0,270 Mol) werden unter Rühren zugegeben. Zu der grUnliehbraunen Mischung wird die oben beschriebene Lösung des DibromitJs in tert.Butanol innerhalb 30 Minuten unter Rückfluss und Rühren zugegeben. Die Mischung wird noch 1,5 Stunden am Rückfluss weiter gerührt, mit 200 ml Aether verdünnt.und das Reaktionsgut durch Hyflo-Filterpapier filtriert. Das Filtrat wird 3tnal mit je 50 ml Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen jeweils 2raal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden Über 30 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» filtriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird am Kugelrobr destilliert, bei 0,01 Torr und einer Badtemperatur von 6Q*80P und ergibt 7,9 g eines gelben Rohproduktes. Dieses wird in Wasser auf geschlämmt und mit 338 ml einer '5 %igen wässrigen Lösung von
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Silbernitrat (0,1 Mol) versetzt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Kutschgut wird mit 60 ml einer 2-n. wässrigen Salzsäurelösung digeriert und·der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer wässrigen 2n Natronlaugelösung auf pH 10 gestellt und die wässrige Phase 3mal mit je 200 ml Aether ausgeschüttelt. Die vereinigte Aetherphase wird Über 30 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur. Trockene verdampft. Es wird 2-Aethinyl-4,6-dimethylpyridin vom Sdp. 6O°/O,O2 Torr (Kugelrohr) , Smp. ca. 15° erhalten.
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Beispiel 6 2-Chlor-4-jodKthinylpyri:?;idin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 31,4 g Jod (0,123 Mol) und 17,1 g 4-Aethinyl-2-chlorpyriniidin (0,123 Mol) in 400 ml flüssigem Ammoniak 2-Chlor-4-jodäthinylpyrimidin erhalten, Smp. 194-195° (aus Aceton).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin wird auf folgende Weise dargestellt:
a) 2-Chlor-4-äthinyl-3,4-dihydropyrimidin
In einem trockenen 2 1 SuIfierkolben mit Rührer, Trockeneisklihler. Thermometer und Tropf trichter wird 1 1 wasserfreies Ammoniak kondensiert. 250 mg wasserfreies Eisenchlorid wird zugegeben und portionenweise 14,97 g Natrium (0,65 Mol), so dass erst nach Verschv/inden der blauen Farbe eine neue Portion Natrium zugefügt wird. Das so erhaltene Natriumamid wird 30 Minuten am Rückfluss gehalten (-33°), worauf während 1 Stunde Acetylen eingeleitet wird.
Die so erhaltene Suspension von Natriumacetylenid wird unter Rühren auf -60° gekühlt. Eine Lösung von 60 g 2-Chlorpycimidin (0,52 Mol) (Org.Synth.Coil. , VoI 4_, 182) in 300 ml absolutem Aether wird durch den Tropftrichter innerhalb 30 Minuten zugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss (-33°) gerührt. 40 g Ammoniumchlorid (0,75 Mol) werden portionenweise zugegeben
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und das Ammoniak verdampft. Zum Rückstand werden 300 ml Wasser ' zugefUgt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml Aether gewaschen und im Exsiccator über Calciumchlorid getrocknet. Die Wasserphase wird dreimal mit je 200 ml Aether extrahiert und die vereinigten Aether-Auszüge über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit dem ersten Rückstand vereinigt und ergibt rohes 2-Chlor-4-äthinyl-3,4-dihydropyrimidin.
Eine Probe wird sublimiert bei 90°/10"3 Torr, umkristallisiert aus Methanol-Wasser und ergibt reines 2-Chlor-4-ä'thinyl-3,4-dihydropyrimidin, Smp. 115-116° (Zers.)·
b) 4-Aethinyl-2-chlor-pyrimidin
In einem 2,5 1 Sulfierkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 86,6 g des Rohproduktes von 2-Chlor-4-äthinyl-3,4-dihydropyrimidin in 2 1 Aceton vorgelegt und unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 30 Minuten portionenweise mit 180 g Chloranil (0,733 Mol) versetzt, wobei sich die Mischung auf 40 3 erwärmt. Die Mischung wird während einer Stunde weitergerlihrt und das Lösungsmittel am Vakuum bei 20-30: entfernt. Der Rückstand wird bei 80-90"/12 Torr sublimiert» Das Sublimat wird aus Aether umkristallisiert und ergibt reines 4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin, Smp. 132-134°-
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A-Aethinyl-Z-chlorpyrimidin kann auch aus dem im Beispiel
20 und 21 beschriebenen 2-Chlor-4-trimethylsilyläthinyl-pyrimidin durch Abspaltung der Trimethylsilylgruppe erhalten v/erden.
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Beispiel 7 A-Jodathinyl-^-methoxypyrirnidin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 30,4 g Jod (0,1195 Mol) und 16,0 g 4-Aethinyl-2-mathoxypyrimidin (0,1195 Mol) in 1,1 1 flüssigem Ammoniak 4-Jodäthinyl-2-methoxypyrimidin erhalten, Smp. ca.
180° (Zers.) (aus Methylenchlorid).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Aethinyl-2-metho:<ypyrimidin wird auf folgende Weise hergestellt:
a) In einem 3-Halskolben mit Magnetruhrstab, Thermometer und Gaseinleitrohr wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,0 g (0,0145 Mol)-4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin (Herstellung siehe Beispiel 6b) in 40 ml wasserfreiem Methanol unter einer Stickstoffatmosph'äre gerührt und auf -20 bis -35° gekühlt.
Eine Lösung von Natriummethylat in 15 ml .wasserfreiem Methanol [aus 0,35 g Natrium (0,0152 MoI)] wird in einer Portion zugegeben. Die Mischung wird bei -10° während 1 Stunde, bei 0° während 3 Stunden und bei 10° 1 Stunde gerührt. Die methanolische, leicht violette Lösung wird auf 250 g Eis gegossen und die wässrige Lösung viermal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen werden über 50 g wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt 4-Aethinyl-2-rnethoxy-pyrimidin, Smp. 106-107°.
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b) 4-Aethinyl-2-methoxypyrimidin kann auch auf folgende Weise hergestellt v/erden:
Eine Mischung von 2,20 g o-Methyl-isoharnstoff-hydrogensulfat (0,01275 Mol), 2,14 g Natriumhydrogencarbonat (0,0255 Mol) und 5 ml Dimethylformamid wird in einem 50 ml Dreihalskolben mit RUhrer und Thermometer bei -10° unter Sickstoff gerlihrt. Eine Lösung von 0,99 g Diäthinylketon (0,01275 Mol) [frisch hergestellt nach Ziegenbein, Ber. 9_6, 2511 (1963)] in 15 ml Dimethylformamid wird bei -10° in einer Portion zugegeben. Die Mischung wird bei -10° während 30 Minuten, dann 2ΰ Stunden bei 0° gerührt. Die Mischung wird auf 50 ml Eiswasser und 100 ml Aether gegossen und die Phasen getrennt. Die Aetherphase wird viermal mit je 10 ml Wasser extrahiert, über 5 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer aus 40 g Silicagel in Hexan-Aether (10:1) bereiteten Chromatographiesäule gereinigt. Eluieren mit 250 ml Hexan-Aether (1:1) ergibt 4-Aethinyl-2-methoxypyrimidin.
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Beispiel 8
2 ^-Dimethoxy-o-jodäthinyl-s-triazin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 4,46 g Jod (0,0176 Mol) und 2,9 g 2-Aethinyl-4,6-dimethoxys-triazin (0,0176 Mol) in 100 ml flüssigem Ammoniak 2,4-Dimethoxy-6-jodä"thinyl-s-triazin erhalten, Smp. 195° (Zers.) (aus Methylenchlorid-Hexan).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Aethinyl-4,6-dimethoxy· s'-triazin wird auf folgende VJeise erhalten:
a) 2,4-DiChIOr ^-(trircethylsilyläthinvlV s-triazin
In einem 2 1 SuIfierkolben mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr wird zu einer Lösung von 90,4 g Trimethylsilylacetylen (0,92 Mol, hergestellt nach US 2.887.371) in 300 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und unter einer Stickstoff atmosphäre eine Lösung von Aethylmagnesiumbromid [aus 22,4 g Magnesium (0,92 Mol) und 110 g Aethylbromid (1,01 MoI)] in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur innerhalb 1 Stunde zugetropft. Die Lösung erwärmt bis auf 36°, wurde bei 45° 1 Stunde gerührt und unter Stickstoff in einem 1 1 Tropftrichter übergepresst. Im SuIfierkolben wird eine Lösung von 154 g Cyanurchlorid (0,835 Mol) in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und die Grignardlösung unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur unter Rühren innerhalb 2 Stunden zugetropft. Die braune Lösung wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und auf eine Lösung von 67 g Air'inoniumchlorid (1,25 Mol) in 300 ml Eiswasser gegeben. Die Phasen werden getrennt, die Tetrahydrofuranlösung über 30 g ■
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wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert: und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer aus 3 kg Silicagel in Hexan bereiteten Chromatographiesäule gereinigt. Eluierer. mit .Hexan-Aether ergibt ein OeI, das nach der Destillation 2,4-DLChIOr-O- (trirnethylsilyäthinyl)-s-triazin liefert.
Sdp. 72-73°/O,OOl Torr.
b) 2,4-Dimethoxy-6-(trl·methylsilyl·äthinyl)-s-triazin
In einem 1 1 Dreihalskolben mit Magnetrlihrer werden zu 400 ral absolutem Methanol 40 g 2,4-Dichlor-6-(trimethylsilyl-Sthinyl)-s-triazin (0,163 Mol) innerhalb 20 Minuten bei 0° unter Rühren zugetropft. Die Lösung wird 1 Stunde bei und 3 Stunden bei Zimmertemperatur g'erllhrt, auf 2 Liter Eiswasser gegeben und die wässrige Lösung 3mal mit je 1 Liter Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden Über 100 g wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und ergibt 2 ^- e-Ctrimethylsilyläthinyl)-s-triazin, Smp. 69-71°.
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c) 2-Aethinyl-4.6-dimethoxy-s -tria^in
In einem 500 ml Dreihalskolben nit Magnetrührer wird eine Lösung von 30 g 2,4-Dimethoxy-6-(trirnethylsilyläthinyl) -striazin (0,0975 Mol) in 300 ml Methanol bei Zimmertemperatur unter RUhren mit 7,5 ml einer 0,1η wässrigen Natronlaugelösung (0,00075 Mol) versetzt.Nach 10 Minuten, 2 Stunden und 3 Stunden werden nochmals je 7,5 ml einer 0,1η wässrigen Natronlaugelösung zugegeben (total 0,003 Mol). Die Lösung wird auf 1,5 Eiswasser gegeben und 3mal mit je 1 1 Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzolphasen werden über 100 g wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert und ergibt 2-Aethinyl-4,6-dimethoxy-s-triazin. Smp. 172-173°.
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Beispiel 9 . , .
2-Jodäthinvl-4-niethoxy-6-raet'nylt.'nio-s-triazin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 5,0 g Jod (0,02 Mol) und 3,6 g 2-Aethinyl-4-methor.y-6-methylthio-s-triazin (0,02 Mol) in 100 ml flüssigem Ammoniak 2-Jodäthinyl-4-methoxy-6-methylthio-s-triazin erhalten, Smp. 186° (Zers.) (aus Tetrahydrofuran-Wasser).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Aethinyl-4-methoxy-6-methylthio-s-triazin wird analog der im Beispiel 8 angegebenen Reaktionsfolge folgendermassen hergestellt:
In gleicher Weise, wie im Beispiel 8 a) angegeben, werden aus 49 g Trimethylsilylacetylen (0,50 Mol) und 89 g Methylthiodichlor-s-triazin (0,454 Mol) 2-Chlor-4-methylthio-6-(trimethylsilyläthinyl)-s-triazin erhalten,
Smp. 69-71°, Sdp. 100-103°/0,0001 Torr.
b) 2-Methoxv-4-meLhylthio-6-(trimethylsilvlgthinyl)-s-triazin
In gleicher Weise, wie im Beispiel 8 b) angegeben, wird aus 54 g 2-Chlor-4-methylthio-6-(tri!nethylsilylä"thinyl) s-triazin (0,209 Mol) 2-Methoxy-4-methylthio-6-(trimethylsilyläthinyl)-s-triazin erhalten, Smp. 75-78° (aus Hexan).
c) 2-Aethinyl-4-methoxν-6-methylthio-s-triazin
In gleicher Weise, wie im Beispiel 8 c) angegeben, wird aus 40 g 2-Methoxy-4-methylthio-6-(trimethylsilyl?ithiiiyl) -S- triazin (0,158 Mol) 2-Acthinyl-4-meLhoxy-6-;nethylthio-s-tria;ii.n erhalten, Smp. 162-164° (aus Aceton-Hoxan).
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Beispiel 10
2 -Amino-A-jodgthiny'L-e-methoxy-s -trienin
1,45 g 2,4-Dimethoxy-6-jodäthinyl-s-triazin (0,00498 Mol) (Herstellung siehe Beispiel 8) wird zu 100 ml trockenem, flüssigem Ammoniak in einem 300 ml Sulfierkolben mit Rührer und Trockeneiskühler gegeben. Die Mischung wird bei -35° während 16 Stunden gerührt. Der Ammoniak wird verdampft- Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 2-Amino-4-jodäthinyl-6-methoxy-s-triazin, Smp. 200° (Zers.).
Beispiel 11
2-Amino-4-i od äthinyl-6-methylthio-s-triazin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 10 angegeben, wird aus 1,5 g 2-Jodäthinyl-4-methoxy-6-methylthio-s-triazin (0,005 Mol) (Herstellung siehe Beispiel 9) 2-Amino-4-jodäthinyl~6-methylthio-s-triazine erhalten, Smp. 206° (Zers.) (aus Aceton-Hexan) .
Beispiel 12 2-Amino-4-jodäthinyl-6-methoxy-s-triazin
In einem 750 ml Sulfierkolben mit Rührer und Trockeneiskühler werden 300 ml trockener Ammoniak verflüssigt und auf -75° gekUhlt und mit 7,62g Jod (0,03Mol)und ' anschiiessend 4,96 g 2-Aethinyl-4,6-dimethoxy-s-triazin (0,03 Mol) (Herstellung siehe Beispiel 8c) versetzt. Die Mischung wird wahrend 48 Stunden bei -35°
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gerührt. 71,5 ml einer 5 7=igen wässrigen Natriumthiosul tat lösung werden beigefügt und der Ammoniak wird verdampft. Der Niederschlag wird filtriert, 2 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 2-Amino-4-jodäthinyl-6-methoxy-s-triazin » Smp. 210° (Zers.).
Beispiel 13
2-Amino-4-jodäthinyl-6-methylthio-s-triazin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 12 angegeben, wird aus 5,0 g Jod (0,02 Mol) und 3,6 g 2-Aethinyl-4-rπethoxy-6-methylthio-s-triazin (0,02 Mol) (Herstellung siehe Beispiel 9 c) 2-Amino-4-jodäthinyl-6-methylthio-s-triazin erhalten Smp. 211° (Zers.) (aus Aceton-Hexan).
Beispiel 14 ·
2-Aethoxy-4-jodäthinyl-pyrimidin
Eine Lösung von Natriumäthylat in Aethylalkohol wird durch Zugabe von 1,44 g Natrium (0,0626 Mol) zu 40 ml absolutem Alkohol bereitet und im Eisbad gekühlt. In einem 500 ml 3-Halsrundkolben mit Magnetriihrer wird 15 g 2-Chlor-4-jodäthinyl -
(siehe Beispiel 6)
pyrirnidin (0,0569 Mol)/in 200 ml warmem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter magnetischem Rühren im Eisbäd gekühlt, wobei das Ausgangs material wieder ausfiel. Die Lösung von Natriumäthylat in Aethanol
BAD ORIGINAL
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wird in einer Portion bei 5-8°. zugegeben. Der Niederschlag löst sich sofort. Bei Zimmertemperatur wird während 1 Stunde gerührt und auf 100 g Eis gegossen. Das Gemisch wird 3mal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert, die Hethylenchloridphasen werden jeweileinmal mit 30 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über 30 g
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft. Der Rückstand
wird aus 150 ml Methylenchlorid umkristallisiert und ergibt
4,8 g 2-Aethoxy-4-jodäthinylpyrimidin, Smp. 165° (Zers.).
BAD ORiGiwAL
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- 46 In den folgenden Beispielen wird rli? SyoflK.se V7citcrer
Aethiny!verbindungen, beschrieben, die sich'ebenfalls wie im Beispiel 1 beschrieben, in die entsprechenden Jodäthiny!verbindungen Überführen lassen.
BeisDiel 15
5-Broin-4-äthinvl -pvrinidin
In gleicher Weise wie in Beispiel 6 a) beschrieben, wird "aus 0,832 g Natrium (0,0362 Mol) und 5,0 g 5-Brompyrimidin (0,0314 Mol) (Herstellung nach Bredereck, Chem.Ber. 9I-, 2848 (1958)] und Acetylen ein Rohprodukt des 5-Brom-4-äthinyl- · 3,4-dihydropyrimidine erhalten, das in gleicher Weise wie in Beispiel 6 b) angegeben, mit 6,92 g Chloranil dehydriert wird und nacr Sublimation und Umkristallisation 5-Brom-4-äthinyl-pyrimidin liefert, Sublim. 60-70°/10 Torr., Smp. 81-82°.
Beispiel 16 4-Aethinyl-2,5-dichlorpyrimidin
In gleicher Weise wie in Beispiel 6 a) beschrieben, wird aus 1,93 g Natrium (0,084 Mol), 10 g 2,5-Dichlorpyrimidin (0,067 Mol) (Herstellung nach English et al. JACS 68_, 1048 (1946)1 und Acetylen 4-Aethinyl-2,5-dichlor-3,4-dihydropyrimidin erhalten, Smp. 129° (Zers.)·
In gleicher Weise wie im Beispiel 6 b) angegeben, wird aus 6,0 g 4-Aethinyl-2,5-dichlor-3.4-dihydropyrimidin (0,0344 Mol) und 12,5 g Chloranil (0.0503 Mol) nach 2-raaliger Sublimation bei
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120°/0,1 Torr 3,4 g 4-Aethinyl-2,5-dichlorpyrimidin erhalten. Smp. 128°.
Beispiel 17
4-Aethinyl-2-trifluormethylpyrimidin
In gleicher Weise wie im Beispiel 6 a) beschrieben, wird aus 1,01 g Natrium (0,044 Mol), 5,9 g Trifluormethylpyrimidin (0,034 Mol) und Acetylen 4-Aethinyl-2-tr if luormethyl-3,4-d ihydropyrimidin erhalten,
Subl. 90°/0,01 Torr., Snip. 157-157,5° (aus Aether-Hexan). In gleicher Weise wie im Beispiel 6 b) angegeben, wird aus 1,6 g 4-Aethinyl-2-trif luormethyl-3 ,4-dihydropyri.midin (0,0092 McI) and 2,56 g Chloranil (0,0104 Mol) nach Sublimation bei 60-70°/10 Torr und präparativer Dünnschichtchromatographie 4-Aethinyl-2-trifluormethylpyrimidin erhalten, Smp. 66-67°,
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Trifiuormethylpyrimidin wird wie folgt hergestellt:
a) In einem 2 1 Sulfierkolben mit Rührer und Rückflusskühler werden 60 g 2-Trifluormethyl-pyriir.idin-4-thiol (0,30 Mol) [hergestellt nach Inoue, J.Org.Chem. 26^, 4504 (1961)] in einem Liter Wasser vorgelegt, unter Rühren 120 ml einer wässrigen 30 %igen Ammoniaklösung zugegeben und die Lösung auf 80? erwärmt. Unter gutem Rühren werden 200 g Raney Nickel (nasse Paste) in 3 Portionen zugegeben. 2 Stunden wird am Rlickfluss erwärmt und durch einen Celite-Filterkuchen filtriert. Der Rückstand wird 2mal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen und verworfen. Die wässrige
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BAO ORIGINAL
Phase wird 3mal mit je 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt· Die Methyler.chloridphasen werden vereinigt und über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene verdampft und liefert nach einer Kugelrohrdestillation bei 10 Torr, Badtemperatur 603, 2-Trifluormethylpyridin.
BAD ORIOtNAL
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Aethinyl-trichlorpyrircidin
In einem 1 1 SuIfierkolb'en mit Rührer, Rückflusskühler und Tropf trichter werden 98,6 g Tetrachlorpyrimidin (0..454 Mol) gelöst. In 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von Aethinylmagnesiumbroraid [hergestellt aus 12 g Mg (0,5 Mol) nach Org.Synth.COLL. Vol. 4, 792] in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran wird innerhalb einer Stunde zugetropft. Die ?Mischung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,dann am RUckfluerwärmt während 3 Stunden und 5 Tage stehengelassen. Der Kolbeninhalt wird auf eine Lösung von 32,1 g Ammoniumchlorid (0,6 Mol) in 600 ml Eiswasser gegeben, das Gemisch durch einen Celite-Filterkuchen filtriert, der Rückstand 2mal mit je 200 ml Aether gewaschen und verworfen. Die wässrige Phase wird 2mal mit je 500 ml Aether ausgeschüttelt. Die organischen· Phasen werden vereinigt, über 30 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr bei 12 Torr destilliert, Badtemperatur 100° und ergibt ein Destillat,das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Eluieren mit Hexan-Aether (30:1) liefert zunächst einen Teil Ausgangsmaterial zurück (0,092 Mol), weiteres Eluieren mit Hexan-Aether (25:1) liefert ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Hexan Aethinyl-trichlorpyrimidin liefert, Smp. 129-131°.
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rl 50 -
Trichlor-(trimethylsllyl:'tthir.yl) -pyrimidin
In einem 750 ml SuIfierkolben mit Rückflusskühler, Rührer und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 43,4 g Tetra-, chlorpyrimidin (0,20 Mol) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoff atmosphäre bei Zimmertemperatur gertihrt. Eine Lösung von Trimethylsilyläthinyl-magnesiumbromid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran [hergestellt aus 19,6 g Trimethyl-
halb silylacetylen (0,20 Mol) nach US Patent No. 2.887.371) wird inner-Minuten unter RUhren zugetropft und das Gemisch 3 Tage bei Zimmertemperatur gerlihrt. Der Kolbeninhalt wird auf eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 200 ml Eiswasser gegeben und 500 ml Aether zugefügt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird einmal mit 300 ml Aether extrahiert und verworfen. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser und einmal mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden Über 30 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird über eine 12 cm Vigreuxkolonne fraktioniert destilliert» wobei Trichlor-(trimethylsilyläthinyl)-pyrimidin
erhalten wird, Sdp. 81-86°/0,0001 Torr, Smp. 30-35°. Es handelt sich dabei nach einer gaschromatographischen Analyse und nach dem Kernresonanzspektrum um ein Gemisch zweier Stellungsisomerer im Verhältnis 1:1.
Durch Abspaltung der Trimethylsilylgruppe wie im Beispiel 8 c) angegeben, kann daraus Trichlor-äthinyl-pyrimidin hergestellt werden.
BAO ORIGfNAL
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Beispiel 20
2-Chlor-4-(tri-ethylsilyl3thinyl)-pyrimidin
In einem 750 ml SuIfierkolben mit Rührer, Trockeneiskühler und Tropftrichter wird eine Suspension von Natriumamid laus 5,82 Natrium (0,253 MoI)] in 400 ml kondensiertem Ammoniak bereitet. 32,1 g Trimethylsilylacetylen (73,8 %ig, 0,241 Mol) (hergestellt nach US 2.887.371) v/erden unter Rühren bei -35° zugegeben. Die Suspension wird auf -80° gekühlt und eine Lösung von 26,6 g 2-Chlorpyrimidin in 200 ml absolutem Aether innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei -50° bis -40° während 3 Stunden gerührt. 16 g Ammoniumchlorid (0,3 Mol) werden portionenweise zugegeben, der Trockeneiskühler durch einen Wasserklihler ersetzt und der Ammoniak verdampft. 100 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch filtriert. Der Rückstand wird 2mal mit je 50 ml Aether gewaschen und verworfen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase einmal mit 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigte Aetherphase wird über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in einem 500 ml Dreihalskolben mit Thermometer und Magnetrührer in 200 ml Aceton gelöst. Unter Rühren wird portionenweise 30,9 g Chloranil (0,126 Mol) zugegeben, wobei sich das Gemisch auf 53° erwärmt. Es wird 30 Minuten weiter gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Aether aufgenommen und filtriert. Zum Filtrat werden 100 g Eis zugegeben und 60 ml einer wässrigen 2N Natronlaugelösung. Die Phasen werden getrennt und die ätherische Phase fünfmal mit je 30 ml einer 2N wässrigen Natronlaugelösung und dreimal
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mit je 30 ml Wasser gewaschen.
Die Aetherphasen werden vereinigt, über 30 g Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer aus 500 g Silicagel in Hexan-Aether (3:1) bereiteten ChromatographiesauIe gereinigt. Eluieren mit Hexan-Aether 2:1 ergibt ein Produkt, das nach Destillation im
-3
Kugelrohr bei 10 Torr,Badtemperatur 80° und Kristallisation aus Hexan 2-Chlor-4-(trimethylsilyläthinyl)-pyrimidin ergibt, Smp. 65-66°.
Aus den späteren Fraktionen der Chromatographie wird ein Rohprodukt erhalten, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Hexan das bereits im Beispiel 6b) beschriebene A-Aethinyl-2-chlorpyrimidin liefert,
Smp. 131-132°.
Aus dem 2-Chlor-4-(trimethylsilyläthinyl)-pyrimidin kann durch Abspaltung der Trimethylsilylgruppe wie im Beispiel 8 c) angegeben, 4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin erhalten werden.
BAD ORIGINAL
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Beispiel 21 2-Aethinylpyri~idin
Falls die im Beispiel 6 a) beschriebene Reaktion mic 15,87 g 2-Sulfonylmethylpyrimidin (0,100 Mol) [hergestellt nach D.J. Brown und P.V. Ford, J.Chem.Soc. (c) 1967, 571] und 0,144 Mol Natriumacetylenid in flüssigem Ammoniak ausgeführt wird. wird 2-Aethinylpyrimidin erhalten,
Smp. 96-97° (aus Cyclohexan).
In gleicher Weise wird 2-Aethinylpyrimidin aus 14,22 g 2-Sulfinylme· thylpyrimidin(O,ICOMdI) [hergestellt nach D. J. Brown und P.W. Ford, J.Chem.Soc. (c) 1967 571] und 0,144 Mol Natriumacetylenid in flüssigem Ammoniak erhalten.
Beispiel 22
2-Aethinyl-4,6-diäthoxy-s-triazin
In gleicher Weise wie im Beispiel 8 c) angegeben, werden aus 6,0 g 2,6-Diäthoxy-6-(trimethylsilyläthinyl)-s-triazin (0,0226 Mol) 2-Aethinyl-4,6-dia"thoxy-s-triazin erhalten, Smp. 87-89° (aus Aether-Hexan).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Diäthoxy-6-(trimethylsilyläthyl)-s-triazin wird analog Beispiel 8 b) aus 10 g 2,4-Dichlor-6-(trimethylsilyläthinyl)-s-triazin (0,0406 Mol) (siehe Beispiel 8 a) und 100 ml absolutem Aethanol hergestellt, wobei 2,4-Diäthoxy-6-(trimethylsilyäthinyl)-s-triazin, Sdp. 12O-13Ü°/O,2 Torr (Kugelrohr), erhalten werden.
209838/1246 BAD ORiCNAL
Beispiel 23
2-Aethinyl -4-atnino-6-raethoxy-s -triazin
In einem 1 1 SuIfierkolben mit Rührer und Trockeneiskühler werden in 500 ml flüssigem Ammoniak, 12 g 2,A-Dimethoxy-5-(trimethylsilyläthinyl) -s-triazin (0,0506 Mol) (siehe Beispiel 8 b) 8 Stunden am AmmoniakrUckfluss (-33°)
gerlihrt. Der Ammoniak wird verdampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei 2-Aethinyl-4-amino.-6-methoxy-s-triazin erhalten wird, Smp. 188° (Zers.)·
Beispiel 24
2-Aethinyl^-amino-o-methylthio-s-triazin
In gleicher Weise wie im Beispiel 23 angegeben, wird aus 8,2 g 2-Methoxy-4-methylthio-6-(trimethylsilyläthinyl)-s-triazin (0,0325 Mol) (siehe Beispiel 9 b) 2-Aethinyl-4-amlno-6-methylthios-triazin erhalten, Smp. 174-175° (Zers.) (aus Aceton-Hexan).
BAO ORIGINAL
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Die folgenden Beispiele sollen die Darstellung von pharmazeutischen und kosmetischen Kompositionen näher verdeutlichen. Als Wirkstoffe werden insbesondere die im vorhergehenden als besonders wertvoll bezeichneten Jodälrhiny!verbindungen und ihre pharmazeutisch und kosmetisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet.
Beispiel 25
Händedesinfektionsmittel: Man bereitet eine Lösung von 3,00 g Wirkstoff und 3,00 g Natrium-sulforicinoleat in 47,00 g Polyäthylenglvkol 400 und eine Lösung von 7,00 g Natriumdodecylsulfat in 39,85 g Wasser, mischt die beiden Lösungen und versetzt das Gemisch mit 0,15 g Parfüm. Die erhaltene Flüssigkeit wird auf die feuchte Haut getropft oder gespritzt und verrieben.
Beispiel 26
Wundpuder: 3,00 g Wirkstoff werden mit 5,0 g Zinkoxyd, 41,9 g Reisstärke und 50,0 g Talk, der seinerseits mit 0,1 g Parfüm imprägniert ist, gründlich gemischt, durch ein passendes, feines Sieb gesiebt und nochmals gut gemischt.
Beispiel 27
Wundsalbe: 3,0 g Wirkstoff werden mit 3,0 g Paraffinöl angerieben und in die bei massiger Temperatur geschmolzene Mischung von 10,0 g Wollfett und 84,0 g weissem Vaselin eingetragen und die Mischung unter Rühren erkalten gelassen.
BAD ORiClWAL 209838/1246
Beispiel
Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion: 50,0 g Wirkstoff werden mit 400,0 g Puderzucker sorgfältig gemischt und mit einer Granulierlösung von 8,0 g Gelatine und 2,0 g Glycerin in ca. 120 ml Wasser gleichzeitig befeuchtet. Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Dem trockenen Granulat wird eine gesiebte Mischung von 3,0 g hochdisperser Kieselsäure, 4,0 g Magnesiumstearat, 0,7 g Aromastoffen und 42,3 g Talk zugefügt, gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.
Beispiel 29
Konzentrate für Gurgelwasser: 5,0 g Wirkstoff werden in 60,0 g 96 %igem Aethanol gelöst, 15,0 g Glycerin und 0,3 g Aromastoffe zugefügt und die Lösung mit 19,7 g dest. Wasser auf 100,0 g ergänzt. Zum Gurgeln verwendet man ca. 5-20 Tropfen dieses Konzentrats in Wasser.
Beispiel 30
Tabletten zur Darmdesinfektion:
Zur Bereitung von 1000 Tabletten mit je 150 mg Wirkstoffgehalt werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 35,0 g Milchzucker gründlich gemischt und mit einer aus 5,0 g Gelatine und 3,0 g Glycerin in ca. 70 g Wasser bereiteten Granulierlösung gleichmässig befeuchtet. Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g getrockneter Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst'.
0RIQ|||AL
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3'eispiol 31
Dragees zur Darmdesinfektion:
Zur Eereitung von 1000 Dragee-Kernen werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 34,0 g Milchzucker gründlich gemischt, das Ganze mit einem Kleister aus 6,0 g Stärke, 3,0 g Glycerin und ca. 54 g dest. Wasser gemischt, die erhaltene Masse durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Dragee-Kernen von je 280 mg gepresst.
Die obigen Kerne werden im Dragierkessel mit einer Schicht Überzogen, die sich wie folgt zusammensetzt: Lacca 2,000 g, Gummi arabicum 7,500 g , Farbstoff 0,180 g, hochdisperse Kieselsäure 2,000 g, Talk 35,000 g, Zucker 58,320 g. Man erhält 1000 Dragees von je 385 mg Gewicht und je 150 mg Wirkstoff.
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Beispiel 32 2-Jodäthinylpyridin
In einem 1,5 1 Sulfierkolben mit Rührer und Trockeneiskühler wird eine Suspension von Natriumamid in 700 ml flüssigem Ammoniak (aus 2,3 g Natrium (0,1 MoI)) hergestellt. Die Mischung wird auf -60° gekühlt und 10,3 g 2-Aethinylpyridin (Herstellung nach Leaver et al. J. Chem. Soc. 1963, 6053) zugefügt. Die Mischung wird 30 Minuten bei -60° gerührt, und 25,4 g Jod (0,1 Mol) wird portionenweise zugegeben. Während drei Stunden wird am Rückfluss gerührt (-33°) und 100 ml einer 5%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung unter Rühren zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und 2mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei 2-Jodäthinylpyridin, Smp. 127-128°, erhalten wird.
Beispiel 33 2-Jodäthinylpyridin-hydrochlorid
In eine Lösung von 1.0 g 2-Jodäthinylpyridin (0,00436 Mol) in 20 ml trockenem Methylenchlorid wird bei 25° während 5 Minuten trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird am Vakuum zur Trockne eingedampft, aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert und ergibt 2-Jodäthinylpyridinhydrochlorid Smp. (Zers.) 135°.
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Beispiel 34
4-Jodäthinyl-2-methoxypyrimidin-hydrochlorid
In eine Lösung von 1,0 g 4-Jodäthinyl-2-methoxipyrimidn in 50 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur trockene gasförmige Salzsäure eingeleitet, bis sich ein Niederschlag bildet (ca. 5 Min.)· Der Niederschlag wird filtriert und mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Nutschgut, 4-Jodäthinyl-2-methoxypyrimidin-hydrochlorid wird bei 12 Torr über Phosphorpentoxid getrocknet Smp.— 300c (Zersetzung).
Beispiel 35
4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin
Wird der Umsatz von Natriumacetylenid mit 2-Chlorpyrimidin nach Beispiel 6a), aber in Anwesenheit von Luftsauerstoff durchgeführt, so wird neben 2-Chlor-4-ä'thinyl-3 ,4-dihydropyrimidin auch 4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin erhalten.
Zum Natriumacetylen in flüssigem Ammoniak wird 2-Chlorpyrimidin in 20 ml abs. Aether zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wird 2 g Ammoniumchlorid zugegeben und der Ammoniak verdampfen gelassen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wässrige Suspension mit 2M Salzsäure auf pH 7 gestellt. Die wässrige Phase wird 3x mit je 200 ml Aether extrahiert, die ätherischen Phasen vereinigt, Über 10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
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Die Aetherlösung wird zur Trocke verdampft und der Rückstand auf 10 preparative Silicagelschichtplatten (20 χ 20 cm, Schichtdicke ca 1 mm) aufgetragen. Die Schichtplatte werden mit einem Gemisch von Chloroform-Benzol (4 : 1) entwickelt und die rasch laufende Hauptzone (R£ ^- 0,5) von der Platte entfernt. Das Silicagelpulver wird mit 500 ml Chlorofomrm digeriert, filtriert und der Rückstand mit 200 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne verdämpft und ergibt 4-Aethinyl-2-chlorpyrimidin,Smp. 131° (aus Aether).
Beispiel 36
2-Chlor-4-jodäthinylpyrimidin (aus 2-Chlor-4-trimethylsil^athinylpyrimidin)
In gleicher Weise,wie in Beispiel 1 angegeben, wird aus 1,21 g Jod (0,00475 Mol) und 1,0g 2-Chlor-4-trimethylsilyläthylpyrimidin (0,00475 Mol) [Herstellung siehe Beispiel 20] in 50 ml flüssigem Ammoniak 2-Chlor-4-jodMthinylpyrimidin, Smp. 194-195° (aus Aceton) erhalten, identisch mit einer nach Beispiel 6 erhaltenen Probe»
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Beispiel 37
2-Chlor-4-jodäthinylpyrimidin (aus 2-Chlorpyrimidin)
In einem trockenen 1 1 Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter wird 250 ml wasserfreies Ammoniak kondensiert. Ein kräftiger Strom gereinigten Acetylene wird eingeleitet und 6,9 g Natrium (0,3 Mol) wird portionenweise so zugegeben, dass die blaue Farbe sofort verschwindet. Die so erhaltene Suspension von Natriumacetylenid wird unter Rühren auf -60° gekühlt. Eine Lösung von 27,5 g 2-Chlorpyrimidin (0,24 Mol) [Org. Synth. Coil. Vol. ^ 182] in 180 ml abs. Aether wird durch den Tropftrichter innerhalb 30 Minuten zugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss (-33°) gerührt, dann auf -70° gekühlt. 122 g Jod (048 Mol) wird zugegeben und 350 ml abs. Aether zugefügt. Die Mischung wird während 12 Stunden am Rückfluss (-33°) gerührt, 320 ml einer 5%igen wässrigen Thiosulfatlösung zugegeben und das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergibt 2-Chlor-4-jodäthinylpyrimidin, Smp. 194-195° (aus Aceton).
Beispiel 38
4-Jodäthinyl-2-methoxypyrimidin (aus 2-Chlor-4-jodäthinylpyrimidin)
Zu einer warmen (45°) Lösung von 100 mg 2-Chlor-4-jodäthinylpyrimidin (Beispiel 6) in 10 ml Methanol wird eine aus 9,6 mg Natrium und 2 ml Methanol hergestellte Lösung von Natriummethylat gegeben. Die Lösung wird wahrend 30 Minuten bei 35° stehen gelassen und am Rotationsverdampfer zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird
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auf 10 g Eis gegeben. Das Gemisch wird 3mal mit je 20 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden
jeweils lmal mit 5 ml Wasser gewaschen, dann vereinigt, über
10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das
Filtrat wird am Rotationsverdampfer Eur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und ergibt 4-Joda'thinyl-2-methoxy-pyrimidin, Smp. ca. 180° (Zers.)
Beispiel 39
3-Jodäthinylchinolin
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben,wird aus 0,80 g Jod (0,00314 Mol) und 0,48 g 3-Aethinylchinolin (0,00314 Mol) [hergestellt nach Hawg und Fürst Chem. Ber. £3 593 (I960)] in 50 ml flüssigem Ammoniak 3-Jodäthinylchinolin, Smp. 182° (Zers.) (aus Methylenchlorid-Hexan) erhalten.
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Claims (53)

1. Verfahren zur Herstellung von Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I,
R-C = C-J (I)
in welcher
R einen 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthaltenden aromatischen Sechsring mit gegebenenfalls vicinal ankondensiertem Benzolring bedeutet, wobei das Ringsystem durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethylsowie Aminogruppen und Halogen substituiert sein kann,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet« dass man eine Aethiny!verbindung der allgemeinen Formel II,
R - C ξ C - Y (II)
in welcher
R die unter der allgemeinen Formel I genannte Bedeutung hat, und
Y einen durch Jod ersetzbaren Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise jodiert, und die erhaltene Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel I gewlinschtenfalls in ein Säureadditionssalz Überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Jodierungsmittel Jod in flüssigem Ammoniak verwendet.
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3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II jodiert wird, in welcher Y Wasserstoff bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II jodiert wird, in welcher Y die Trimethylsilylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II jodiert'wird, in welcher Y ein Metallkation bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung von Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl,
R-X (Vl)
in welcher
R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung'.halt und . , X ■ Halogen, die Methylsulf inyl- oder die Mgthylstflfo«ylgruj>£e
bedeutet,
mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VIIa,
M-CaC-J (VIIa)
in welcher M ein einwertiges Metallkation bedeutet, ums-etzt, und gewünschtenfalIs die erhaltene Joda'thiny !verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Jodäthiny!verbindungen der Formel Ia
(I a)
in welcher
12 3
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluoromethylsowie Aminogruppen und Halogen bedeuten, sowie ihre· Säureadditionssalze, herstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Jodäthiny!verbindungen der Formel Ib
in welcher
12 3
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, TrifluoromethyI- sowie Aminogruppen und Halogen bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze, herstellt.
209838/1246
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Jodäthinylverbindungen der Formel Ic
R2
ChC-J
in welcher (Ic)
1 2 R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluoromethyl- sowie Aminogruppen und Halogen bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze, herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Jodäthinylverbindungen der Formel Id
in welcher
(I d)
12 3
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-,
niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluoromethyl- sowie Aminogruppen und Halogen bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze, herstellt.
209838/1241
11. Verfahren zur Herstellung von Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel Ilaa,
C=C-J
R5H J^
xi
in v;elcher
X Wasserstoff, Halogen oder die Trifluormethylgruppe, und
4 5
R. und R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethylgruppe oder Halogen, oder gemeinsam einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethylgruppen oder Halogen substituierten Benzolring bedeuten,
sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eineJodnthinylverbiridung der allgemeinen Formel IXa,
H C*C-J
R (-ΤΓ >'-H
R5
in v/elcher X , R und R die unter der allgemeinen Formel Ilaa genannte Bedeutung haben, dehydriert, "und geviünschtenfalls eine erhaltene Jodäthiny!verbindung der allgemeinen Formel Ilaa in ein Säureadditionssal'i Überfuhrt.
BAD ORIGINAL
209838/1246 S M ^>
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel Jod benutzt.
13. Verfahren zur Herstellung von Jodäthiny!verbindungen der allgemeinen Formel X,
CsC -J
R5
R'
in welcher
R und R die im Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Amino-
gruppe bedeutet, .
sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Jodäthiny!verbindung der allgemeinen Formel XI,
(XI)
^ 2
X^
in welcher R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben und
2
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Alkalimetallealz einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,
R7 - H (XII)
in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, und gewllnschtenfalls die erhaltene JodäthinyIverbindung der atigemeinen Formel X in ein Säureadditionssalz überführt.
14. Verfahren zur Herstellung von jodätbinyivcrbindungicm der allgemeinen Formel XIII,
209838/ 1 246' BAD original
(XIII)
in welcher
R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl- oder die Aminogruppe, und
R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Amino gruppe bedeutet,
sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Jodäthinvlverbindung der allgemeinen Formel XIV,
C-C -J
in welcher R die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe bedeutet mit einem niederen Alkanol, einem niederen Alkanthiol bzw. mit Ammoniak behandelt, und gewünschtenfalls die erhaltene Jodäthinvlverbindung der allgemeinen Formel XIII in ein Säureadditionssalz überführt.
15. Verfahren zur Herstellung von Jodäthiny!verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dijodacrylsäuresalz der allgemeinen Formel XXVIII,
R - C = C - CO - OM (XXVIII)
209838/1246
in welcher R die im Anspruch 1 unter der allgemeinen Formel I und M die im Anspruch 6 unter der allgemeinen Formel VIIa genannte Bedeutung haben, auf Temperaturen zwischen 50° und 100° erhitzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Jodäthiny!verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz Überfuhrt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Silbersalz einer Dijodacrylsaure der allgemeinen Formel XXVIII auf 70° erhitzt.
17. Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel I,
R-C = C-J (I)
in welcher R die im Anspruch 1 genannte Eedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze.
18. Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel Ia,
(Ia)
12 3
in welcher R . R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl- sowie Aminogruppen und Halogen bedeuten, und ihre Säure· additiotjssalze.
209838/1246
19. Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel Ib,
2 3
12 3
in welcher R , R und R die im Anspruch 18 angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionsalze.
20. Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel Ic,
R2
(Ic) R 1^ ./""""CwC-J
in welcher
1 2
R und R die im Anspruch 18 angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze.
21. Jodäthinylverbindungen der allgemeinen Formel Id
CSC-J
(I
in welcher
12 3
R , R und R die im Anspruch 18 angegebene Bedeutung haben und ihre Säureadditionssalze.
209838/1246
22. 2-Jodäthinylpyridin.
23. 3-Jodäthinylpyridin.
24. 4-Jodäthinylpyridin.
25. 2-Methoxy-4-jodäthinylpyrimidin.
26. 2-Aethoxy-4-jodäthinylpyrimidin.
27. 2-Chlor-4-jodäthinylpyrimidin.
28. 2,4-Dimethoxy-5-jodäthinyl-s-triazin.
29. 3-Jodäthinylchinolin.
30. Die Säureadditionssalze der in den Ansprüchen 22<·29 genannten Verbindungen.
31. Verfahren zur Herstellung von Aethinylverbindtmgeti der allgemeinen Formel Ha,
C=C-Y
(Hi)
in welcher Y einen durch Jod ersetzbare« legt t»e4eutet* X , E und R die im Anspruch Xl angegebene dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verf>ifMft*ttg 4er Ponsael IX,
BAO
20 9 8 38/124$
in welcher
X , R , R und Y die obengenannte Bedeutung haben, dehydriert.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel Chloranil benutzt.
33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel Sauerstoff benutzt.
34. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Si:
H C=C-Y
a.x
in welcher
14 5
X , R und R die im Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R5
(VIII)
mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VII
M-CsC-Y (VII)
209838/124 6
in welcher
M ein einwertiges Metallkation und Y einen durch Jod ersetzbaren Rest bedeutet, umsetzt.
35. Verfahren zur Herstellung von Aethinylverbindungen der allgemeinen Forrcel Hb,
C=C-H
^R6
in welcher R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
NH2
R6 - C= NH (X)
in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, mit Diäthinylketon umsetzt.
36. Verfahren zur Herstellung von Aethinylverbindungen der allgemeinen Formel XXIII
=C-H
(XXIII)
4 5 7
in welcher R , R und R die im Anspruch 13 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der ail gemeinen Formel XIX,
209838/1 24 6
=C-Y
(XIX)
in welcher X , R und R die im Anspruch 13 und Y die im Anspruch 31- genannte Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallsalz einer im Anspruch 13 genannten Verbindung der allgemeinen Formel XII umsetzt, wobei gleichzeitig eine Gruppe Y, die nicht Wasserstoff ist, unter den alkalischen Reaktionsbedingungen verseift v/ird.
37. Verfahren zur Herstellung von Aethinylverbindungen der allgemeinen Formel XXIV,
J=C-Y
(XXIV)
R" " V
S 9
in welcher R und R die im Anspruch 14 und Y die im Anspruch 31 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dsss man eine Verbindung der allgemeinen Formel XX,
CpC-Y
. (XX)
209838/1246
in welcher X und R die im Anspruch 14 und Y die obengenannte Bedeutung haben, mit einem niederen Alkohol, einem niederen Alkanthiol bzw. mit Ammoniak behandelt.
38. Aethinylverbindungen der allgemeinen Formel Hb,
R3
ChC-Y1
R1
in welcher Y1 Wasserstoff oder die Trimethylsilylgruppe und
12 3
R , R und R die im Anspruch 17 genannte Bedeutung haben, sowie ihre Säureadditionssalze.
39 Aethinylverbindungen der allgemeinen Formel Hc,
(He)
1 2
in welcher R , R und Y' die im Anspruch 38 genannte Bedeutung haben, sowie ihre Säureadditionssalze.
40. 4-Aethinyl-2-chlorρyrimidin.
41. 4-Aethinyl-2,5-dichlorpyrimidin.
42. 4-Aethinyl-5-brompyrimidin.
209838/1246
43. 4-Aethinyl-2-methoxypyri.ir.idin.
44. 2-Chlor-4-trimethylsilyläthinylpyrimidin.
45. l-Arr.ino-3-äthinyl-5-metho:cy-s-triazin.
46. l-Amino-S-äthinyl-S-methylthio-s-triazin.
47. l-Methoxy-S-methylthio-S-trimethylsilylä'thinyl-s-triazin.
48. Die Säureadditionssalze der in den Ansprüchen 40 bis genannten Aethiny!verbindungen.
49. Antimikrobiell Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Jodäthiny!verbindung der im Anspruch angegebenen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon und den Üblichen geeigneten Trägerstoffen.
50. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 49 gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Jodäthinylverbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon und einem pharmazeutischen Trägerstoff.
51. Verfahren zur Bekämpfung von Bakterien und Fungi gekennzeichnet dadurch, dass man die genannten Bakterien und Fungi mit mindestens einer Jodäthinylverbindung der im Anspruch I angegebenen allgemeinen Formel I behandelt.
52. Verfahren zum Schlitzen von organischen Materialien gegen Bakterien und Fungi dadurch gekennzeichnet, dass man die zu schlitzenden Materialien mit mindestens einer Jodäthinylverbindung der im Anspruch I angegebenen allgemeinen Formel I behandelt.
209838/1246 ^0 original
53. Verfahren zum Desinfizieren von organischen und anorganischen Materialien, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Materialien mit mindestens einer Jodäthinylverbindung der im Anspruch I angegebenen Formel I behandelt.
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209838/1246
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