DE2421121A1 - Neue chinoline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Case 4-8776/1+2 DEUTSCHLAND

DR. ERLEND DINNE PATENTANWALT 28 BREMEN

UHLANDSTRASSE 25

Neue Chinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Chinoline der Formel I

(D,

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worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden 1,2-Phenylenrest, R eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppen R einen Alkylrest, eine freie oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxygruppe oder vor allem ein Wasserstoffatom und R. einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen.oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie ihre Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Der cycloaliphatische Rest ist in erster Linie ein gesättigter oder einfach ungesättigter Cycloalkylrest, vor allem ein solcher mit 3 bis 10, insbesondere 5 bis 8, Ringgliedern. Vor allem sind zu nennen: Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- oder Cyelodeeylreste oder ferner auch Cycloalkenylreste mit 5 bis 8 Ringgliedern, wie 3-Cyclohexenyl- oder 4-Cycloheptenylreste oder insbesondere entsprechende 1-Cycloalkenylreste, wie 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl- oder 1-Cyelooctenylreste, sowie ein Adamantylrest.

Die cycloaliphatischen Reste können, substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten kommen vor allem niedere Alkylreste, vor allem Methyl, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allein Mcthoxy, niedere Alkenyloxygruppen,

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Oxogruppen, Acyloxygruppen oder Halogen in Betracht. Als substituierte cycloaliphatische Reste seien demnach beispielsweise genannt: 6-Methyl-l-cyclohexenyl, 2-Methyl-l-cyclohexenyl, H-Methyl-1-cyelohexenyl, 4-Methoxy-l-cyclohexenyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 2-Hydroxy-cycloheptyl oder -octyl., 4-Methoxycycloheptyl oder -oetyl/ 2-Me-thyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexylj 4-Methoxy-eyelohexylj ^-Oxocyclohexyl., ^-Chlor-cyclohexyl, 4-Fluor-cyclohexyl, 2-Chlorcyclohexyl, 2-Fluor-cyclohexyl, ^-Chlor-eyclohexen-l-yl und 4-Pluor-cyclohexen-l-ylj sowie die entsprechenden Bromverbindungen*

Der genannte l_J2-Phenylenrest Ph kann noch weitere Substituenten enthalten. So kann er in denjenigen der Stellungen 3 bi^s 6, in denen der cycloaliphatische Rest nicht steht, substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, vor allem Chlor, Trifluoromethy!gruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen in Betracht.

Verätherte Hydroxylgruppen R sind vorzugsweise durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierte Hydroxylgruppen, vor allem Alkoxyrestc, wie niedere Alkoxyreste oder Alkenyloxyreste, wie niedere Alkenyloxyreste. Besonders hervorzuheben sind dabei Methoxy-, Aothoxy- und Allyloxyreste.

SubGtituierte Aminogruppen R sind vor allem se-

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kundäre oder tertiäre Aminogruppen,, insbesondere durch aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste mono- oder disubstituierte Aminogruppen. Bevorzugte aliphatische Reste sind dabei niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z.B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Bevorzugte aromatische Reste sind insbesonders Phenylreste, die durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen substituiert sein können.

Bevorzugte araliphatische Reste sind insbesondere Phenylniederalkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen im Miederalkylteil, wobei der Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen substituiert sein kann.

Als Substituenten der Arninogruppe kommen insbesondere in Betracht: niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, niedere Hydroxyalkylreste, Alkylenreste, wie Butylen-(l,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)r, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)- oder Heptylen-(2,6)-reste, oder Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste, in denen die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und die vorzugsweise mit dem Amin-Stickstoffatom zusammen einen höchstens 8-gliedrigen Ring bilden, wie 3-0xa-pentylen-(l,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 5-Niederalkyl-3-azapentylen-(l, 5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l,5)-, 3-(Hydroxyniederalkyl)-3-aza-pentylen-

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(1,3)-, wie 5-(j8-Hydroxyäthyl)-5-aza-pentylen-(l,5)-i 3- Oxahexylen-(l,6)- oder ~5-Azahex.ylen-(l,6)-reste, gegebenenfalls substituierte Phenylreste oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste.

Eine Arainogruppe R ist somit z.B. eine Mono- oder Di-niederalkylarninogruppe, wie eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Diamyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazine»-, N'-Niederalkyl- oder N¹-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thioniorpholino- oder Morpholino-gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Anilinogruppe, wie z.B. eine p-Halogenanilinogruppe oder eine 3enzyl- oder 2-Phenyläthylaminogruppe oder vor allem eine unsubstituierte Aminogruppe.

Ein aliphatischer Kohlonv/asserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest oder ein Alkonylrect, z.B. ein niederer Alkenylreßt: Ein Alkylrcit ist vor allern ein niederer Alkylrest.

Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, ' Aethyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Ilexylrest. ■ ... -

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*/ LO 1 1 O

Ein niederer Alkenyirest ist beispielsv/eise ein

Alkenyirest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallylrest.

Ein durch Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff rest ist z.B. ein niederer Hydroxyalkylrest, wie vor allem ein solcher mit hb'chtens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxylgruppe vom VerknUpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, wie z.B. ein ß-Hydroxyäthyl-, ß-Hydroxypropyl-, 7-Hydroxypropyl- oder h-Hydroxybutylrest.

Ein cycloaliphatischer PCohlenv/asserstoffrest R "ist beispielßv/eise ein Cycloalkylrcst mit vorzugsweise 3-8, insbesondere 5"8, Ringgliedern oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder einer der oben genannten Cycloalkcnylreste.

Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniedoralkylrcstj wie z.}3. ein Benzyl-, α- oder ß-Phenyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z.B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alksnyloxygruppen, Halogenatomen Tri-. fluorornethy!gruppen, Nitrogruppen und/od^r Aminogruppen.

Niedere Alkoxygruppen sind z.B. Kethoxy-, Aet-hoxy-, Propozy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und.als Halogenatome koniniin vor allem Fluor-, Chlor- oaer Eroir.atonie in Be-'tracht.

Niedere Alkcnyloxygruppen sind vor allem solche, die sich von den genannten niederen Alkenylresten ableiten, insbesondere Allyloxy- und Methallyloxygruppen.

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2Λ21121

Aeyloxygruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure ist. In erster Linie kommen in Betracht die Reste niederer Fettsäuren, wie von Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäuren, z.B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessißcäure, Acrylsäure, Valeriansäure, vor allem der Essigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylniederalkan- oder -älkencarbonsäuren, z.B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäure, oder. Zimtsäuren, wobei die aromatischen Kerne auch substituiert sein können, z.B. wie oben für die araliphatischen Reste angegeben.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, d.h. als Verbindungen der Formel II

(II) ,

worin R , R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R eine Hydroxygruppe ist, können in einer weiteren tautomeren

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Form vorliegen, nämlich als Verbindungen der Formel·» IH* 1 O «|

(in),

v.^Tor Lii

R , R und Ph die angegebene Bedeutuiig haben.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar.nakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische, wie antinociceptive, und eine antiinflamrnatorische Wirkung bsi geringer Toxizität. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-. Syndrom-Test (Phenyl-p-benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 1 - 100 rng/kg eine antinociceptive Wirkung, sov/ie im Xaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 1 --100 mg/kg eine antiinflarnmatorisehe Wirkung. Die Verbindungen können daher als Anaigetica und insbesondere als Antipblogistica Verwendung finden.

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Die neuen Verbindungen besitzen ferner wertvolle antimikrobielle, insbesondere antibakterielle, fungistatische, antivirale und coccidiostatische Eigenschaften.

So zeigen die neuen Verbindungen beispielsweise in Incorporationstesten [X. Bühlmann, W.A. Vischer und H. Bruhin, ZbI. Bakt. Abteilung I, Originale, 180, 327-334 (I960)] eine Wirksamkeit in Konzentrationen ab etv7a 0,2 ug/inl gegen eine grosse Anzahl grair.positiver und gramnegativer Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhiimirium, Streptococcus faecalis und Shigella sonnei. Die antibakterielle Wirk- . samkeit der neuen Verbindungen lässt sich auch in vivo nachweisen, beispielsweise durch Injektionsversuche an Mäusen, wobei sowohl bei subcutaner als auch bei peroraler Applikation eine ausgezeichnete Wirkung gefunden wird. Aufgrund der genannten Wirksamkeiten können die neuen Verbindungen sowohl bei Systeminfektionen, beispielsweise bei Infektionen der Harnwege, als auch zum Schutz von Materialien gegen Mikroben eingesetzt werden.

Die fungistatische Wirksamkeit der neuen Verbindungen kann in den obengenannten Incorporationstesten nachgewiesen werden, wobei eine Wirkung ab etwa 10 jJg/ml, beispielsweise gegen Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichum schenckii und Asper-

A' 0 9 8 8.3 / 1 3 3 7

g i.l Ins f um iga t u s , au ?. t r i t t.

Die antivirale V7J.rkung der neuen Verbindungen lasst sich ebenfalls in Tierversuchen zeigen« Beispielsweise wird die mittlere Lebensdauer im Vergleich zu Kontrollen an mit Coxsackievirus B, infizierten Mäusen bei peroralen Dosen von etwa 125 bis etwa 500 mg/kg und an mit Herpes simplex infizierten bei peroralen Dosen von etwa 250 bis 500 mg/kg verlängert. Die neuen Verbindungen können daher als Antimikrobika verwendet werden.

Die neuen Verbindungen besitzen ferner eine die Histaminfreisetzung hemmende Wirkung,wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,003 bis 0,030 mg/ml im Histaminliberationstest an Peritonealzellsuspensionen der Ratte durch [D-Ser , Lys ' J-ß-Cortricotropin-(l-19)-nonadecapeptid-n-tetradecylester-Acetat [R. Jaques und M. Brugger, Pharmacology 2, 361-370, (1969); M. Brugger, HeIv. Chim. Acta i>4, 1261-1274, (1971)] zeigen lässt und können daher auch als antiallergische Mittel verwendet werden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch v/irksamen Verbindungen. ·

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel Ia

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-Tl -

G-R

(Ia)

oder ihrer tautomeren Form, worin R , R, und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, R_? die Stellen 6, 7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder für den 1-Adatnantylrest steht und R-eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R2, Ro und R^ obige Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Arainogruppe bedeutet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R^ die Stellen 6, 7 oder 8 des ChinolingerUstes besetzt und Cycloalkyl mit 5

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bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R^, eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und R Hydroxy, Nieder-

.X-

alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R-, eine der freien Stellen des 1,2-Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff,Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R-. Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, R für Wasserstoff oder Hydroxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes Anilino bedeutet, und insbesondere Rp Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclooctyl oder 1-Adamantyl ist, R^ Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, R₁ für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Hexyl, Allyl oder Benzyl steht, R Wasserstoff oder Hydroxy ist und R für Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder p-Chloranilino steht, und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

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Pie neuen Verbindungen werden nach a.n sieh .bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweine geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel IV

0 0
Il Il
Z —C C-R

II

I .

Ph C—R

I-

v/orin Ph, R , R und R die angegebenen Bedeutungen haben

.Λ. KJ JL ·

und Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in v/elcher R, für Wasserstoff steht, unter Abspaltung von HZ intramolekular kondensiert.

Der Rest der Formel -C. ist insbesondere eine

7
• ^ZlO

eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxyl gruppe, wie eine Halogencarbonylgruppü, eine Säureanhydridgruppierung oder vor allern eine veresterte Carboxyl gruppe.

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Ist eier Reut Z ein Hiilogcnatorn, so ist er vor allem ein Chloratom. Ist Z eine Acyloxygruppe, so ist diese z.B. eine liiederalkarjcyloxygrupjjo, wie die Acetoxygruppe, oder vor allem eine Alkoxyearbony] oxygruppo, v:ie eine niedere- Alkoxycarbonyloxygruppc, z.B. die Aethoxycarbonylcxygruppc. Vor allein steht Z für eine verätherte Hydroxylgruppe, v.'ie eine mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einem Alkyl- oder Alkenylrest verätherte Hydroxygruppe, z.B. eine niedere Alkcxygi-uppe. Besonders vortoilhaft ist es von solchen Ausgangsstoffen auszugehen, bei denen Z und R mit einem aliphatischen Kohlenv<asserstoffrsst verätherte Hydroxylgruppen bedeuten und Z die gleiche Bedeutung wie R hat und insbesondere solchen, worin R, für Wasserstoff steht, bzv/. ihren Tautcrneren.

Die intramolekulare Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Erhitzen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie z.B. Diphenyläther, Mineralöl, oder dgl., gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie bei spiel εν/eise Polyphosphorsäure,' Aluminium Chlorid oder Zinkchlorid und/oder gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Cefäss unter Druck.

Besonders gute Ausbeuten werden erhalten, wenn die

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Kondensation mit einem niederen Alkyl euter der Phosphorsäure, zum Beispiel einem Aethylester , vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Xylol,.bei erhöhten Temperaturen von etwa IAO-150° ausgeführt wird.

Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden,

wenn man in einer Verbindung der Formel V .0

worin Z einen in einen Rest der Formel COR "überführbaren

Rest bedeutet und Ph, R , R und R_n die angegebenen Bedeu-

O X J-

tungen haben, oder in einem Tautomeren einer solchen Ver- bindung, in welcher R, ein VJasserstoffatcm bedeutet, den Rest Z in eine Gruppe der Formel COR. überführt.

Ein Rest Z ist vor allem ein durch Hydrolyse oder entsprechende Alkoholyse bzw. Aminolyse in einen Rest der Formel COR überfuhrbare Gruppe, wie eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten und amidicrten Carboxylgruppe. Solche Gruppen sind beispielsweise Trihalogenmethyl-, wie Trichlorrnsthyl- oder Tribrorn-

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mc thy .!.gruppen, Cyariogruppcn, Halogencarbonylgruppen, wie Chlorcai^bonyl gruppen odor Säureanhydridgruppierungen, ζ .Β. eine der oben genannten Acylozycarbonylgruppierungen, oder Mcrcaptoearbonylgruppen, wie freie oder substituierte, insbesondere alkylierte oder-aralkylierte Mcrcaptocarbonylgruppen.

Die Hydrolyse dor hydrolysierhnron Gruppen, also z.B. einer Cyano.'srupnc oder eines Säurehalogonid - oder .-anhydridroctes oder einer TriiKilogen.-.v.-thylgruppe, z.B. der Trichlornicthylgruppe, wird in üblicher Weise durchgeführt., z.B. mit alkalischen Mitteln, wie verdünnten wässrigen Alkalien, 2.B. Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit sauren Mitteln, z.B. verdünnten Mineralfiä'uren, wie Schwefel- oder Salzsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

Die Hydrolyse der Cyanogruppe kann, falls erwünscht, nur bis zur Bildung der Carbamoylgrupps geführt v/erden. Die Hydrolyse wird in diesem Fall zweckmässig z.B. mit 96/iiger Schwefelsäure oder schwach alkalischem Wasserstoffperoxyd, wie mit Natriumcarbonat, durchgeführt.

Die Alkoholyso der alkoholysierbaren Gruppen erfolgt in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzung mit dem betreffenden Alkohol. Ein Kitril alkoholysiert man zweckmäesig in Anwesenheit von alkalischen Mitteln, wie einem Alkali-

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salz, z.B. ßinein Katri'umsalz des Alkohols, oder vorzugsweise von sauren Mitteln, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, vorteilhaft in Gegenwart von Ajii:noniu>nchlorid.

Geht man von einer! Säurehalogenid aus, so arbeitet man zweek.Twi.ssig in Gegenwart von basischen, anorganischen "oder organischen Mitteln, z.B. Alkaliacetaten oder -carbonaten, wie llatriurnacetat oder Kaliumcarbonat, oder tertiären A-r.inon, z.B. Pyridin. Zur Aikoholyse von Anhydriden- setzt nan vorteilhaft katalytisch Monden einer Sllure, z.B. ei nor der genannten Säuren, vor allern Schwefelsäure zu. ■

Die Arninolyse der aminolysLerbaren Gruppen erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch !Reaktion mit einem Arn in der Formel HR , worin R- eine freie oder wie angegeben substituierte Arr-inogruppe bedeutet. So kann man z.E.· ein Säureanhydrid oder ein.Saurehalo^onid mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Arnin umsetzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von 'basischen, organischen oder anorganischen Kondcnsationsrnitteln, wie Alkalicarbonate!!, z.B. !!atrium- odar Kaliumcarbonat, oder tertiären Arminen, v/ie Pyridin.

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Der Rest Z in Formel V kann aber auch für die Gruppe -COCH stehen, wobei dann R vorzugsweise für Wasserstoff steht. Die Ueberführung der Gruppe -COCH in die Carboxylgruppe -COOH erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Einwirken von Hypohalogeniten, z.3. Natriumhypohalogeniten, wie Natriumhypochlorit,-bromit oder - jodit, oder von Halogenen, wie Chlor, Brom oder Jod in alkalischem Milieu. Die Reaktion findet Vorzugspreise bei Raumtemperatur oder erniedrigter Temperatur statt. Als Reaktipnsmedium ΐ/ird vorzugsweise ein Gemisch von Wasser und inertem organischem Lösungsmittel, wie z.B. cyclischen oder offenkettigen Aethern verwendet.

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Eine weitere Arbeisweise zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel VI

0 0

• (VI),

Ph

^Rl

worin Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und R vor allem eine verätherte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe be-

deutet und einer der Reste Z.. und /' für die Gruppe -C-A und

— w ~~ I

der andere für Wasserstoff steht, wobei der Rest A Wasserstoff, Niederalkyl, eine verätherte Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Azidogruppe oder zusammen mit der Carbonylgruppe eine Anhydrid oder Imidgruppe bildet, oder, wenn Z und R für Wasserstoff stehen, die Gruppe -NR Z für die Isoeyanatogruppe stehen kann, intramolekular kondensiert. Niederalkylgruppeη sind die oben für R genannten Reste.

Verätherte Hydroxygruppen sind vor allem durch Niederalkyl, Niederalkenyl oder Phenylnxederalkyl verätherte Hydroxygruppen, wobei Niederalkyl, Niederalkenyl und Phenylnieder- · alkyl vorzugsweise die oben genannten Bedeutungen haben.

Halogen ist Fluor, 3rom, Jod oder vor allem Chlor.

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Anhydrid- und Imidgruppen sind vorzugsweise gemischte Anhydrid- und Imidgruppen, wobei der bei der Cyclisierung abgehende Teil A^y vorzugsweise ein ^Jiederalkylcarboxylatanion bzw. ein Niederalkansaureamidanion ist.

Die intramolekulare Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Für den Fall, dass A ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt, arbeitet man z.B. in einem wasserfreien Lösungsmittel und vorteilhaft in Gegenwart von einem wasserentziehenden Mittel, wie z.B. einem basischen Dehydratationsmittel wie einem Alakalimetallalkoholat. Für den Fall, dass A die übrigen genannten Bedeutungen aufweist, findet die intramolekulare Kondensation vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels statt. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem Niederalkanole, wie Methanol und Aethanol, ferner auch Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Diphenyläther oder hochsiedende Kohlenwasserstoffe, wie Xylole. Basische Kondensationsmittel sind vor allem Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat und Natrium-tert.-butylat, oder Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid. Die Ringschlussreaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur und gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet und Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und R für eine ver-

-L .X.

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ätherte Hydroxygruppe steht, oder deren tautomere Form der Formel III,können erhalten werden, wenn man z.B. Verbindungen der Formel VIII

(VIII),

N-COR ,

I ^xl

worin einer der Reste R _ und R ρ eine verätherte Hydroxygruppe ist und der andere eine Gruppe der Formel -CfI₀-COR,, be-

£— -Λ.

deutet, und R,, Ph und R obige Bedeutungen haben, cyclisiert.

J- Λ

Eine verätherte Hydroxygruppe ist insbesondere eine Alkoxygruppe, worin der Alkylteil vorzugsweise bis zu 8 C-Atome aufweist und geradkettig-.oder verzweigt sein kann. Ringschlussreaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kpndensationsmittels. Geeignete polare Lösungsmittel sind vor allem Niederalkanole, wie Methanol und Aethanol. Basische Kondensationsmittel sind vor allem Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat und Natrium-tert.-butylat.

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Die Ringschlussreaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur und gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.

Man kann die neuen Verbindungen der Formel I ferner auch dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel IX

(ix),

worin R , R , R_n und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und Z, eine funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine Thioxogruppe darstellt, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin Z-, eine reaktionsfähige,veresterte Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt, wenn R, für Wasserstoff und/oder R für Hydroxy steht oder in einem Salz einer solchen Verbindung die Gruppe Z durch Hydrolyse in die Oxo- bzw. Hydroxygruppe überführt.

Eine funktionell abgewandelte Oxogruppe ist beispielsweise eine Iminogruppe oder eine Ketalgruppierung, z.3. eine Ketalgruppierung mit einem Niederalkylendiol. Eine reaktionsfähige , veresterte Hydroxylgruppe ist z.B. ein Halogenatorn, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom.
Die Hydrolyse von Z-, in die Oxo- bzw. Hydroxygruppe kann in üblicher Weise erf olge^ ggffSfflff* durch Erwärmen in einem

wässerigen Mittel, vorteilhaft in Anwesenheit von säuren Mitteln, wie wässerigen oder alkoholischen Mineralsäuren und/oder Carbonsäuren, z.B. Salz- und/oder Essigsäure, oder von basischen Mitteln, wie starken Basen, z.B. Alkalimethallhydroxyden. Ist

Z^. ein Halogenatom und R eine verätherte Hydroxygruppe, die j χ

bei der Hydrolyse erhalten bleiben soll, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart einer Säure und in Gegenwart eines Alkohols, z.B. in Anwesenheit einer Mineralsäure in alkoholischer Lösung, wobei als Alkohol vorteilhaft der Alkohol der Formel R H verwendet wird, oder in Gegenwart einer organischen Säure, wie Carbonsäure, vorteilhaft in Anwesenheit eines entsprechenden Alkalimetallsalzes, z.3. in Gegenwart von Essigsäure und Natriumace tat. Ist Z^ eine Iminogruppe so kann man in Gegenwart von diazotierenden Mitteln, wie salpetriger Säure oder deren Salzen, arbeiten. Ist Z-, eine Thioxogruppe bzw. eine Mercaptogruppe, so wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z.B. den obengenannten durchgeführt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Kaliumpermanganat, Blei- oder Quecksilberoxyd.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstofferi und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen. Verbindungen-der Formel IV können z.B. erhalten werden, wenn

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man eine Verbindung der Formel IVa H

Ph H" (IVa), \ /

worin Ph und R-, obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IVb

0 0

Z-C C-K ο \ / χ

Z¹R O O

wobei Z und R obige Bedeutungen haben und verzugsweise für eine verätherte Hydroxygruppe stehen, R obige Bedeutungen hat und vorzugsweise für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Z ' eine abspaltbare Gruppe bedeutet und vor allem für eine Niederalkoxygruppe steht. Verbindungen der Formel V, worin Z für die Gruppe -COCFL· steht, können z.B. dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel Va

0 0

H ^Zo -

N I

^Rl

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worin Ph und R obige Bedeutungen haben und Z obige Bedeutungen hat und vorzugsweise eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, auf übliche Weise zyelisiert.

Verbindungen der Formel VIII können z.B. erhalten werden,wenn man eine Verbindung der Formel Villa

C - R_yP (Villa), / ^Xd

Ph

NH R,

worin Ph, R und R obige Bedeutungen haben, mit einer -L X2

Verbindung der Formel VIIIb

" - C - CH₂ - COR_x (VIIIb),

worin R obige Bedeutungen hat und R "' eine abspaltbare Gruppe bedeutet und vorzugsweise für Halogen,wie z.B. Chlor steht, auf übliche Weise umsetzt..

Verbindungen der Formel IX, worin Z-. ein Chloratom bedeutet, können z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IXa

(IXa),

H	R	t	-C-	W	X	COR
I Ph		X'	/	K		X R ο

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worin Ph obige Bedeutungen hat, R für eine verätnerce Hydroxygruppe oder für eine Aniinogruppe steht, R₇.' vorzugsweise eine verätherte Hydroxygruppe ist, R Wasserstoff ist, falls R nicht Hydroxy ist oder die übrigen oben angegebenen Bedeutungen

hat und R Hydroxy ist, falls R_n nicht Wasserstoff ist oder ο 1

die übrigen oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von z.B. Phosphorylchlorid auf übliche Weise eyclisiert.

Ausgangsstoffe der Formel IX, worin R , R , R und Ph die obigen Bedeutungen haben und Z_v eine Thioxogruppe oder, falls R Wasserstoff und/oder R Hydroxy bedeutet, eine Kereaptogruppe darstellt, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung, bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung. Die Erfindung betrifft also Verbindungen der Formel X

C-R₁. bezw.

SH

C-R bezw. χ

SH

worin Ph, R , R und R obige Bedeutungen haben.

JL· O .Λ.

Die neuen Verbindungen der Formel X besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, so insbesonders die oben für

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-W-

Verbindungen der Formel I genannten Eigenschaften. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel Xa

C-R

(Xa)

oder ihrer täutomeren Form/ worin R , R -und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, R_? die Stellen 6, 7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxogruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkanoylgruppen substituiert sein kann, oder für den 1-Adamantylrest steht und R-, eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel Xa öder ihrer täutomeren Form, worin R , R-, und R, obige Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen. Hydroxy oder Niederalkoxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

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Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel Xa oder ihrer tautomeren Form, worin R_p die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern., Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und R Hydroxy oder Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Xa oder ihrer tautomeren Form, worin R_p die Stellen 6,7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, PL· eine der freien Stellen des 1,2-Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 3 G-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, R für Wasserstoff oder Hydroxy steht und R Hydroxy; Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes Anilino bedeutet, und insbesondere R_p Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-l-yl^Cyclooctyl oder 1-Adamantyl ist, PU Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, R, für Wasserstoff, Methyl, Aethy1, Hexyl, Allyl oder Benzyl steht,

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Vi

R Wasserstoff oder Hydroxy ist und R für Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder p-Chloranilino steht.

■ Die neuen Verbindungen der Formel X können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

So kann man die neuen Verbindungen z.3. dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel XI

0 SY

Il
-C-R bezw.

worin Ph, R_n, R und R obige Bedeutungen haben und die Gruppe SY eine in die Mercaptogruppe -SH überführbare Gruppe bedeutet, die Gruppe -SY in die Gruppe -SH überführt.

Eine in die Gruppe -SH überführbare Gruppe -SY ist z.B. eine Amidinothiogruppe der Formel

-S-C

oder eine Gruppe der Formel

0 S

' ' ■ I- II

-S-C-R bezw. -S-C-R,

wobei R vorzugsweise für (C „)- Niederalkyl oder Phenyl-(C u)- niederalkyl steht.

Die Ueberführung der Gruppe -SY in die Mercaptogruppe -SH erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse.

A-O 9883/1337

Eine Amidinothiogruppe wird vorzugsweise in stark basischem Milieu hydrolysiert. Geeignete Reaktionsmedien hierzu sind insbesondere wässrige Lösungen von Alkalihydroxyden, wie Natriura-oder Kaliumhydroxyd, ferner wässrige Lösungen von Ammoniak. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Eine Thioestergruppe bezw. eine Dithioestergruppe wird auf übliche Weise in die Mercaptogruppe übergeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Basen, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriumoder Kaliumhydroxyd oder einem Alkalicarbonat, z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat durchgeführt. Die Hydrolyse lässt sich aber auch mit starken Säuren, z.B. einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, durchführen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durhhgeführt. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel XI, worin die Gruppe -COR eine veresterte Carboxygruppe darstellt, muss

.Λ.

darauf geachtet werden, dass die Gruppe -COR während der Hy-

-X.

drolyse erhalten bleibt.

Die neuen Verbindungen kann man ferner dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel XII

C-R

bezw.

C-R (XII),

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worin Y eine nucleophil abspaltbare Gruppe ist und R , R R und Ph obige Bedeutungen haben, die Gruppe Y₁ in die Mercaptogruppe -SH überführt.

Eine nucleophil abspaltbare Gruppe Y₁ ist vorzugsweise ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Jod- oder insbesondere Bromatom, oder eine Ammoniumgruppe, wie eine Triniederalkylammoniumgruppe, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, oder eine Niederalkylsulfonylgruppe, z.B. die Methylsulfonylgruppe.

Die Ueberführüng der Gruppe -Y-. in die Mercaptogruppe erfolgt vorzugsweise mit einem Alkalisulfid, wie Natrium- oder Kaliumsulfid oder vor allem mit einem Alkalihydrogensulfid, wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfid.

Die Reaktion wird vorzugsweise in wässrigem Medium oder in einem gemischt wässrig/organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organische Lösungsmittel eignen sich besonders polare Lösungsmittel, wie Niederalkanole, z.B. Methanol oder Aethanol. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls unter erhöhtem Druck durchgeführt. Man lässt mit Vorteil während der Reaktion, einen Schwefelwasserstoffstrom durch das Reaktionsmedium perlen.

Verbindungen der Formel X worin R und Ph obige Bedeutungen hat, R.. obige Bedeutungen mit Ausnahme voa Wasserstoff hat und R obige Bedeutungen mit Ausnahme von Hydroxy hat,lassen sich auch dadurch herstellen, dass man in einer Verbindung der

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Formel XIII

(XIII),

worin R und Ph obige Bedeutungen hat und R obige Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R obige Bedeutungen mit Ausnahme von Hydroxy hat, die Ketogruppe ^C=CL in die Thioketogruppe /C=S überführt.

Die Reaktion- findet auf übliche Weise statt. Geeignete Sulfierungsmittel sind z.B. Phosphorsulphide, wie insbesondere Phosphorpentasulfid. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z.3. hochsiedende Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol. Die Reaktion findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur statt. Bei der Reaktion ist darauf zu achten, dass in der -CO-R -Gruppe die Ketogruppe nicht auch in die Thioketogruppe übergeführt wir d.

Die Ausgangsstoffe, die zu den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel X führen sind bekannt, oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XI, worin die Gruppe -SY eine Amidinothiogruppe darstellt, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel XII mit Thioharnstoff umsetzt.

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yr

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I oder X kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel I oder X, worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen od'.:i- oyoloalir.hciti.ichon Kohlcnv.vz.s^orntoffrcfjl, einon araliphatischen Rest.oder einen niederen Ilydroxyalkylrest einrühren. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise., z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd. Als reaktionsfähige Ester ko.-nrr.en dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren., z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwässerstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. Arylsulfcnsäuren, wie p-Tcliiolsuifcnß'iurcn, p-BroiTibenaolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Ketallsala-es, wie eines Alkalin-olallsalzes ein, oder

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man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, · z.B. Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde odor Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium. Führt man den Rest R in eine Verbindung ein, in der COR _ eine veresterte Carboxylgruppe ist, so arbeitet

.Χ.

man, will man die Hydrolyse dieser veresterte^ Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur und/oder in schv/ächer basisehom Milieu, 2.B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonate]!, v/ie z.B. Kaliumcarbonat .

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.

So können erhaltene Verbindungen, in denen R eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, verestert v/erden. Die Veresterung erfolgt in üblicher- Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der Formel R H, worin R eine vcräthc-r·

xx

te Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Vorteilhaft setzt man die freie Säure in Gegenwart einer Säure, v/ie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit dem entsprechenden Alkohol, um. Die Veresterung kann aber auch durch Um-

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setzen mit einer entsprechenden Diazoverbiridung, wie z.B.

einem Dla^oalkan, durchgeführt v/erden.

■■-■■" ff ' '"

Freie oder veresterte Carboxylgruppen -C-R lassen

sieh in üblicher Weise in arnidierte Carboxylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Arnmoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -annydridgruppierungen übergeführt werden., z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphor-pentachlorid oder Phosphortribromid, .oder- mit Säurehalogeniden, wie •Chloro.rneisens.äureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprachenden Alkoholen oder mit.Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom Mindestens ein Wasserstoffatcm aufweisenden Aminen, z.B. wie oben angegeben, in .veresterte oder amidierte Carboxylgruppen übergeführt, werden.

Erhaltene Verbindungen, in denen R eine verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet _} können in üblicher V/eise zu den freien Säuren hydrolysiert wor-don. Die Hydrolyse v/ird in üblicher V/ei se,

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z.E. in Gegenwart von starken Säuren odor von Basen, vorzu^ weise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carboxylgruppen Oxydationsmittel., wie salpetrige Säure, zusetzen.

Die Hydrolyse einer veresterten Carboxj'lgruppe zur freien Carboxylgruppe kann auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes R durchgeführt werden, z.B. indem n:an die Einführung von R in stark basischem Milieu durchführt.

Di-e Oxo- , Hydroxy- , Acyl oxy- , Nieder alkoxy- und Kiederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatische^. Rest des Restes Ph befinden können, können ineinander umgewandelt werden.

Beispielsweise kann man Hydroxylgruppen alkylieren bzw. alkenylieren oder acylieren. Dies kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester., z.B. einem der oben genannten, eine's niederen Alkanols oder Alke nols, geschehen.

Die Acylierung erfolgt in üblicher V/eisoj z.B. unter Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter deren reaktionsfähigen Derivaten, v:ie Halogeniden, insbesondere Chloriden., oder Anhydriden, zweckmüssig in Gegenwart von sauren oder vor allem busischen Mitteln, z.E. Schwefelsäure

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oder einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumhydrcxyd oder Pyridin.

Acyloxygruppen können in üblicher !-.'eise in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z.B. durch Hydrolyse, z.B.¹In Gegenwart von starken Säuren oder von Basen.

Ferner kann man Öxogruppen zu Hydroxylgruppen reduzieren, z.B. katalytisch, z.B. wie oben angegeben, mit Natrium in einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol, mit einem Dileichtr:vetallhydrid, z.B. Natriurnbcrhydrid oder nach Meerwein-Ponndorf mit einem Alkohol in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates. Man kann den Oxosauerstoff aber auch durch 2 Wasserstoffatome ersetzen, z.B. nach Wolff-Kishner bzw. Huang-Minlcn durch Zersetzen des Hydrazone, nach Clemrnensen mit Zink und Salzsäure oder durch Reduktion des Thioketals, z.B. mit Raney-Nickel.

Hydroxylgruppen:, kann man zu Öxogruppen oxydieren, z.B. mit Chromsäure oder nach Oppenauer mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminium-alkoholates.

Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und Aeyloxygruppen können auch unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden, vorteilhaft in Gegenwart von sauren Mitteln, ·■ · '-'-" :.·

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I 4 S Il

In erhaltenen Verbindungen,die ungesättigte Kesto, z.B. 'un^s'ltij :;to c:yeloa3 iphaticeho K er; te oder Alxc-nylve^te, enthalten, kann man die Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtera Wasserstoff, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel caer Eäelinetäiikatalysatcren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrcir Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder Dioxari, gegebenenfalls unter Druck oder mit naszierendern Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. wie oben angegeben.

Neue Verbindungen in denen R - eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, können aus den gleichen Verbindungen in denen R eine Hydroxygruppe bedeutet durch Alkylierung mit einem der obengenannten reaktionsfähigen. Ester eines niederen Alkohols und einem der obengenannten basischen Kondensationsmittel hergestellt werden. . " -. ...

Je nach den Verfahrerscbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, 2,,B= solche _s in denen

R . eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise,- z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Saixe mit Ba-SOHj vor allem in therapeutisch verv/endbaro Salze mit Bauen,. χ.B. Salze mit organischen Aminen, oder tfet.:;ll salze übergeführt werden. Als Metallsalze kosen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, v;ie Natrium-, Kalium-, tfacKosiurn- oder Caleiumsiilze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln., freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien.Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den. neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asym-

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rnetricehes Kohlenstoffatom enthalten, als naeomatge^ische vorliegen.

Racernatgeinische kennen auf Grund der physikalischcher:";i3chen Unterschiede dor Bestandteile in bekannter V/oIse in die beiden stereoisorneren (diastereomeren) reinen Raceir.ate aufgetrennt werden., beispielst-reise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sieh ebenfalls nach bekannten Motl":o:3&rij h-oi::.pioli;v.^f3iss durch U:r.kri3talliKation auf3 aincn! optisch aktiven Lööunsrindttol/ mit Hilfe vcn Mikröor^äniismon, oder κ.B. 5rn Falle der Säuren durch U.r.öctz&n mit einer, mit der,i-aco.Tiiöchen Verbindur:^ ßalze bildenden oi/tineh aktiven Base und Trennung der auf diese V.'oise erhaltenen Salxc-, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasuereoir.ereii, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel, v;ie Säuren, freigesetzt werden kennen, zerlegen, Vorteilhaft isoliert man den vrirksarneren oer beiden Antipoden .

Die Erfindung betrifft euch diejenigen Äusführunssfonr-en des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verf&hrensschritt-e durchführt., oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe ab-

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bricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates und/oder Antipoden vorliegt.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem z.B. für die topische, enterale z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen,- festen oder flünnigon Trügormatcrial enthalten. 1''Ur die Bildung demselben kc:.i:r_:on solche Stoffe in Frage, die' mit dan nouon Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stcary!alkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benaylalkohole, Gunuai, Propylenglykele, Vaseline oder andere bekannte Arancjrnitteitr&^or. Die pharmazeutischen Präparaten können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Pasten, Suppositorien ccor in flüssiger Form als Lösungen (z.B.. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Plilfsstoffe, wie Konservierung-, Stabilisierungs-, Hetz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des csinotischen Druckes oder Puffer. _Sie werden in an sich bekannter V/eise hergestellt und enthalten von -etv;a 0, Vp bis etwa 90;ί, insbesondere von et v/a I¹Jo bis etv/a 50/j .dss V.'irkstoffes; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche physiologisch aktive Stoffe'

^enthalten· " 409883/1337

Die neuen Verbindungen können auch in der Tierrnsdizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzriritteln für Tierfutter verv.-endet werden.

Die genannten antimikrobiellen Eigenschaften zeigen, dass die neuen Verbindungen nicht nur in der Human- und Veterinärmedizin sondern auch in Hygiene und Kosmetik sowie Msterialschutz weite Anwendung finden können. Neben ihrer Verwendung bei Systeminfektionen können die neuen Verbindungen auch zur Behandlung von durch Bakterien und Pilzen hervorgerufenen Krankheiten der Haut von Warmblütern, sov/ie zum Desinfizieren von Mund, Rachen und Darm verwendet werden. Die Anwendung erfolgt bevorzugt in Form von pharmazeutischen oder kosmetischen Konipos it ionen, die aus etwa OjI bis 5 % einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Salze und den üblichen pharmazeutischen oder kosmetischen Tragerstoffen bestehen. Zur äusserlichen Anwendung, zum'Beispiel zur Desinfektion dar gesunden Haut vie auch zur Wunddesinfektiicn und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kornrcen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen und Sprays in Betracht.

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Grundlagen für Salben können vas?r.-rfrei sein, z.ß. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B. Starkem, wie Reisstärke, die gewlinschtcnfalls i.". durch Zusatz von hoch- .

disperser Kieselsäure spezifisch leichter, oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I oder Formel X oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptablen Salze in wässrigem, insbesondere ^-j^tlgem Aethanol, dem gegebenenfalls 10-20# Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage- die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie z.B. Aethylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind.

Zur. Mund *- und Rechendes ir.f ekt ion eignen sich, eine-rsc- ils

Gurgelwasser, bzw. Konzentrate,zu deren bereitung insbesondere . alkoholische Lösungen mit ca. 1-5 % Wirkstoffgehalt₅ denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und.anderseits Lutschtabletten, d.h. feste Doscneinhei'csformen mit einem relativ hohen . Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem Wirkstoffgehalt von ca. 0,2-20 %, sowie den übli.chen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.

Zur Darm- und Harnwegdesinfektion kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen j wie Tabletten, Dragees und Kapseln in*Frage,

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die vorzugsweise zwischen 10^ und 90⁷ό einer Verbindung der Formel I oder Formel X oder eines ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze enthalten, urn die Verabreichung von
täglichen Dosen "zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die neuen Verbindungen mit festen, pulverförmiger!
Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin,Cellulosederivate oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt xverden, z.3. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, Perlen (perlförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten zum Beispiel Mischungen einer Verbindung der Formel I oder Formel X oder eines ihrer Salze, mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten zum Beispiel Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffel stärke, Maisstärke oder Amylopektin. Cellulosederivate oder Gelatine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

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HS

Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I oder Formel X und ihrer Salze zum Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor dem Befall von Mikroorganismen, insbesondere von Bakterien und Pilzen, ist sehr vielseitig. So 'kann man sie direkt in das zu schützende Material einarbeiten, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid, in Papierbehandlungsflotten, in Druckverdicker aus Stärke oder Celluloseabkömmlingeri, in Lacks und Anstrichfarben, welche zum Beispiel Casein enthalten, in Zellstoff, in Viscose-Spinnmasse, in Papier, in tierische Schleime oder OeIe, in Permanentschichten auf Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, wie in Seifen, zum Beispiel in Hand- oder Toilettense if en, in Salben oder Puder. Ferner kann man sie auch Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente für das Mal er gewer· be, Weichmacher usw. beigeben.

Verbindungen der Formel I oder Formel X können auch in Form ihrer organischen Lösungen, ζι:ζλ Ri.ispii:l aIf so^er.rr.nLe "Sprays", als Trockenreiniger oder 2 υ τι Imprägnieren von HoIn verwendet v/erden, -wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweiseniit Wasser nicht-mischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrol ·- fr.aktionen, aber auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Aethanol oder Aetihylenglykol-monomethylätbcr oder -rnonoäthyl iiuher in Frage kor.men.

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Ferner kann wan sie, zusarra.en mit Netz- oder Dispergiermitteln, in Forni ihrer wässrigen Dispersionen verwenden, z.B. zum Schützen von Substanzen, die zum Verrotten neigen, wit zum

Schlitzen von"Leder, Papier usu.

Wirkstofflösungen oder -dispersionen, die zum Schlitzen dieser Materialien verwendet werden können, weisen vorteilhaft einen Wirkstoffgehalt von mindestens O₁OOl g/Liter auf« Ein weiterp.s Anwendungsgebiet der neuen Verbindungen

besteht im Entkeimen von IJascbgut ur.d zira Schlitzen von "aschgut gegen Befall durch Mikroorganismen. Man verwendet hierzu entweder Wasch- oder Spü-lf lot ten, die die genannten Verbindungen mit Vorteil in Konzentrationen von ca. 1-200 y.ig/^l, bezogen auf die Flotte, enthalten.

Als waschaktive Substanzen enthalten die Waschflotten beispielsweise anionaktive Verbindungen, wie durch lipophile Gruppen sub&tituierte aromatische SuI fön;; nur en , bz\:. deren wasserlösliche S al ::c;, etwa das Matriunsal", der Dodecylbenzol-Kulfonsäure, oder vrasfjerlör.lichc Sa]>-.c von Schv:efcli?äurcinonoestern höberinolekularor Alkohole oder ihrer Polyglykolether, beispielsweise lösliche Salze von Dodecylalkchol-sulfat oder von Dodecylalkohol-polyglykoläther-sulfat, oder Alkalisalze höherer Fettsauren (Seifen), ferner nicht-ionogene waschaktive Substanzen, wie Polyglykolether Viöherer Fettalkohole, ferner Polyglykolether höhermolekularer-alkylierter Phenole sov.^Tie auch sogenannte "aTr.pliotere" waschaktive Substanzen, etwa Unsetzungsprodukte der

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Alkalisalze niederer Halogeofettsäuren ir.it lipophile Rgs':g enthaltenden Polyalkylenpolyarfiinen, "ium Beispiel ir.it Lauryldiäthyle::- triamin. Daneben kann die Flotte auch noch übliche Hilfsstoffe, V7ie wasserlösliche Perborate, Polyphosphate, Carbonate, Silikate, optische Aufheller, Weichmacher, sauer reagierende Salze, wie" Ammonium- oder Zinksilicofluorid oder gewisse organische Säuren v;le Oxalsäure, ferner Appreturmittel, zum Beispiel solche auf Kunstharzbasis oder Stärke, enthalten.

Als Waschgut, welches mit erfindungsgerr.nsse Verbindungen enthaltenden Wasch- oder Spulflotten entkeimt werden kann, kommt vor allem organisches Fasermatcrial in Betracht, nämlich solches natürlicher Herkunft, wie cellulosehaltig.es, beispielsweise-Baunr.-.'olle, oder polypcpLidhaltiges, r.uvn Seispiel Wolle oder Seicc, oder Fasermatcrial synthetischer Herkunft, ν?ie solches auf Polyamid-, Polyacrylnitril- oder Polyesterbaiiis oder Mischungen obengenannter Fasern."

Die erf in'dimgsgernu'ss herstellbaren neuen Verbindungen-verleihen in den vorstehend genannten Konzentrationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgut;eine weitgehende und remanenLg Keimfreiheit.

Die erfindungsgeniciss herstellbaren neuen Verbindungen sind auch gegen die Schweissgeruch erzeugende Baktcrienflora sehr wirksam. Wegen ihrer geringen topischen Toxizität sind sie deshalb auch als" desodorierende Mittel für V? äs ehe, z.?j. inkorporiert in Reinigungsmitteln, wie in Seifen oder in Haarwaschmitteln oder als Zusätze fur kosrr.etischc

·' 40 9-8 83/1337

Mittel, wie Salben oder Cremen, geeign

Jn allen Anv.'cr.dunj-.sforri.cn, iicicn sie nur» für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische Anwendungsbereiche bestiiiL-iil-, können die neuen Verbindungen «ils alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten antimikrobiellen, insb.

antlbakteriel lon und/oder antimykoti .sehen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsv/eise zur Verbreitung des Wirkungsbereichs. Sie können :',,"'). mit halogen]' erten Salicyl sHurealkylsmiden und -ani Ii den, mit halogeniertcm Diphonylnarnstoffen, mit haiogeniorten Benzoxazol en oder Benzoxazolonen, r.ii t Polychlorhydroxydiplrenylir.ethanen , Polychl orhydroi-cydiphenyliithcr, mit Halogen--dihydroxydiplicnylsulf i.c'cn , mit bakteriziden

Z-Ir.iino-Diri'ida^ol idinen oder -tetrahyd'ropyrij^idinen, mit bakteriziden quaternär cn Verbindungen, mit gewissen Dithi0carb3n.insaurGdurivr.uen. vn'e mit Tetrar.ioi hylthiuraradisu] f Ί d , mit substituierten ο-Phenoxyphenyl ciJter , ζ.Π. 2-AcOiOXy-^₅A' -dich! ordi phenyläthor oder 2 -Acetoxy -A , 2 , h ' -trichlordi phenyl äther , oder mi '■:. Phenyl -3 -jod -2 propyp.yl hLlicr oder halo^onsubstitiiierf en Derivaten davcn, ζ.ΙΊ. 2, S-nicl.jorphoKvl - odor 2 , Λ , 3-Tri c!J arphc^yl -3-jod-:? ~;;rv;-y:-.yl;:ihcr . kombiniert vrerden. Gegebenir.lls ko'nnort auch TrK^erstoffe. mit pharmakol ogisch günstigen Hi v.env.'irkun^cn, v.⁷ie z.3. Schv.'cfel als J'udor^rundl «-:·■; fi oder Sinkst carat als JCor-vponente von Salbrngrund-

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lagen, verwendet werden.

Die tägliche Dosis beträgt etvja 30-100 mg. p.o. irn Falle eines Warmblüters von etvia. 75 kg Körpergewicht. In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Verbindungen sowie der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte näher erläutert und einige typische Anwendungsformen für verschiedene Anwendungsbereiche beschrieben.

Die Beispiele sollen jedoch nicht als eine Begrenzung der Erfindung gedacht werden. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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so

Beispiel 1

Eine Löiiunr; von 58 £ (^-Cyclohexyl-am lino) -rnethylen-ffialoiw^äurcdiäthylecter iπ 150 κ?1 Diphenylether wird v;ilhrcnd 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf 25 und versetzt mit Aether. Die ausgeschiedenen Kristalle werdon abfiltriort uüd aus Aethanol unikriatallisierfc, v/obei man das J-Cae

in Form von Echv.'ach braunen Kristalion vom F. 275 - 277 (Zer-s.) erhält.

Der 8.1g Aufjgancjsrnatcrial verwendete (^l-Cyclohexylanilino)-methylenrnalonsäurediäthylcster kann folgenderwasson hergestellt v/erden:

Ein Gemisch von ~y0 β ^-Cyclohexyl-anilin und y'f, 5 S Aethoxymethylenrnalonsäurediüthyloster wird währond 30 Minuten auf lj}0 unter Alxlerstillation dos fiich bildenden Aethanola erliitzt. Der so als dickfliifi^iges OeI erhaltene (^-Cyclohcxylanilino)-rnothylen:;_ialoncäurcdiäthylu_:rtor kann direkt für don οVjon bo.'Jchriv,V;jncn Iiiin^^chlu^n verwcndot worden.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 11 g 3~Carbäthozy-^i-hydroxy-6-eyelohe;-:yl-chinolin in 3OO ml /-.ethanol und 50 -''i-¹'- IO-n. Natronlauge v.'ird während 3 Stunden aiii' dorn V/UoG er bad erhitzt. Man verdünnt darauf mit 200 ml V.'asser und '.säuert die klare Lösung mit konzentrierter Salzsäure an, v;obei ein fester Nieder.schlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, "aus Aethanol c'ioi¹ Dit;iutliylfor;r,a;.iiü U!i;kri;.;i"-allißlert und liefert die Ί-Hydroxy-6~cyclohexyl-chinoljn-3-carbonr.-äui''e in Form von schwach ο°1^°^π Krlatallftn vom F. 263 - 26|_> .

Durch Uji'iSctzen mit der berechneten Γ·;οη:-ο Natronlause erliält man das ⁱl-Hydroxy-6--cycjohoxyl-c:]iJnolin-3.-

/.iria.l ζ.

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SX

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 13 g 3~Carbüthoxy-'i ~hyorc;-:y-6-cyelchoxyl-chinollri in 200 ml Aethanol und 200 rnl 2-n. Natronlauge gibt man unter Rühren 70 ml Acthyljodid hinzu und erwärmt langsam auf 60 , v;obei eine klare. Lesung entsteht. Nachdem man noch 13 Stunden bei 60 gerührt hat ₃ dampft man die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer im Vakuum auf die Hälfte ein. Man kühlt auf Ziirunertemporatur ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an, wobei ein weisser fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abgermtscht, mit V.'asser gewaschen und im Vakuum bei 100 getrocknet. Nach Urnkristallisatj.on aus Methylenehlorid-Petrolüther erhält man die 1-Aethy 1—'I -oxo-ö-cyclohexyl-l, h -dihydro --chinolin-3--carbonsäure in Form von weissen Kristallen vom P. 168 - I69 (?Jors.).

Durch UiriKCitzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 1 -Aethyl -H --oxo -6 -eyelohexyl -1, ^;l -cii -

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Beispiel 4

Zu 34,8 g S-Cyclohexylanilino-mcthylenmalonsaure-diäthylester gibt man 100 ml Diplieny lather und kocht wahrend 10 Hi nut en r/:i Rückfluss. Die heisse Reaktionsroischung v;ird auf Ziemer temperatur gekühlt, mit Aether durchknetet, auf -10° gekühlt und in der Kälte abgenutscht. Den kristallinen Niederschlag v,-tischt man mit kaltem Aether. Zur weiteren Reinigung V7ird das Kristal· lisat in 200 ml abs. Aethanol aufgekocht und heiss abgenutscht Man erhalt-so das 3-Carba"tho:-:y-4-hydroxy-7-cyclohexyl-chinolin vom F. 303-305° (Gasentwicklung).

Bas Ausgangsmaterial" kann wie folgt erhalten werden: In einer üestillationsapparatur ,erhitzt man wahrend 1 Stunde 52,5 g 3- Cyclohcxy!anilin, und 66 g Aetlioxyrnethylennialonsourediäthyleste.r auf 130°. Der Destillationsrückstand enthalt den rohen 3-Cyclohox}^?lanil ino-rriethylenrnalo.nsäurediathylcster , der ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 5

Eine Suspension von 15 g 3-Carbtlthoxy-4-h3,ⁱdrGxy-7~c}^rclohexylchinolin in 150 ml /.ethanol und 150 mi 2η KaLronlauge wird YTcIhrend 7 Stunden am Rück Dais s gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den F.ückstsr.d in Methanol-Wasser und stellt mit 2n Salzsäure auf pH-Wert 7. Der dabei anfallende kristalline Rückstand wird abgemitscht und gründlich mit Wasser gewaschen. Die r.o erhaltene 4-iIydroxy-7~ cyclohexylchiiiolin-3-carbonscIure schmilzt bei_s 241-243° (Gas entwicklung),

Durch Umsetzung mit der berechneten Menge Katronlauge erhalt man das 4-Hydroxy-7-CyClOhOXyIChLnOUn-S-carbonsaure-natriumsalz.

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Beispiel 6

Eine Aufschlämmung von 32,7 g 3-Carbathoxy-4-hydroxy-7-■cyclohexyl-chinolln und 7,1 g Katriumhydrid ('jO'/cig in Mineralöl) in 400 ml abs. Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur unter Wasserausschluss während 45 Hinuten

gerührt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgcmisches 'auf 35° und es" entsteht eine homogen.c I/cJsun;;. Zu dieser "Losung tropft rinn unter Rühren innerhalb von 10 Ι·*ίΓυί en 39 g Aetliyijodid und rührt während 2 1/2 Stunden bei 55° V7eiter. .Nun v;ird auf Zinenertemperatur gekühlt und langsaui unter Rühren 500 ml Wasser zugesetzt. Den entstandenen Niederschlag nutsche man ab v?Sseht gut mit Wasser und' kristallisiert ihn aus Aethanol-Aether ura. .Das so erhaltene l-Aethyl-3-carb*äthoxy-4-oxo-7-cyclohexyl"l ,4-dihydrochinolin sclunilzt bei 176-178°.

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Beispiel 7

Eine Suspension von 18,2 g des im Beispiel 6 beschriebenen. Esters in 200 ml Aethanol und 200 ml 2n Katronlauge wird während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Die dabei entstandene klare Lösung dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand löst man in ca. 700 ml heissem Wasser, stellt mit 2η Salzsäure auf pll-V/ert 1, nutscht die dabei entstandenen Kristalle ab und wuscht mit Hasser. Die so gewonnene l-Aethyl-4-oxo-7-cyclohexy 1-1 ■,4-dihydrochinol in- 3 -carbons clure sch.p.ilζt bei 222-?.?■-Durrh UiTisc L zung mit der berechneten" Menge Natronlauge erhtil I: man daraus das l~A.ethyl-4~o:io-7~cyclohexyl»l ,4-dihydrochino] in-3-

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fr

Beispiel 8

Ausgehend von (^--Cyclopentyl-anilino) -methylenmalonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das S-Carbäthoxy-^-hydroxy-o-cyclopentyl-chinolin herstellen; F, 285°. (aus Aether/Diphenyläther).

Beispiel 9

Ausgehend von (^-Cyclohexyl-S-chlor-anilino)-methylen-malonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy"4-hydroxy-6-cyclohexyl-7-chlor~chinolin herstellen; F. 280° Zers. (aus Aethanol/Aether).

Beispiel 10

Ausgehend von (4-Cycloheptyl-anilino)-methylenmalonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy--6-cycloheptyl-chinolin herstellen; F. 275° (aus Aether/Diphenylether) .

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sz

Beispiel 11

Ausgehend von [4-(Cyclohexen-1-yl)-aniline]- methylenmalonsäurediäthylester lässt sich in analoger V/eise wie in Beispiel 1 beschrieben das ^-Carbäthoxy-^-hydroxy-o-cyclohexenl-yl)-chinolin herstellen; P. 285-287°. (aus Aether/Diphenyläther).

Das zur Herstellung des [4-(Cyclohexeri-l-yl)-anilino]-methylenmalonsäurediäthylester benötigte 4-(Cyclohexen-l-yl)-anilin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Mischung von 65g p-(Cyclohexen-1-yl^acetophenon, 45,5g Hydroxylamino-hydrochlorid und 45?5g Natriumacetat (wasserfrei) in 1,21 Aethanol werden unter Rühren während 15 Minuten auf 70 erhitzt und dann mit 520 ml V/asser versetzt. Die dabei erhaltene klare Lösung wird während 30 Minuten bei 70 gehalten und dann bis zur Trübung mit V/asser versetzt. Beim Erkalten kristallisiert das rohe p-iCyclohexen-l-ylj-acefcophenpn-oxim, das durch Abnutsch'en der Reakt ions lösung erhalten wird. Smp. 154-156 . 5 g dieses Oxims in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 6 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, versetzt und 4 Stunden bei einer Temperatur von unter 45 gehalten. Dann verteilt man das Gemisch zwischen 6 N Salzsäure und Methylenchlorid. Die org. Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester-Aether erhält man das rohe 4-(Cyclohexen-l--yi )-acetanilid vom P. 152°.

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Eine Lösung von 20g dieses Acetanilids und 20,8 g Kaliuinhydroxid in 4 ml Wasser und 80 ml Aethylenglycol wird während 6 Stunden in einem Heizbad von 200 erwärmt. Zur Erreichung einer homogenen Lösung setzt man während des Erwärmens kleine Mengen Aethanol zu. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und verteilt die Reaktionsmischung zwischen 5-mal 200 ml Aether und 600 ml Wasser. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene:eingedampft. Das im Rückstand verbliebene rohe oelige 4-(Cyclohexen-1-yl)-anilin wird ohne v/eitere Reinigung direkt weiterverwendet.

Beispiel 12

Ausgehend von [4-Adamantyl-(l)-anilino]-methylenmalonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das S-Carbäthoxy-^-hydroxy-ö-[adamantyl· (1) ].-chinolin darstellen; F. 300°.

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Beispiel 13

Ausgehend von (2-Cyclohexyl-anilino)-methylentnalonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das S-Carbäthoxy-A-hydroxy-ß-cyclohexyl-chinolin darstellen; F. 230°. (aus Aether/Diphenylether) .

Durch Umsetzen des entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Esters mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie z.B. Kaliumcarbonat lassen sich die Verbindungen der Beispiele 14-16 erhalten.

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Beispiel 14

Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl· 7-chlor-chinolin lässt sich das l~Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo· 6-cyclohexyl-7-chlor-l,4-dihydrochinolin darstellen; F. 173· 174°. (aus Methylenchlorid/Aether).

Beispiel 15

Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4~hydroxy-6-cycloheptyl chinolin lässt sich das l-Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6~cycloheptyl-l,4-dihydrochinolin darstellen; F. 180-181°. (aus Methylenchlorid/Aether/Hexan).

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Beispiel 16

Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl· chinolin lässt sich das l-Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-cyclo· hexyl-l^-dihydro-chinolin darstellen; F. 163-165°. (aus Wasser/Dimethylformämid).

Beispiel 17

Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4~hj⁷droxy-6-cyclopentyl· chinolin lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben die 4-Hydroxy-6-eyelopentyl-chinolin-3-carbonsäure darstellen; F. 252-254° Zers.

Beispiel 18

Ausgehend von S-Carbäthoxy^-hydroxy-ö-cyclohexyl-7-chlor-chinolin lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben die 4-Hydroxy--6-cyclohexyl-?-chlor-chinolin-3-carbonsäure darstellen; F. 260° Zers.. (aus Aethanol/Wasser) .

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Beispiel 19

Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cycloheptylchinolin lässt sich in- analoger Weise v;ie in Beispiel 2 beschrieben die 4-Hydroxy~6~cycloheptyl~chinolin-3-carbonsäure darstellen; F. >250° Zers.. (aus Aethanol/Wasser).

Beispiel 20

Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-[adaraantyl-(1)3-chinolin lässt sich in analoger Weise V7ie in Beispiel 2 beschrieben die 4-Hydroxy-6-[adamantyl-(l)]-chinolin-3-carbonsäure darstellen; F. 285-287° Zers..

Beispiel 21

Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-8-cyclohexyl· chinolin lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben die 4-Hydroxy~S-cyclohexyl~chinolin-3-carbonsäure darstellen; F. >250° Zers.. (aus Aethanol).

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Beispiel 22

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy~4~hydroxy-6-cyclopentylchinolin die l-Aethyl~4-oxo-6-cyclopentyl-l,4-dihydro-chinolin-3~carbonsäure herstellen; F. 185-187°. (aus Aethanol).

Beispiel 23

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von S-Carbäthoxy-^-hydroxy-ö-cyclohexylchinolin die l-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl~l_J4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure herstellen; F. 258-260°. (aus Aethanol).

Beispiel 24

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin die l-Allyl~4-oxo-6-cyclohexyl-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure herstellen; F. 175-176° Zers.. (aus Aethanol/ Wasser).

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Beispiel 2.5

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin die l-Benzyl-^-oxo-ö-cyclohexyl-l^-dihydroehinolin-3-carbonsäure darstellen; F. 199-201°. (aus Aethanol/Wasser),

Beispiel 26

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy~4-hydroxy-6- [adaniantyl· (1) J-chinolin die l-Aethyl-4-oxo-6- [adamantyl-(l) ]~l,4-di-· hydrochinolin-S-carbonsäure herstellen; F. 255-257°.

Beispiel 27

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy~6~cyclohexyl· 7--chlor~chinolin die l-Aethyl-^-oxo-ö-cyclohexyl-^-chlorl,4-dihydro-chinolin-3--carbonsäure herstellen; F. 237-238°, (aus Aethanol).

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Beispiel 28

In analogerWeise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von S-Carbäthoxy-^-hydroxy-o-cycloheptylchinolin die l-Aethyl-4-oxo-6~cyeloheptyl-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure herstellen; F. 142-144°. (aus Aethanol/Wasser).

Beispiel 29

In analogerWeise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy~6~(cyclohexen-1-yl)-chinolin die l-Aethyl~4-oxo-6-(cyclohexen-l-yl)-1,4-dihydro-chinolin-3-c'arbonsäure herstellen; F. 153-155°. (aus Aethanol).

Beispiel ~50

In analoger Weise wie im Beispiel 5 beschrieben kann man ausgehend von ^-Carbäthoxy-^-hydroxy-S-cyclohexylchlnolin die l-Methyl-^-oxo-S-cyelohexyl-l,^-dihydro-chinolin-3-carbonsäure herstellen; P. 198-200°. (aus Aethanol).

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Beispiel 31

In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben, erhält man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4~hydroxy-6-cyclo~ hexyl-chinolin das 1-Methy1-3-carbathoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-chinolin; F. 179°. (aus Aether/Methylenchlorid)

Beispiel 32

In analoger Weise v?ie im Beispiel 6 beschrieben, erhält man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin das l-Allyl-3~carbäthox5^r"4-oxo-6-c3^Tclohexyl-1,4-dihydro-chinoli.n; F. 136°. (aus Aether/Methylenchlorid)

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Beispiel 33

Zu einer Lösung von .0,8 g Natrium in 25 nil absolutem Aethanol werden bei Raumtemperatur 9,2 g 4-Cyclohexyl-N~äthyl-N"(l'-oxo-2¹-carbäthoxy-äthy1) -anthranylsäure-äthylester in 30 rnl absolutem Aethanol getropft. Die gelbe Lösung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird anschliessend im Vakuum vom Aethanol befreit. Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ein OeI, das man in 50 ml iso-Propanol zur Kristallisation bringt. Man erhält so den l-Aethyl-^-hydroxy-J-cyclohexyl-carbostyril-S-carbonsäure·- äthylester vom F. 99-101° (farblose Kristalle).

Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-Cyclohexyl-N-äthyl~N-(l'-oxo-2'-carbäthoxy-äthyl)-anthranylsäureathylester kann auf folgende Weise erhalten werden:

6,5 g 4-Cyclohexyl-N-äthylanthranylsäureäthylester werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst und mit 3,35 g Aethyldiisopropylamin vorgelegt. Zu dieser Lösung wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g Chlorcarbonylessig-

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säureäthylester in 40 ml absolutem Benzol bei Raumtemperatur getropft. Nach 7stlindigem Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 3,9 g Chlorcarbonylessigsäureester in Benzol innert 15 Minuten zugetropft und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die benzolische Suspension wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet■, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so das Produkt als hellgelbes OeI, das ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet wird.

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Beispiel 34

Zu 35,4 g S-Cyclohexyl^-methoxyanilinociethylenmalonsäurediäthylester gibt man 120 ml Diphenyläther. Innerhalb 10 Minuten bringt man das Gemisch zum Sieden und man destilliert langsam Diphenyläther ab. Zum heissen Rückstand gibt man zuerst Aethanol und nach abkühlen Aether. Die Kristalle werden abgenutscht und in Methanol aufgekocht und abfiltriert. Das Kristallisat wird gut mit Methanol und Aether gewaschen. Man erhält so das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-methoxy-7-cyclohexyl-chinolin vom F. >300°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt ■werden:

In einer Destillationsapparatur erwärmt man 19,4 g 3-Cyclohexyl-4-methoxyanilin und 20,5 g Aethoxymethylmalonsäurediäthy!ester auf 140°. Der Destillationsrückstand (dunkles OeI) enthält den rohen 3-Cyclohexyl-4-methoxyanilinomethyltoalonsäurediäthylester, der ohne Reinigung direkt cyclislert wird. ·

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Beispiel 35

Eine Aufschlämmung von 54 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyo-tnethoxy-y-cyclohexyl-chinolin und 9,5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 500 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Wasserausschluss während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 30° und es entsteht eine homogene Lösung. Anschliessend rührt man die Lösung noch 30 Minuten bei 50°. Zu der abgekühlten Lösung tropft man unter Rühren innert 10 Minuten 52 g Aethyljodid und rührt 3 Stunden lang bei 50-55°,

Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und langsam unter Rühren 1500 ml Wasser zugegeben. Das Kristallisat wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen und aus 200 ml i-Prop~ anöl und 400 ml Aether umkristallisiert.Der so gewonnene 1-Aethyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl-l^-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 154-156°. Nach nochmaliger Umkristallisation aus i-Propanol/Aether schmilzt das Produkt bei 158-159°. ·

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Beispiel 36

Eine Suspension von 18,7 g des in Beispiel 18 beschriebenen l-Aethyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylesters in 150 ml Aethanol und 150 ml 2-n. Natronlauge wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die dabei entstandene klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-n. Salzsäure versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abgenutscht und gut mit Wasser gewaschen. Die so gewonnene l-Aethyl-4-cxo-6~methoxy-7-cyclohexyl-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure schmilzt bei 176-178°.

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Beispiel 37

Zu einer Lö'sung von 1,45 g Natrium in 150 ml absolutem Methanol gibt man unter Rühren 14 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin und erhitzt für 1 Stunde zum. Sieden unter Wasserausschluss. Dann tropft man 7,15 g Benzylchlorid zu der Reaktionsmischung 'und kocht für vzeitere 5 Stunden am Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 4mal 500 ml Chloroform und 500 ml 1-n. Pottasche-Lösung bei 0°. Die organischen Phasen werden mit 2mal 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Mehrmaliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aethanol liefert das l-Renzyl-3~carbomethoxy~4-oxo-6-cyclohexyl-l,4~dihydro-chinolin vom F. 211-213°.

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Beispiel 58

4,5 g l-Aethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-5-carbonsäureaethylester werden mit 1,75 g p-Chloranilin in 200 ml Xylol am Rückfluss (Wasserabscheider) gekocht. Nach 6 Stunden wird der Wasserabscheider vollständig entleert, 100 ml Xylol zugeführt und anschliessend kocht man weitere 15 Stunden am Rückfluss. Die Xylollösung wird im Vakuum eingeengt. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgenutscht und mit Xylol und Petrolaether gewaschen. Es liegt das l-Aethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-5-(p-chlorcarboxanilid) vom P. 188-90 vor.

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Beispiel 39

Zu einer Lösung von 10 ml Dioxan und 10 g einer frisch zubereiteten Natriumhypochloritlösung werden 10 g pulverisiertes 3-Acetyl-4-hydroxy-7-cyclohexylchinolin bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 45 Minuten wird die nicht umgesetzte Acetylverbindung mit Chloroform ausgewaschen. Die wässrige Lösung wird mit 10$-iger Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.

Es liegt die 7-Pyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure vom F. 241-43 vor.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

βΐ,β g 2-(m-Cyelohexylanilino)-l-acetyl-acryl-säureaethylester werden 30 Minuten in 200 ml Diphenyläther gekocht. Zugleich wird der entstandene Aethanol abdestilliert. Anschliessend wird der Diphenyläther grösstenteils abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit 800 ml Aether digeriert, abgenutscht und das Nutsehgut mit Essigester und Aether gewaschen. Es liegt das 3-Acetyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-chinolin vom F. 274-8 (Zers.)

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2421127

Beispiel 4P

Analog zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 3-Carboaethoxy-4-hydroxy-6-cycloheptyl-chinolin und Methyljodid das l-Methyl-^-carboaethoxy^-oxo-6-cycloheptyl-l₃4-dihydrochinolin vom F. 182-I83⁰ (aus Aethanol).

Beispiel 4l

Analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von l-Methyl-^-carboäthoxy-^-hydroxy-ö-cycloheptyl-1,4-dihydro-chinolin die l-Methyl-4-oxo-6-cycloheptyl-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vom F. 253-255° (aus Methylenchlorid-Aether).

Beispiel 42

Analog zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend vom ^-Carbäthoxy-^-hydroxy-e-cyclohexyl-chinolin und Hexyljodid das l-Hexyl-^-carboäthoxy-^-oxo-o-cycloheptyl-1,4-dihydrochinolin als dickflüssiges OeI. IR: 1_CQ: 1720 crrf¹^ I68O cm~¹(s).

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Beispiel 45

Analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von l-Hexyl^-carbäthoxy^-oxo-ö-cycloheptyl-1,4-di-hydro-chinolin die l-Hexyl-4-oxo-7-cycloheptyl-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, F. 85-87 , (aus Aether).

Beispiel 44

Analog zu Beispiel 1 kann man ausgehend von (4-Cyclooctylanilino)-methylen--malonsäurediäthylester das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclooctyl-chinolin vom F. 275 (Zers.) erhalten.

Beispiel 4-5

Analog Beispiel 2 kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-¹!— hydroxy-6-cyelooctyl-chinolin die ^-Hydroxy-ö-cyclooctyl-chinolin-3-carbonsäure vom F. 260-2Ö2 (Zers.)* (aus Aethanol) erhalten.

Beispiel 46

Analog Beispiel 5 kann man ausgehend von 4-Hydroxy-6-cyclooctylchinolin-5-carbonsäure mit Aethyljodid die l-Aethyl-4-oxo-6-cyclooctyl-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure vom F. 152-154

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(aus Methylenchlorid/Aether) erhalten.

Beispiel 47

Analog wie in Beispiel 55 beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen darstellen:

a) 4-Hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-5-carbonsäureäthylesterj P. 228-250°.

b) l-Methyl-^-hydroxy-T-cyclohexyl-o-methoxy-carbostyril-^- carbonsäureäthylester, P. 150-155 ·

c) 4-Hydroxy-7-cyclohexyl-6-methoxy-carbostyril-5-carbonsäure-. äthylester, P. 254-256°.

d) ^Hydroxy-ö-cyclohexyl-carbostyril^-carbonsäureäthylester, F.^500°.

e) K-Hydroxy-6-cyeloheptyl-carbostyril-5-carbonsäureäthylester, P. 210-212°.

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Beispiel 48

Zu 13 g 3-Carboäthoxy-4-amidinothio-ö-cycloheptylchinolin fügt man 100 ml 5-n Natronlauge und kocht in einer Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden am Rückfluss. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH2jfügt eine gesättigte Lösung von 20 ml Natriumhydrogensulfit zu und., filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Fraktionierte Kristallisation des Filtergutes liefert das 3-Carboxy-4-mercapto-6-cycloheptyl-chinolin vom F. 285 (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 100 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cycloheptylchinolin in 67Ο ml Phosphoroxychlorid wird während 2 1/2 Stunden unter Wasserausschluss am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen 3-mal 500 ml Methylenchlorid und 3-mal 5OO ml 2-n Natronlauge, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird nach Behandlung mit Aktivkohle aus Petroläther 2-mal umkristallisiert. Man erhält so das 3-Carboäthoxy-4-chloro-6-cycloheptyl-chinolin vom F. 61-62°.

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«4

Beispiel 49

Zu einer Lösung von 3 g ^-Carboxy-^-mercapto-o-cycloheptylchinolin in 50 ml 3-n Natronlauge fügt man unter Rühren bei 100 portionenweise 4,4 g Kaliumpermanganat. Nach beendeter Zugabe lässt man während 3 Stunden bei 120 v/eiterrühren. Nun wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.

Das Filtergut wird in Aethanol gelöst, mit Aktivkohle und wenig Silicagel behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Mehrmalige fraktionierte Kristallisation aus Aethanol-Wasser liefert das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-cycloheptyl-chinolin vom P. 270° (Zers.).

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b) Eine Lösung von 25 g 3-Carboäthoxy-4-chloro~6-cycloheptylchinolin in 200 ml Aethanol .wird mit einer Lösung von 6,3 g Thioharnstoff in 300 ml Aethanol versetzt und während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann filtriert man das gebildete rohe 3-Carboäthoxy-4-amidinothio~6-cycloheptyl-chinolin-hydroclilorid vom F. 280° (Zers.)· Das unter a) erwähnte 3-Carboäthoxy-4~chloro-6-cycloheptylchinolin kann auch wie folgt hergestellt werden:

10 g p-Cycloheptyl-anilinomethylen-rnalonsäurediäthylester werden in 50 ml Phosphoroxyehlorid gelöst, mit 0,2 g PoIyphosphorsäure versetzt und während 2 Stunden unter Wasserausschluss am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Eindampfrückstand zwischen 3-mal 100 ml Methylenchlorid und 3-mal 100 ml 2-n Natronlauge, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Behandlung mit Aktivkohle und wenig Silicagel aus Petroläether das 3-Carboathoxy-4-chloro-6-cycloheptyl-chinolin vom F. 61-62 aus.

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Beispiel 50

K g ^-Hydroxy-o-methoxy-Y-cyclohexylcarbostyril-S-carbonsäureäthylester werden in 40 ml 2η -Natronlauge und 100 ml absolutem Aethanol suspendiert. Diese Suspension wird 4 Stunden bei Rückfluss gekocht, und geht dabei in eine Lösung über. Nach dem Entfernen des Aethanols im Vakuum wird die wässrige Lösung mit Wasser verdünnt* filtriert und das B'iltrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so farblose Kristalle der ^-Hydroxy-o-methoxy-T-cyclohexylcarbostyril-3-carbonsäure vom F > 300 .

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Beispiel 51

l^-,2 g N-Aethyl-p-cycloheptylanilinocarbonyldiäthylmalonat werden in ca. l40 g Polyphosphorsäure bei 150 Innentemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das heisse Gemisch wird unter Umrühren auf Eis-Wasser gegossen und 50 Minuten weitergerührt. Der ölige Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden 2-mal mit Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein hochviskoses OeI. Dieses OeI wird in Toluol aufgenommen, wobei ein gewisser Anteil an kristallinem Material ungelöst bleibt (l-Aethyl-^-hydroxy-ö-cycloheptyl-carbostyril). Nach dem Abnutschen chromafcografiert man das Toluolfiltrat an der 6O fachen Menge Kieselgel. Neben N-Aethyl-p-cycloheptylanilin wird mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Essigester (9:1) der l-Aethyl-^-hydroxy-ö-cycloheptyl-carbostyril^-carbonsäureaethylester als viskoses OeI isoliert.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) 25j2 g rohes N-Aethyl-p-cycloheptylanilin werden mit 16,5 g Diisopropylaethylamin in 25O ml absolutem Toluol vorgelegt und auf ca. 10° abgekühlt. Bei 5° bis 10° werden 63 ml einer 20#igen ToluollÖsung von Phosgen innerhalb 1 Stunde zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur, 2 1/2 Stunden bei 40° und 1 Stunde bei 50°, verdünnt man das Gemisch mit Toluol. Die ToluollÖsung wird 1-mal mit Sodälösung, 2-mal mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat

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getrocknet. Nach dem Verdampfen des Toluols im Vakuum bleibt ein OeI zurück,, das mit Petroläther zum Kristallisieren gebracht wird. Das erhaltene ^-Cycloheptyl-iN-chlorcarbonyl-N-äthyl)-anilin wird aus Hexan umkristallisiert, F. 62-64 .

b) Man legt 12,5 g Diäthylmalonat und 1,9 g Natrium in l60 ml Tetrahydrofuran vor. Man rührt bei 5O-6O über Nacht, wobei das Natrium vollständig verbraucht wird.Dazu tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von ^--Cyclohexyl-(N-chlorcarbonyl-N-äthyl)-anilin in 70 ml Tetrahydrofuran. Man kocht 15 Stunden am Rückfluss und entfernt anschliessend das Tetrahydrofuran unter Vakuum. Der gelbe kristalline Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die entstehende alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die nun saure Lösung mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlori'dextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und die ölige Verbindung wird an der 15-fachen Menge Kieselgel chromatografiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Essigester (8:2) das N-Aethylp-cycloheptylanilino carbonyl-diäthylemalonat als gelbes OeI.

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sir

Beispiel 52

Zu einer feinen Suspension von 2,3 g Natrium in 500 ml Xylol werden 4,6 g absolutes Aethanol getropft und anschliessend ebenfalls tropfenweise 17 S Diäthylmalonat gegeben. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und nach Aufheizung des Gemisches wird dieses Über eine kurze Vigreuxkolonne destilliert bis die Destillationstemperatur 138° erreicht hat. Man kühlt hierauf auf 60 Innentemperatur ab und tropft eine Lösung von 27*3 g l-Aethyl-T-cyclohexylisatosäureanhydrid in 250 ml Dioxan zu. Man rührt bei 60 -70 während 14 Stunden. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt(bis das Dioxan vollständig entfernt ist) und die Xylollösung mit 1 η Salzsäure und Wasser geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Xylollösung kocht man 7 h am Rückfluss (mit Wasserabscheiden). Der Wasserabscheider wird jede 2.Stunde geleert und frisches Xylol zugesetzt. Das Xylol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält so den l-Aethyl-4-hydroxy-o-cyclohexyl-carbostyril-J-carbonsäureaethylester vom P. 99-100 . Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

10 g 2-Aethylarnino-4-cyclohexy!benzoesäure vom P. 172-74 werden mit 30 g Chlorameisensäureäthylester 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgenutscht und aus Aceton/Petroläther gereinigt. Es liegt das l-Aethyl-7-cyclohexylisatosäureanhydrid vom P. 253° (Zers.) vor.

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Beispiel 55

Eine Lösung von 0,1 Mol Lithium-N-isopropylcyclohexylamid (Journ of Amer. Chem. Soc, 93,2518(1971)) in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit Aceton /Trockeneis gekühlt, Anschliessend werden 4,5 g Aethylacetat zugetropft. Man rührt 15 Minuten bei -78°.
Anschliessend wird eine Lösung von 2,2g N-Aethyl-N-carboäthoxy-2-(äthoxycarbonyloxy-carbonyl)-5-cyclohexyl-anilin in 70 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten werden 30 ml 20%-ige Salzsäure zugefügt. Nach I5. Minuten rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Suspension von Natriumhydrid (aus 10 g 50/^-iger Oeldispersion, mit Pentan 3-mal gewaschen) in 60 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur getropft. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Unter Aussenkühlung wird hierauf dem Gemisch Wasser zugetrofift bis das überschüssige Natriumhydrid zerstört ist. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und umkristallisiert. Man erhält so den l-Aethyl^-hydroxy^-eyclohexyi-carbostyril^-carbonsäureäthylester vom P. 98-100°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

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Eine Lösung von 8,7 g 2-AethyIamino -^-cyclohexyibenzoesäure wird in 150 ml Chloroform vorgelegt. Dazu gibt man 9,2 g Dilsopropyläthylamin und tropfenweise eine Lösung von 9,1 g Chlorameisensäureäthylester in 90 ml Chloroform. Man lässt bei Raumtemperatur während 14 Stunden rühren. Die abdekantierte Chloroformlösung wird eingedampft und das erhaltene rohe N-Aethyl-N-carboäthoxy-2-(äthoxycarbonyloxy-carbonyl)--5-cyclohexyl-anilin direkt weiter verwendet.

Die folgenden Beispiele sollen die Darstellung von pharmazeutischen und kosmetischen Kompositionen näher verdeutlichen. Als Wirkstoffe werden insbesondere die im vorhergehenden als besonders wertvoll bezeichneten neuen Verbindungen verwendet.

Beispiel 54

Händcclesinfektionsrnittel: Man bereitet eine Lösung von 3,00 g Wirkstoff und 3,00 g Natrium-sulforicinoleat in 47,00 g Polyäthylenglykol 400 und eine Lösung von 7,00 g Natriumdodecyisulfat in 39,85 g Wasser, mischt die beiden Lösungen und versetzt: das Gemisch mit 0,15 g Parfüm. Die erhaltene Flüssigkeit V7ird auf die feuchte Haut getropft oder gespritzt und verrieben.

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Beispiel 55

Wundpuder: 3,00 g Wirkstoff v;erdcn mit 5,0 g Zinkoxyd, 41,9 g Reisstärke und 50,0 g Talk, der seinerseits nit 0,1 g Parfüm imprägniert ist, gründlich gemischt, durch ein passendes, feines Sieb gesiebt und nochmals gut gemischt.

Beispiel 56

Wundsalbe: 3,0 g Wirkstoff werden mit 3,0 g Paraffinol angerieben und in die bei massiger Temperatur geschmolzene Mischung von 10,0 g. Wollfett und 84,0 g vreisseni Vaselin eingetragen und die Mischung unter Rühren erkalten gelassen.

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-Sf-

2A21121 «J

Beispiel 57

Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion: . . ■ 50,0 g Wirkstoff werden mit 400,0 g Puderzucker sorgfältig ge-

• *

mischt und mit einer Granulierlösung von 8,0 g Gelatine und 2,0 g Glycerin in ca. 120 ml Wasser gleichzeitig befeuchtet. Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Dem trockenen Granulat wird eine gesiebte Mischung von 3,0 g hoch- ' disperser Kieselsäure, 4,0 g Magnesiurastearat, 0,7 g Aromastoffen und 42,3 g Talk zugefügt, gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.

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- 8β·-

Beispiel ^8

Konzentrate für Gurgelv;asser: 5,0 g Wirkstoff v?erucn in 60,0 g 96 Xigeni Aethanol gelbst, Γ5.0 g Glycerin und 0,3 g Arcnsastoffe zugefügt und die Lösung mit 19,7 g dest. Wasser auf 100,0 g ergänzt. Zum Gurgeln verwendet man ca. 5-20 Tropfen dieses Konzentrats in V.'asscr.

Beispiel 59

Tabletten .'" ^:'v. ' ^y:-~

Zur Bereitung von 1000 Tabletten ir.it je 150 rag Wirkstoffsehalt werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke ur.d 35,0 g Milchzucker gründlich gemischt und mit einer aus 5,0 g Gelatine und 3,0 g Glycerin in ca. 70 g Wasser bereiteten Granulierlösung gleich:;ib"ssig befeuchtet. Die Masse v;ird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat v/ird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g getrockneter Maisstärke und 2,0g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 .Tabletten gepresst.

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-97-

Beispiel 60

Dragees ■ '

Zur Bereitung vor. 1009 Dragee-Kerrien werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 34,0 g Milchzucker gründlich getischt, das Ganze mit einem Kleister aus 6,0 g Stärke, 3,0 g Glycerin und ca. 54 g dest. Wasser gemischt, die erhaltene Masse durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g Maisstärke und 2,0 g Magnesiunistearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Dragee-Kernen von je 280 ing gepresst.

Die obigen Kerne werden im Dragierkessel ir.ic einer Schiene überzogen, die sich wie folgt zusninmenseCzt: Lacca 2,000 g, Gurrjnl arabicum 7,500 & , Farbstoff 0,130 g, hocbdicpc-rse Kieselsaure 2.000 g, Talk 35,000 g. Zucker 58,320 g. Man erhält 1000 Drafti'-es von je 385 mg Gewicht und je 150 mg Wirkstoff.

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Claims (1)

1. Patentansprüche DR. ERLEMD Ξ ϊΝΝΕ

   PATENTANWALT

   28 BREMEN

   UHLANDSTRASSE 25

   Verfahren zur Herstellung neuer Chinoline der Formel I

   Ph

   C-R
   χ

   worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden 1,2-Phenylenrest,, Π eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppen R einen Alkylrest, eine freie oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxylgruppe oder vor allem ein Wasserstoffatom und R₃ einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) eine Verbindung der Formel IV

   0 0

   B ' J ■
   Z —C C-R

   Ph C-R

   I. ■

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   worin Th₃ R₃IR und E₁ die angegebenen Bedeutungen haben und Z einen, abspaltbaren Best bedeutet, oder ein iEautomeres einer solchen Verbindung., in weichen? IL für Wasserstoff steht, unter Abspaltung von HZ intramolekular kondensiert^ oder

   b) In einer Verbindung der Formel V

   worin Z einen in einen Rest der ^'ormel COR überführbaren Rest bedeutet und Ph, R , R und R₁ die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R, ein Wasserstoffatom bedeutet, den Rest Z in eine Gruppe der Formel COR überführt, oder

   c) eine Verbindung der Formel VI

   Ö 0 .

   - Ph Z

   ^Rl

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   worin Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und R vor

   JL Λ.

   allem eine verätherte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und einer der Reste Z und Zp für die Gruppe -U-A und der andere für Wasserstoff steht, wobei der Rest A Wasserstoff, Niederalkyl, eine verätherte Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Azidogruppe oder zusammen mit der Carbonylgruppe eine Anhydrid oder Imidgruppe bildet, oder, wenn Z und R für Wasserstoff stehen, die Gruppe -NR₁Z, für die Isocyanafcogruppe stehen kann, intramolekular kondensiert, oder

   d) für Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet und Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und R für eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder deren tautomere Form der Formel III, Verbindungen der Formel VIII

   xl

   ^pil (viii),

   f-^COiW

   ^Ri

   worin einer der Reste R , und R _p eine verätherte Hydroxygruppe ist und der andere eine Gruppe der Formel -CH-COR bedeutet, und R , Ph und R obige Bedeutungen haben, cyolisiert, oder

   e) in einer Verbindung der Formel IX

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   (ix),

   worin R , R , R, und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und Z, eine funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine Thioxogruppe darstellt, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin Z^, eine reaktionsfähige,veresterte Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt, wenn R₁ für. Wasserstoff und/oder R für Hydroxy steht oder in einein Salz einer solchen Verbindung die Gruppe Z-. durch Hydrolyse in die Oxo- bzw. Hydroxygruppe überführt, und, wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass der Rest -C-Z in Formel IV eine, eine Oxogruppe enthaltende>funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest -C-Z_q eine Halogenearbonylgruppe, eine Säureanhydridgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist.

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   -m -

   4. Verfahren nach Anspruch Ia)₅ dadurch gekennzeichnet, dass die intramolekulare Kondensation durch Erhitzen und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln erfolgt.

   5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kondensationsmittel ein Phosphorsaureniederalkylester, Polyphosphorsäuren Aluminiumehlorid oder Zinkchlorid ist.

   6. Verfahren nach ~~Anspruch Ib)₅ dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Z eire durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse in einen Rest der Formel -COR überführbare Gruppe ist.

   7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Z eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Halogencarbonylgruppe oder eine Säureanhydridgruppe ist.

   8. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Z für die Gruppe -COCH-, steht. '

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die -COCH^-Gruppe mit Hypohalogeniten oder Halogenen in die Carboxylgruppe übergeführt wird.

   10. Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass eine verätherte Hydroxygruppe A eine durch Niederalkyl, Niedera'lkenyl oder Phenylniederalkyl verätherte Hydroxygruppe ist.

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   11. Verfahren nach Anspruch Id)₃ dadurch gekertriZeichtie*;, dass eine verätherte Hydroxygruppe eine durch Niederalkyl verätherte Hydroxygruppe ist ν

   12. Verfahren nach Anspruch Id)₃ dadurch gekennzeichnet, dass die Ringsehlussreaktion in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erfolgt.

   13. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass die Ringsehlussreaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

   14. Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass eine funktionell abgewandelte Oxogruppe, eine Iminogruppe oder eine Ketalgruppe ist.

   15. Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet,

   dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ein Halogenatom ist.

   16. Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet,

   dass man die Hydrolyse unter basischen Bedingungen durchführt, wenn Z_n, eine Thioxo- oder eine Merc apt ogruppe bedeutet.

   17· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgansstoff unter den

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   Reaktionsbedingungen bildet, oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates und/oder optischen Antipoden verwendet.

   l8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet,das Wasseratom R gegen einen aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen oder einen niederen Hydroxyalkylrest austauscht.

   19· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, wor-in R eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe R verestert.

   -X.

   20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R eine

   -X.

   freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe

   R amidiert.
   χ

   21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, die Gruppe R in eine Hydroxygruppe überführt.

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   22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man In erhaltenen Verbindungen der Formel I Oxo-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, ineinander überführt.

   23>. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Alkenyioxy- oder Acyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet.

   24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit ungesättigten Resten, die Doppelbindung hydriert.

   25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit Nitrogruppe(n), die Nitrogruppe(n) zu Aminogruppen reduziert.

   26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R für eine Hydroxygruppe steht, die Hydroxygruppe alkyliert. .

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8, 9, 10 oder 14-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia

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   242172t

   C-R

   (Ia)

   oder Ihrer tautomeren Form, worin R , R, und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, Rr, die Stellen 6, 7 oder 8 be-"setzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, .Oxo, Hydroxy.oder Niederalkahoyl substituiert sein kann, oder für den 1-Adamantylrest steht und Ro eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Riederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet, herstellt.

   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-7, 11, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R , R und R, obige Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellt.

   29- Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8, 9, 10 oder 14-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia

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   404

   oder Ihrer tautomeren Form, worin H_p die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern* Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutetj R eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R₁ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylnlederalkyl bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellt.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8, 9, 10 oder 14-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R_p die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R, eine der freien Stellen des 1,2-Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R₁ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 5-4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen Im Niederalkyltell bedeutet, R für Wasserstoff oder Hydroxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy mit 1-5 C-Atomen bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes Anilino bedeutet, und Insbesondere Rp Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclooctyl oder 1-Adamantyl ist, R-, Wasserstoff, Chlor oder Methoxy 1st, R₁ für VJasserstoff, Methyl, Aethyl, Hexyl, Allyl .oder Benzyl steht, R Wasserstoff oder Hydroxy ist und R für Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder p-Chloranilino steht, und

   ^x 4 0 9 88 3/1337

   ■ JK«, .

   ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen, herstellt.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-7, 11-13, 18-26 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 1-37 genannten Verbindungen herstellt.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8-10, 14-17,27,29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 38-47 und 49-53 genannten Verbindungen herstellt.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche"2-7, 11-13, 18-26, oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in racemischer Form oder in Form ihrer Antipoden herstellt.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-7, 11-13, 18-26, 28,

   31 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

   35· Verfahren nach einem der Ansprüche 2-7, 11-13, 18-26, 28, 31 oder 53, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-7, 11-13, 18-26, 28, 31 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt. ■

   409883/1337

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8-10, 14-17, 27, 29,

   30 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in racemischer Fornv oder in Form ihrer Antipoden herstellt.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8-10, 14-17, 27, 29, 30 32 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8-10, 14-17* 27, 29, 30, 32 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8-10, 14-17* 27, 29, 30, 32 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

   4l. Verfahren zur Herstellung neuer Chinoline der Formel X

   - R

   - R

   SH

   bezw.

   £09883/ 1337

   C-R bezw.

   Λ.

   worin Ph, R , R und R die in Anspruch 1 genannten Be··

   JL \J ,A-

   deutungen haben, sowie ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel XI

   SY

   C-R bezw.

   C-R

   (χι),

   worin Ph, R , R und R "obige Bedeutungen haben und die Gruppe

   JL O JrC

   -SY eine in die Mercaptogruppe -SH überführbare Gruppe bedeutet,

   die Gruppe -SY in die Gruppe -SH überführt, oder b) in einer Verbindung der Formel XII

   C-R

   bezw.

   C-R (XII)

   worin Y eine nucleophil abspaltbare Gruppe ist und R , R R und Ph obige Bedeutungen haben, die Gruppe Y₁ in die

   -Λ- JL

   Mercaptogruppe -SH überführt, oder

   c) für Verbindungen der Formel X, worin R und Ph obige Bedeutungen haben, R₁ obige Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R obige. Bedeutungen mit Ausnahme von Hydroxy hat, in einer Verbindung der Formel XIII

   O₁ 0

   Il

   C-R

   409883/1337

   worin R und Ph obige Bedeutungen hat und R obige Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R obige Bedeutungen mit Ausnahme von Hydroxy hat, die Ketogruppe ^C=O, in die Thioketogruppe ^C=S überführt, und, wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

   42. Verfahren nach Anspruch 4la), dadurch gekennzeichnet, dass eine in die Gruppe -SH überführbare Gruppe-SY für eine Amidinogruppe der Formel

   -S-C

   oder für eine Gruppe der Formel

   0 " S
   » Ii

   -S-C-R bezw. -S-C-R, steht,

   wobei R vorzugsweise für (C „)-Niederalkyl oder Phenyl-(C ^)-niederalkyl steht.

   45. Verfahren nach Anspruch 4la), dadurch gekennzeichnet, dass die Ueberführung der Gruppe -SY in die Mercaptogruppe -SH durch Hydrolyse erfolgt.

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   44. Verfahren nach Anspruch 4lb), dadurch gekennzeichnet, dass eine nucleophil abspaltbare Gruppe Y, ein Halogenatom, eine Ammoniumgruppe oder eine Niederalkylsulfonylgruppe ist.

   45- Verfahren nach Anspruch 4lb), dadurch gekennzeichnet, dass die Ueberführung der Gruppe -Y in die Mercaptogruppe mit einem Alkalisulfid oder einem Alkalihydrogensulfid erfolgt.

   46. Verfahren nach Anspruch 4lc), dadurch gekennzeichnet, dass man als SuIfierungsmittel Phosphorsulfide verwendet.

   47· Verfahren nach Anspruch 4lc) und 46, dadurch gekennzeichnet, dass man als SuIfierungsmittel Phosphorpentasulfid verwendet.

   48. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates und/oder optischen Antipoden verwendet.

   49. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen der Formel X, worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet, das Wasserstoffatom R, gegen einen ali-

   409883/1337

   phatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen udei niederen Hydroxyalkylrest austauscht.

   50. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin R eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe R verestert.

   51. Verfahren nach Anspruch Kl, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin-R eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe R amidiert.

   52. Verfahren nach Anspruch Kl, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin R eine verätherte

   -X.

   Hydroxygruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, die Gruppe R in eine Hydroxygruppe überführt.

   55· Verfahren nach Anspruch Kl, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X, Oxo-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, ineinander überführt.

   5^· Verfahren nach Anspruch Kl, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X Hydroxyl-,. Niederalkoxy-, Alkenyloxy- oder Acyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet.

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   40g

   55. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X mit ungesättigten Resten, die Doppelbindung hydriert.

   56. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X mit Nitrogruppe(n), die Nitrogruppe(n) zu Aminogruppen reduziert.

   57- Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin R.. für eine Hydroxygruppe steht, die Hydroxygruppe alkyliert.

   58. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-48, dadurch gekennzeichnet dass man Verbindungen der Formel Xa

   (Xa)

   oder ihrer tautomeren Form, worin R , R₁ und R 'die""o"ben angegebenen Bedeutungen haben, Rp die Stellen 6, 7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxogruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkanoylgruppen substituiert sein kann, oder für den 1-Adamantylrest steht und R, eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder

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   Wasserstoff bedeutet, herstellt.

   59· Verfahren nach einem der Ansprüche 41-48, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Xa oder ihrer tautomeren Form, worin Rp, R-, und R obige Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellt.

   60. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-48, dadurch gekennzeichnet], dass man Verbindungen der Formel Xa oder ihrer tautomeren Form, worin R_? die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 Ms 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R₁ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und R Hydroxy oder Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellt.

   6l. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-48, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Xa oder ihrer

   409883/1337

   tautomeren Form, worin R die Stellen 6, ¹J oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R eine, der freien Stellen des 1,2-Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Nxederalkyltexl bedeutet, R für Wasserstoff oder Hydroxy steht und R Hydroxy,

   O -X

   Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes Anilino bedeutet, und insbesondere R_? Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclooctyl oder 1-Adamantyl ist, R^ Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, R, für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Hexyl, Allyl oder Benzyl steht, R Wasserstoff oder Hydroxy ist und R für Hydroxy,

   O .λ.

   Methoxy, Aethoxy oder p-Chloranilino steht, herstellt.

   62. Verfahren nach einem der Ansprüche 4l-6l, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Beispiel 48 genannte Verbindung herstellt.

   63. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-62, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in racemischer Form oder in Form ihrer Antipoden herstellt.

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   64. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-65, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier
   Form herstellt.

   65. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-63* dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

   66. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-63, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer
   therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

   67· Chinoline der Formel • /
   Ph \ /
   Ή I 0 ι 0
   H I!

   (D,

   worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden 1,2-Phenylenrest, R eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppen R einen Alkylrest, eine freie oder durch Nieder alkyl verätherte Hydroxylgruppe oder vor allem ein Wasserstoff atom und R, einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen

   Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie ihre Salse.

   409883/1337

   - ΜΠ -

   68. Verbindungen der Formel Ia

   C-R

   oder ihrer tautomeren Form, worin R , R₁ und R die oben an-

   : O JL X

   gegebenen Bedeutungen haben, R₂ die Stellen 6, 7 oder 8 be-" setzt und flir einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo," Hydroxy oder Niederalkanoyl substi- c tuiert sein kann,oder für den 1-Adamantylrest steht und R-eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder

   Wasserstoff bedeutet.

   69· Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R , R und R, obige Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu H- C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder .eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

   70. Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R_? die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Hinggliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R, eine beliebige freie

   409883/1337

   Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und K Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

   71. Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R_p die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern_; Cycloalkenyl mit 5-8 -Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R, eine der freien Stellen des 1,2-Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 5-²I- C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, R für Wasserstoff oder Hydroxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy mit 1-3 C-^Atomen bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes Anilino bedeutet, und insbesondere Rp Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclooctyl oder 1-Adamantyl ist, R, Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, R, für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Hexyl, Allyl oder Benzyl steht, R Wasserstoff oder Hydroxy ist und. R_x für Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder p-Chloranilino steht, und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

   72. Die in den Beispielen 1-37 genannten Verbindungen.

   409883/1337 ;

   73. Die in den Beispielen 38-47 und 49 bis 53 genannten Verbindungen.

   74. Die in einem der Ansprüche 67, 69 oder 72 genannten Verbindungen in racemischer. Form oder in Form ihrer Antipoden.

   75- Die in einem der Ansprüche 67, 69, 72 oder 74 genannten Verbindungen in freier Form.

   76. Die in einem der Ansprüche 67, 69, 72 oder 74 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

   77- Die in einem der Ansprüche 67, 69, 72 oder 74 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   78. Die in einem der Ansprüche 68, 70, 71 oder 73 genannten Verbindungen in racemischer Form oder in Form ihrer Antipoden.

   79- Die in einem der Ansprüche 68, 70, 71 73 oder 78 genannten Verbindungen in freier Form.

   80. Die in einem der Ansprüche 68, 70, 71, 73 oder 78 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

   81. Die in einem der Ansprüche 68, 70, 71, 73 oder 78 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze. /noQoi/ni¹»

   82. Chinoline der Formel X

   C - R

   bezw.

   SH

   C-R bezw.

   Λ.

   SH

   - R

   worin Ph, R₁, R und R die in Anspruch 67 genannten Be-

   J- O X

   deutungen haben, sowie ihre Salze.

   83. Verbindungen der Formel Xa

   0 - R

   (Xa)

   oder ihrer tautomeren Form,' worin" R , R_n und R„ die Oben angegebenen Bedeutungen haben, R^ die Stellen 6, 7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy,

   Oxo, Hydroxy.oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder für den 1-Adamantylrest steht und R, eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen cder

   409883/1337

   AM*

   Wasserstoff bedeutet.

   84. Verbindungen der Formel Xa oder ihrer tautomeren Form, worin R , R., und R obige Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Niederalkyl.mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

   85. Verbindungen der Formel Xa oder ihrer tautomeren Form, worin R^. die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerustes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R^ eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und R Hydroxy oder Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

   86. Verbindungen der Formel Xa oder ihrer tautomeren Form, worin R_ die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerustes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R eine der freien Stellen des 1,2-Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkaxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 5-4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im

   IU09883/1337

   Niederalkylteil bedeutet, R für Wasserstoff oder Hydroxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes Anilino bedeutet, und insbesondere R₂ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclooctyl oder 1-Adamantyl ist, R^ Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, R, für Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Hexyl, Allyl oder Benzyl stellt, R Wasserstoff oder Hydroxy ist und R für Hydroxy,- Methoxy, Aethoxy oder p-Chloranilino steht.

   87. Die im Beispiel 48 genannte Verbindung.

   88. Die in einem der Ansprüche 82-87 genannten Verbindungen in raeemischer Form oder in Form ihrer Antipoden.

   89- Die in einem der Ansprüche 82-88 genannten Verbindungen in freier Form.

   90. Die in einem der Ansprüche 82-88 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

   91. Die in einem der Ansprüche 82_s-88 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   92. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 67, 69, 72, 74, 75 oder 77 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial. 409883/133 7.

   93· Pharmazeutische Präparate enthaltend die in einem der Ansprüche 68, 70, 71j 73,'78, 79 oder 8l genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

   94. Pharmazeutische Präparate enthaltend die in einem der Ansprüche 82-89 oder 91 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

   95. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-66.

   CIBA-GEIGY AG

   409883/1337