AT338269B

AT338269B - Verfahren zur herstellung neuer chinolinverbindungen und ihrer salze

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Publication number: AT338269B
Application number: AT603975A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-05-11
Filing date: 1975-08-04
Publication date: 1977-08-10
Also published as: ATA603975A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen der Formel
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worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden 1, 2- Phenylenrest, R eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe, Reinen Alkylrest, eine freie oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und R einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie ihrer Salze.

Der cycloaliphatische Rest ist in erster Linie ein gesättigter oder einfach ungesättigter Cycloalkylrest, vor allem ein solcher mit 3 bis 10, insbesondere 5 bis 8, Ringgliedern. Vor allem sind zu nennen : CyI cloalkylreste mit 3 bis 10 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclo- octyl-, Cyclononyl-oder Cyclodecylreste oder ferner auch Cycloalkenylreste mit 5 bis 8 Ringgliedern, wie 3-Cyclohexenyl-oder 4-Cycloheptenylreste oder insbesondere entsprechende l-Cycloalkenylreste, wie 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl- oder 1-Cyclooctenylreste, sowie ein Adamantylrest.

Die cycloaliphatischen Reste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten kommen niedere Alkylreste, vor allem Methyl, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, Oxogruppe, Acyloxygruppen oder Halogen in Betracht. Als substituierte cycloali-
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: 6-Methyl-l-cyclohexenyl, 2-Methyl-l-cyclohexenyl,4-Chlor-cyclohexen-1-yl und 4-Fluor-cyclohexen-1-yl, sowie die entsprechenden Bromverbindungen.

Der genannte 1, 2-Phenylenrest Ph kann noch weitere Substituenten enthalten. So kann er in denjenigen der Stellungen 3 bis 6, in denen der cycloaliphatische Rest nicht steht, substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, vor allem Chlor, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen in Betracht.

Verätherte Hydroxylgruppen Rx sind vorzugsweise durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierte Hydroxylgruppen, vor allem Alkoxyreste, wie niedere Alkoxyreste, oder Alkenyloxyreste, wie niedere Alkenyloxyreste. Besonders hervorzuheben sind dabei Methoxy-, Äthoxy- und Allyloxyreste.

Substituierte Aminogruppen Rx sind vor allem sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, insbesondere durch aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste mono- oder disubstituierte Aminogruppen. Bevorzugte aliphatischeReste sind dabei niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Hetero atome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Bevorzugte aromatische Reste sind insbesondere Phenylreste, die durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen substituiert sein können.

Bevorzugte araliphatische Reste sind insbesondere Phenylniederalkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen im Niederalkylteil, wobei der Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen substituiert sein kann.

Als Substituenten der Aminogruppe kommen insbesondere in Betracht : niedere Alkylreste, niedereAlke-
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(1, 4) -, Pentylen- (1, 5) -, Hexylen- (1, 5) -,- (1, 6)-reste, gegebenenfalls substituierte Phenylreste oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste.

Eine Aminogruppe R ist somit z. B. eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sec. Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl- N- äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sec. butyl- oder Diamyl-aminogruppe oder einegegebenenfalls C-niederalkyller-

te Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-oder N'- (Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Anilinogruppe, wie z. B. eine p-Halogenanilinogruppe oder eine Benzyl- oder 2-Phenyläthylaminogruppe oder vor allem eine unsubsti- tuierte Aminogruppe.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest oder ein Alkenylrest, z. B. ein nie- derer Alkenylrest. Ein Alkylrest ist vor allem ein niederer Alkylrest.

Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebigerStellungver- bundener Butyl-, Pentyl-oder Hexylrest.

Ein niederer Alkenylrest istbeispielsweise einalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie ins- besondere ein Allyl- oder Methallylrest.

Ein durch Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. ein niederer Hydroxyal- kylrest, wie vor allem ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxylgruppe vom Ver- knüpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, wie z. B. ein ss -Hydroxyäthyl-, ss -Hy- droxypropyl-, y-Hydroxypropyl-oder 6-Hydroxybutylrest.

Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R1 ist beispielsweise ein Cycloalkylrest mit vorzugsweise
3 bis 8, insbesondere 5 bis 8, Ringgliedern oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5 bis 8 Ringglie- dern, wie ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder einer der oben genannten Cycloalkenylreste.

Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie z. B. ein Benzyl-, a-oder ss-Phe- nyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z. B. niedere Al- kylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Ni- trogruppen und/oder Aminogruppen.

Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Niedere Alkenyloxygruppen sind vor allem solche, die sich von den genannten niederen Alkenylresten ableiten, insbesondere Allyloxy- und Methallyloxygruppen.

Acyloxygruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure ist. In erster
Linie kommen in Betracht die Reste niederer Fettsäuren, wie von Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäu- ren, z. B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Acrylsäure, Valeriansäure, vor allem der Es- sigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Car- bonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylniederalkan-oder-alkencarbonsäuren, z. B. Phenylessigsäu- ren, Phenylpropionsäure, oder Zimtsäuren, wobei die aromatischen Kerne auch substituiert sein können, z. B. wie oben für die araliphatischen Reste angegeben.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen Ri für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautome- ren Form vorliegen, d. h. als Verbindungen der Formel
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worin R, R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen Reine Hydroxygruppe ist, können in einer weiteren tau- tomeren Form vorliegen, nämlich als Verbindungen der Formel
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oder ihrer tautomeren Form, worin R,R und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R2 die Stellen 6,7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Qxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder für den 1-Adamantylrest steht und R3 eine beliebige freie Stelle des 1, 2- Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel Ira) oder ihrer tautomeren Form, worin R2'
R3 und Ri obige Bedeutungen haben und Ro für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und R Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel (la) oder ihrer tautomeren Form, worin2 die Stellen 6,7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R3 eine beliebige freie Stelle des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkylbedeutet, Ro für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht undRx Hy- droxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

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nehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, R Wasserstoff, ;

Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 bis 4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu
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ders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin Z eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Halogencarbonylgruppe oder eine Säu-
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Formel COR überführt.

Als Reste Z kommen demnach Trihalogenmethyl-, wie Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppen, Cyanogruppen, Halogencarbonylgruppen, wie Chlorcarbonylgruppen, oder Säureanhydridgruppierungen, z. B. eine der oben genannten Acyloxycarbonylgruppierungen, oder Mercaptocarbonylgruppen, u. zw. freie oder substituierte, insbesondere alkylierte oder aralkylierte Mereaptocarbonylgruppen, in Frage.

Die Hydrolyse der hydrolysierbaren Gruppen, also z. B. einer Cyanogruppe oder eines Säurehalogenidoder-anhydridrestes oder einer Trihalogenmethylgruppe, z. B. der Trichlormethylgruppe, wird in übli-
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hydroxyd, oder insbesondere mit sauren Mitteln, z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefel-oder Salzsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

Die Hydrolyse der Cyanogruppe kann, falls erwünscht, nur bis zur Bildung der Carbamoylgruppe geführt werden. Die Hydrolyse wird in diesem Fall zweckmässig z. B. mit 96% iger Schwefelsäure oder schwach alkalischem Wasserstoffperoxyd, wie mit Natriumcarbonat, durchgeführt.

Die Alkoholyse der alkoholyiserbaren Gruppen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit dem betreffenden Alkohol. Ein Nitril alkoholysiert man zweckmässig in Anwesenheit von alkalischen Mitteln, wie einem Alkalisalz, z. B. einem Natriumsalz des Alkohols, oder vorzugsweise von sauren Mitteln, z. B. Salzoder Schwefelsäure, vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.

Geht man von einem Säurehalogenid aus, so arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von basischen, anorganischen oder organischen Mitteln, z. B. Alkaliacetaten oder-carbonaten, wie Natriumacetat oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, z. B. Pyridin. Zur Alkoholyse von Anhydriden setzt man vorteilhaft katalytische Mengen einer Säure, z. B. einer der genannten Säuren, vor allem Schwefelsäure zu.

Die Aminolyse der aminolysierbaren Gruppen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Reaktion mit einem Amin der Formel HR, worin Rx eine freie oder wie angegeben substituierte Aminogruppe bedeutet. So kann man z. B. ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin umsetzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von basischen, organischen oder anorganischen Kondensationsmitteln, wieAlkalicarbonaten, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, wie Pyridin.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, soweit neu, nach bekannten Methoden hergestellterden. Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

In erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, einen allphaüschen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen
Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd.

Als reaktionsfähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säu- ren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
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säure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher ba- sischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z. B. Amide, Hydride, Koh- lenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Ka- lium. Führt man den Rest R in eine Verbindung ein, in der COR eine veresterte Carboxylgruppe ist, so ar- beitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur und/oder in schwächer basischem Milieu, z. B. in Gegenwart von
Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kaliumcarbonat.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carb- oxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.

So können erhaltene Verbindungen, in denen Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, verestert werden.

Die Veresterung erfolgt in üblicherweise, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der For- mel RH, worin R eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators. Vorteilhaft setzt man die freie Säure in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B.
Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit dem entsprechenden Alkohol um. DieVeresterungkannaber
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kann den Oxosauerstoff aber auch durch 2 Wasserstoffatome ersetzen, z. B. nach Wolff-Kishner bzw. HuangMinlon durch Zersetzen des Hydrazons, nach Clemmensen mit Zink und Salzsäure oder durch Reduktion des
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Hydroxylgruppen kann man zu Oxogruppe oxydieren, z. B. mit Chromsäure oder nach Oppenauer mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates.

Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und Acyloxygruppen können auch unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden, vorteilhaft in Gegenwart von sauren Mitteln.

In erhaltenen Verbindungen, die ungesättigte Reste, z. B. ungesättigte cycloaliphatische Reste oder Alkenylreste, enthalten, kann man die Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck oder mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Natrium und Alkohol.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z. B. wie oben angegeben.

Neue Verbindungen in denen Ro eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, können aus den gleichen Verbindungen in denen Ro eine Hydroxygruppe bedeutet, durch Alkylierung mit einem der oben genannten reaktionfähigen Ester eines niederen Alkohols und einem der oben genannten basischen Kondensationsmittel hergestellt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z. B. solche, in
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teln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit orga- nischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den
Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die
Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.

B. indem man die freien Ver- bindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im voraus- gegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatome enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder z. B. im Falle der Säuren durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel, wie Säuren, freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines rohen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente in Form eines Salzes und/oder Racemates und/oder Antipoden vorliegt. Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nichttoxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die topische, enterale z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. DiepharmazeutischenPräparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Pasten, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 90%, Insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Wirkstoffes ; sie können, wenn erwünscht, zu- sätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Die genannten antimikrobiellen Eigenschaften zeigen, dass die neuen Verbindungen nicht nur in der Hu- man-und Veterinärmedizin sondern auch in Hygiene und Kosmetik sowie Materialschutz weite Anwendung finden können. Neben ihrer Verwendung bei Systeminfektionen können die neuen Verbindungen auch zur Be- handlung von durch Bakterien und Pilzen hervorgerufenen Krankheiten der Haut von Warmblütern, sowie zum
Desinfizieren von Mund, Rachen und Darm verwendet werden. Die Anwendung erfolgt bevorzugt in Form von pharmazeutischen oder kosmetischen Kompositionen, die aus etwa 0, 1 bis 5% einer erfindungsgemäss erhält- lichen Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Salze und den üblichen pharmazeutischen oder kosmetischen Trägerstoffen bestehen. Zur äusserlichen Anwendung, z.

B. zur Desin- fektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleim- hautaffektionen, die durchBakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tink- turen und Sprays in Betracht.

Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z. B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässerige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trä- gerstoffe für Puder eignen sich z. B. Stärken, wie Reisstärke, diegewünsohtenfalls z. B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter, oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden kön- nen. Tinkturen enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptablen Salze in wässerigem, insbesondere 45 bis 75% igem Äthanol, dem gegebenenfalls 10 bis 20% Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittleren, wie z.

B. Äthylenglykol, sowie gegebenenfalls von
Emulgatoren bereitet sind.

Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Be- reitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit zirka 1 bis 5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder
Aromastoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutschtabletten, d. h. feste Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem Wirkstoffgehalt von zirka 0, 2 bis 20%, sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.

Zur Darm- und Harnwegdesinfektion kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten,
Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und 90% einer Verbindungder Formel (1) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwi- schen 0, 1 und 2, 5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermögli- chen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die neuen Verbindungen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragée-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konz.

Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Perlen (perlförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten z. B. Mischungen einer Verbindung der Formel (1) oder eines ihrer Salze, mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B.

Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze zum Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor dem Befall von Mikroorganismen, insbesondere von Bakterien und Pilzen, ist sehr vielseitig. So kann man sie direkt in das zu schützende Material einarbeiten, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid, in Papierbehandlungsflotten, in Druckverdicker aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen, in Lacke und Anstrichfarben, welche z. B. Casein enthalten, in Zellstoff, in Viscose-Spinnmasse, in Papier, in tierische Schleime oder Öle, in Permanentschichten auf Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, wie in Seifen, z. B. in Hand-oder Toilettenseifen, in Salben oder Puder.

Ferner kann man sie auch Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente für das Malergewerbe, Weichmacher usw. beigeben.

Verbindungen der Formel (E) können auch in Form ihrer organischen Lösungen, z. B. als sogenannte "Sprays", als Trockenreiniger oder zum Imprägnieren von Holz verwendet werden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweise mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrolfraktionen, aber auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol oder Äthylenglykol-monomethyläther oder-monoäfhyläther, In Frage kommen.

Ferner kann man sie zusammen mit Netz- oder Dispergiermitteln, in Form ihrer wässerigen Disper-

sionen verwenden, z. B. zum Schützen von Substanzen, die zum Verrotten neigen, wie zum Schützen von Le- der, Papier usw.

Wirkstofflösungen oder-dispersionen, die zum Schützen dieser Materialien verwendet werden können, weisen vorteilhaft einen Wirkstoffgehalt von mindestens 0, 001 g/l auf. i Ein weiteres Anwendungsgebiet der neuen Verbindungen besteht im Entkeimen von Waschgut und zum
Schützen von Waschgut gegen Befall durch Mikroorganismen. Man verwendet hiezu entweder oder
Spülflotten, die die genannten Verbindungen mit Vorteil in Konzentrationen von zirka 1 bis 200 ug/ml, be- zogen auf die Flotte, enthalten.

Als waschaktive Substanzen enthalten die Waschflotten beispielsweise anionaktive Verbindungen, wie t durch lipophile Gruppen substituierte aromatische Sulfonsäuren bzw. deren wasserlösliche Salze, etwa das
Natriumsalz der Dodecylbenzolsulfonsäure, oder wasserlösliche Salze von Schwefelsäuremonoestern höher- molekularer Alkohole oder ihrer Polyglykoläther, beispielsweise lösliche Salze von Dodecylalkoholsulfat oder von Dodecylalkohol-polyglykoläthersulfat, oder Alkalisalze höherer Fettsäuren (Seifen), ferner nicht- ionogene waschaktive Substanzen, wie Polyglykoläther höherer Fettalkohole, ferner Polyglykoläther höher- molekularer-alkylierter Phenole sowie auch sogenannte "amphotere" waschaktive Substanzen,

etwa Um- setzungsprodukte der Alkalisalze niederer Halogenfettsäuren mit lipophile Reste enthaltenden Polyalkylen- polyaminen, z. B. mit Lauryldiäthylentriamin. Daneben kann die Flotte auch noch übliche Hilfsstoffe, wie wasserlösliche Perborate, Polyphosphate, Carbonate, Silikate, optische Aufheller, Weichmacher, sauer reagierende Salze, wie Ammonium- oder Zinksilicofluorid oder gewisse organischen Säuren wie Oxalsäu- re, ferner Appreturmittel, z. B. solche auf Kunstharzbasis oder Stärke, enthalten.

Als Waschgut, welches mit erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen enthaltenden Wasch-oder Spül- flotten entkeimt werden kann, kommt vor allem organisches Fasermaterial in Betracht, nämlich solches na-
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oder Seide, oder Fasermaterial synthetischer Herkunft, wie solches auf Polyamid-, Polyacrylnitril- oder Polyesterbasis oder Mischungen oben genannter Fasern.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen verleihen in den vorstehend genannten Konzentrationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandeltenWaschgut eineweitgehende und remanente Keimfreiheit.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind auch gegen die Schweissgeruch erzeugende Bakterienflora sehr wirksam. Wegen ihrer geringen topischen Toxizität sind sie deshalb auch als desodorierende Mittel für Wäsche, z. B. inkorporiert in Reinigungsmitteln, wie in Seifen oder in Haarwaschmitteln oder als Zusätze für kosmetische Mittel, wie Salben oder Cremen, geeignet.

In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische Anwendungsbereiche bestimmt, können die neuen Verbindungen als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreitung des Wirkungsbereiches. Sie können z. B. mit halogenierten Salicylsäurealkylamiden und-aniliden, mit halogenierten Diphenylharnstoffen, mit halogenierten
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pinyläther, kombiniert werden. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit pharmakologisch günstigen Eigenwirkungen, wie z. B. Schwefel als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 30 bis 100 mg p. o. im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.

In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutert.

Die Beispiele sollen jedoch nicht als eine Begrenzung der Erfindung gedacht werden. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : EinGemischaus 21, 7gp-Cycloheptyl-N-äthylanllin, 13, 4g Athoxymethylen-malonsäure- dinitril und 27, 2 g Zinkchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 4 h zum Sieden erhitzt. Dann lässt man abkühlen, versetzt mit Wasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die orga- nischen Phasen werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in Tetrahydrofuran gelöst und über Kieselgel filtriert. Die zweite und dritte Fraktion werden vereinigt, 15 min lang mit 25 g Polyphosphorsäure verrührt und die erhaltene Masse auf Eis gegossen. Man lässt 30 min rühren, stellt mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der Extrakte bleibt ein Öl zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wird.

Das erhaltene

l-Äthyl-3-cyano-4-imino-6-cycloheptyl-l, 4-dihydrochinolin wird mit 15 ml Essigsäure und mit 15 ml Salz- säure versetzt und 15 h zum Sieden erhitzt.

Durch diese Behandlung wird zunächst die Iminogruppe in 4-Stellung verseift und in der hiedurch erhal- tenen 4-Oxo-3-cyanverbindung sodann die Cyanogruppe zur Carboxylgruppe verseift. Nach Beendigung des genannten Erhitzens dampft man zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid und kristallisiert aus wässerigem Äthanol. Man erhält die l-Äthyl-6-cycloheptyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-
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3-carbonsäure- N-äthylanilin).

Beispiel 2 : Eine Lösung von 11 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin in 300 ml Äthanol und 50 ml 10n Natronlauge wird während 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Man verdünnt darauf mit 200 ml
Wasser und säuert die klare Lösung mit konz. Salzsäure an, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, aus Äthanol oder Dimethylformamid umkristallisiert und liefert die 4-Hydroxy-6-cyclohe- xyl-chinolin-3-carbonsäure in Form von schwach gelben Kristallen vom Fp. 263 bis 2650, Ausbeute 9, 5 g =
95% d. Th.

Durch Umsetzen mit derberechneten Menge Natronlauge erhält man das 4-Hydroxy-6-cyclohexyl-cbino- lin-3-carbons äure-natriumsalz.

Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 13g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-ohinolin in 200 ml Äthanol und 200 ml 2 n Natronlauge gibt man unter Rühren 70 ml Äthyljodid hinzu und erwärmt langsam auf 600, wobei eine klare Lösung entsteht. Nachdem man noch 13 h bei 600 gerührt hat, dampft man die Reak- tionslösung am Rotationsverdampfer im Vakuum auf die Hälfte ein. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und säuert mit 2n Salzsäure an, wobei ein weisser fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abgenutscht, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum bei 100 getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petrol- äther erhält man die 1-Äthyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure inForm von weissen
Kristallen vom Fp. 168 bis 169 (Zers. ), Ausbeute 11, 5 g = 77% d.

Th.
EMI9.2
-1, 4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure-natriumsalz.

Beispiel 4 : Eine Suspension von 15 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-7-cyclohexyl-chinolin in 150 ml Äthanol und 150 ml 2 n Natronlauge wird während 7 h am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Äthanol-Wasser und stellt mit 2 n Salzsäure auf pH-Wert 7. Der dabei anfallende kristalline Rückstand wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene 4-Hydroxy-7-cyclohexyl-chinolin-3-carbonsäure schmilzt bei 241 bis 2430 (Gasentwicklung), Ausbeute 11, 1 g = 81% d. Th.
EMI9.3

5 : Eine Aufschlämmung von 32, 7g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-7-cyclohexyl-chinolin und 7, 1 gNatriumhydrid (50% lu in Mineralöl) in 400 ml absolutem Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur unter Wasserausschluss während 45 min gerührt.

Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 350 und es entsteht eine homogene Lösung. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren innerhalb von 10 min 39 g Äthyljodid und rührt während 2 1/2 h bei 550 weiter. Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und langsam unter Rühren 500 ml Wasser zugesetzt. Den entstandenen Niederschlag nutscht man ab, wäscht gut mit Wasser und kristallisiert ihn aus Äthanol-Äther um. Das so erhaltene 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-7-cyclohexyl- - 1, 4-dihydro-chinolin schmilzt bei 176 bis 1780, Ausbeute 33, 5 g = 82, 5% d. Th.

Beispiel 6 : Eine Suspension von 18, 2 g des im Beispiel 5 beschriebenen Esters in 200 ml Äthanol und 200 ml 2 n Natronlauge wird während 15 h am Rückfluss gekocht. Die dabei entstandene klare Lösung dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in zirka 700 ml heissem Wasser, stellt mit 2n Salzsäure auf pH-Wert 1, nutscht die dabei entstandenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser.

Die so gewonnene 1-Äthyl-4-oxo-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure schmilzt bei 222 bis 224 . Die Ausbeute beträgt 16, 5 g = 92, 5% d. Tb.

Durch Umsetzung mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man daraus das 1-Äthyl-4-oxo-7-cy-
EMI9.4
Äther/Hexan), Ausbeute 14,7 g = 75% d. Th.

Beispiel 9 : Ausgehend von 4, 6 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-yclohexyl-chinolin lässt sich das 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-chinolin darstellen; Fp. 163 bis 1650 (aus Wasser/ Dimethylformamid), Ausbeute 4, 3 g = 83% d. Th.

Beispiel 10 : Ausgehend von 1, 0 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclopentyl-chinolin lässt sich in ana- loger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben die 4-Hydroxy-6-cyclopentyl-chinolin-3-carbonsäure darstellen ;
Fp. 252 bis 254 Zers., Ausbeute 0,5 g = 55% d. Th.

Beispiel 11 : Ausgehend von 13 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-7-chlor-chinolin lässt sich ; in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben die 4-Hydroxy-6-cyclohexyl-7-chlor-chinolin-3 - carbonsäu-
EMI10.1
; Fp. 2600 Zers.stellen ; Fp. 285 bis 2870 Zers., Ausbeute 8, 0 g = 92% d. Th.

Beispiel 14 : Ausgehend von 11,0 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-8-cyclohexyl-chinolin lässt sich in ana-
EMI10.2

;Beispiel 16 : In analogerweise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 1,0 g 3-Carb- äthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin die 1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure herstellen ; Fp. 258 bis 2600 (aus Äthanol), Ausbeute 0, 7 g = 74% d. Th.

Beispiel 17 : In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 1,0 g 3-Carb- äthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin die 1-Allyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure herstellen ; Fp. 175 bis 176 Zers. (aus Äthanol/Wasser), Ausbeute 0,6 g = 62% d. Th.

Beispiel 18 : In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3,0 g 3-Carb- äthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin die 1- Benzyl-4-oxo- 6-cyclohexyl-1, 4-dihydro-chinolin - 3-carbon- säure darstellen ; Fp. 199 bis 2010 (aus Äthanol/Wasser), Ausbeute 3, 0 g = 77% d. Th.

Beispiel 19 : In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 13 g 3-Carb- äthoxy-4- hydroxy- 6- [adamantyl- (l) ]-chinolin die 1- Äthyl-4-oxo- 6- [adamantyl- (l) ]-1, 4-dihydrO'Chinolin-3-car- bonsäure herstellen ; Fp. 255 bis 2570, Ausbeute 4,0 g = 30% d. Th.

Beispiel 20 : In analogerweise wie im Beispiel 3 beschrieben kannmanausgehendvon5, Og 3-Carb- äthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-7-chlor-chinolin die 1-Äthyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,4-dihydro-chi- nolin-3-carbonsäure herstellen ; Fp. 237 bis 2380 (aus Äthanol), Ausbeute 3,5 g = 70% d. Th.

Beispiel 21 : In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend vonlOg 3-Carb- äthoxy-4-hydroxy-5- (cyclohexen-1-yl)-chinolin die 1-Äthyl-4-oxo-6-(cyclohexen-1-yl)-1,4-dihydro-chinolin- - 3-carbonsäure herstellen ; Fp. 153 bis 1550 (aus Äthanol), Ausbeute 9,5 g = 95% d. Th.
EMI10.3
: InanalogerWeisewieimBeispiel3 beschrieben kann manausgehend von 4, 9glin ; Fp. 1790 (aus Äther/Methylenchlorid), Ausbeute 8,6 g = 82% d. Th.

Beispiel 24 : In analoger Weise wie im Beispiel 5 beschrieben, erhält man ausgehend von 10, 0 g
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6-cyclohexyl-chinolinlin und 9, 5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 500 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Wasserausschluss während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 300 und es entsteht eine homogene Lösung. Anschliessend rührt man die Lösung noch 30 min bei 500. Zu der abgekühlten Lösung tropft man unter Rühren innerhalb 10 min 52 g Äthyljodid und rührt 3 h lang bei 50 bis
EMI10.5
ester schmilzt bei 154 bis 1560. Die Ausbeute beträgt 14,5 g = 24, 7% d.

Th. Nach nochmaliger Umkristallisation aus i-Propanol/Äther schmilzt das Produkt bei 158 bis 1590.
EMI10.6

dampft. Der Rückstand wird mit 2n Salzsäure versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abgenutscht und gut mit Wasser gewaschen. Die so gewonnene 1-Äthyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-ohinolin-
EMI11.1

3-carbonsäureBeispiel 27 : Zu einer Lösung von 1, 45 g Natrium in 150 ml absolutem Methanol gibt man unter Rühren 14 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-chinolin und erhitzt für 1 h zum Sieden unter Wasseraus- schluss. Dann tropft man 7, 15 g Benzylchlorid zu der Reaktionsmischung und kocht für weitere 5 h am Rück- fluss. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen viermal 500 ml Chlo- roform und 500 ml1n Pottasche-Lösung bei 0 . Die organischen Phasen werden mit zweimal 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Mehrmaliges Kristalli- sieren des Eindampfrückstandes aus Äthanol liefert das 1-Benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-di- hydro-chinolin vom Fp. 211 bis 2130, Ausbeute 5, 0 g = 28% d.

Th.

Beispiel 28: 4,3 g 1-Äthyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carbonsäureäthylester werden mit 1, 75 g p-Chloranilin in 200 ml Xylol am Rückfluss (Wasserabscheider) gekocht. Nach 6 h wird der Was- serabscheider vollständig entleert, 100 ml Xylol zugeführt und anschliessend kocht man weitere 15 h am
Rückfluss. Die Xylollösung wird im Vakuum eingeengt. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgenutscht und mit Xylol und Petroläther gewaschen. Es liegt das 1-Äthyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3- (p-chlor- carboxanilid) vom Fp. 188 bis 190 vor, Ausbeute 3,7 g = 70% d. Th.

Beispiel 29: Analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 11,0 g
EMI11.2
das l-Methy]-3-carboäthoxy-4-oxo-6-cyclo-Beispiel 30 : Analog zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 10, 0 g 1-Methyl-3-carbäthoxy-4-hydroxy-6-cycloheptyl-1, 4-dihydro-chinolin die l-Methyl-4-oxo-6-cycloheptyl- -1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure vom Fp. 253 bis 2550 (aus Methylenchlorid-Äther), Ausbeute 7,4 g = 82% d. Th.
EMI11.3
87% d. Th.

Beispiel 32 : Analog zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehendvonll Og 1-Hexyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-cycloheptyl-1,4-dihydro-chinolin die 1-Hexyl-4-oxo-7-cycloheptyl-1,4-di- hydro-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 85 bis 87, (aus Äther), Ausbeute 6, 7 g = 65% d. Th.

Beispiel 33 : Analog Beispiel 2 kann man ausgehend von 12, 0 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cyclo- octyl-chinolin die 4-Hydroxy-6-cyclooctyl-chinolin-3-carbonsäure vom Fp. 260 bis 262 (Zers.) (aus Ätha- nol) erhalten, Ausbeute 10, 0 g = 91% d. Th.

Beispiel 34 : Analog Beispiel 3 kann man ausgehend von 10,0 g 4-Hydroxy-6-cyclooctyl-chinolin- - 3-carbonsäure mit Äthyljodid die 1-Äthyl-4-oxo-6-cyclooctyl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure vom Fp. 152 bis 154, Ausbeute 7, 0 g = 70% d. Th. erhalten.

Beispiel 35: 4 g 4-Hydroxy-6-methoxy-7-cyclohexylcarbostyril-3-carbonsäureäthylester werden in 40 ml 2n Natronlauge und 100 ml absolutem Äthanol suspendiert. Diese Suspension wird 4 h beiRückfluss gekocht, und geht dabei in eine Lösung über. Nach dem Entfernen des Äthanols im Vakuum wird die wässerige Lösung mit Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

Der Niederschlag
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6-methoxy-7-cyclohexylcarbostyril-3-carbonsäureBeispiel 36 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 35 beschrieben, kann man ferner herstellen :
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7-Chlor-6-cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 2800 (Zers. ), 6-Cycloheptyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 275 , 6-(1-Cyclohexenyl)-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 285 bis 287, 6- (l-Adamantyl)-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 300 , 1-Äthyl-7-chlor-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 237 bis 238 , 1-Äthyl-7-cyclohexyl-4-hydroxycarbonstyril-3-carbonsäureäthylester, Fp. 99 bis 1010, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. über 300,
EMI11.6

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen der Formel EMI12.1 worin Ph einen einen cycloaliphatischenRest tragenden 1, 2-Phenylenrest, RX eine freie oder verätherte Hy- droxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe, RG einen Alkylrest, eine freie oder durch Nie- ;

deralkyl veratherte Hydroxygruppe oder vor allem ein Wasserstoffatom und R einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen EMI12.2 stens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, Racematgemische, reinen Racemate bzw. opti- , schen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI12.3 EMI12.4 <Desc/Clms Page number 13> der Formel (I) mit ungesättigten Resten, die Doppelbindung hydriert.

10. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit Nitrogruppe (n), die Nitrogruppe (n) zu Aminogruppen reduziert. EMI13.1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen'der Formel (1), worin Ro für eine Hydroxygruppe steht, die Hydroxygruppe alkyliert.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel EMI13.2 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 und 8 besetzt und einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder 1-Adamantyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet und R, R und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI13.3 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 und 8be- setzt und einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder 1-Adamantyl bedeutet, R a Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, Roa Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet und R und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und erhaltene Verbindungen der Formel (1) gewünschtenfalls ineinander, jedenfalls aber, sofern Rx von Hydroxy,

Niederalkoxy oder einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe verschieden ist, R in eine dieser Gruppen überführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI13.4 EMI13.5 <Desc/Clms Page number 14> jedenfalls aber, sofern Rx von Hydroxy, Niederalkoxy oder einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe verschieden ist, Rx in eine dieser Gruppen überführt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI14.1 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 oder 8 EMI14.2 droxy, Niederalkoxy mit bis zu 3 C-Atomen oder gegebenenfalls substituierten Anilino verschieden ist, Rx in eine dieser Gruppen überführt. EMI14.3 nachvon Verbindungen der Formel EMI14.4 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 in einer der Stellungen 6,7 oder EMI14.5 gp-Chloranilino verschieden ist, B, in eine dieser Gruppen überführt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI14.6 ausgeht, worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und in der erhaltenen Verbindung der Formel (t) den Rest COR für den Fall, dass er keine Carboxylgruppe bedeutet, zur Carboxylgruppe hydrolysiert.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von <Desc/Clms Page number 15> Verbindungen der Formel EMI15.1 EMI15.2 EMI15.3 EMI15.4

Verfahren20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 13 und 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 13 und 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 13 und 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.