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Verfahren zur Herstellung von neuen Isoajmalinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoajmalinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und X (-) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man in an sich bekannter Weise Isoajmalin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X ein Halogenatom oder den Rest einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe werden entweder in äquimolaren Mengen eingesetzt, oder es wird ein Überschuss der Verbindung der Formel RX verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von iner- ten Losungsmitteln, beispielsweise Äthanol/Wasser, Methanol, Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und : LOO C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der ein- gesetzten Verbindung der Formel RX oder des Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch ein grösserer Überschuss der Verbindung der Formel RX verwendet werden.
Bei der Umsetzung von reinem Isoajmalin mit Verbindungen der Formel RX unter den oben angegebenen Bedingungen tritt eine teilweise Isomerisierung am Kohlenstoffatom 20 ein. Das Reaktionsprodukt enthält etwa 15 bis 200/0 N-Alkyl-ajmaliniumsalz der allgemeinen Formel
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in der R und X(-) die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Salze der Formel n sind bereits aus der deutschen Patentschrift Nr. 1154120 bekannt, überraschenderweise sind jedoch die entsprechenden Isoajmaliniumsalze der Formel I bei gleicher Wirkungsstärke weniger toxisch, wie weiter unten nachgewiesen wird.
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matographisch auf Al203 G Merck im System Benzol/Methanol (90 : 10) trennen. Hiebei hat beispielsweise N-Propyl-ajmaliniumbromid RF zirka 0,8 und N-Propyl-isoajmaliniumbromid Rp zirka 0, 65.
Zur halbquantitativen Bestimmung des Gehaltes an Isoajmaliniumverbindung, die in der entsprechenden Ajmaliniumverbindung enthalten ist, werden steigende Mengen an Isoverbindung gleichzeitig auf die Chromatbgraphieplatte aufgetragen und unter der UV-Lampe und nach Besprühen mit Jodspray vergleichend ausgetestet. Analog wird die Bestimmung der Ajmaliniumverbindungen durchgeführt, die in den entsprechenden Isoajmaliniumverbindungen enthalten sind. Ergänzend dazu werden die Flecke nach ihrer Trennung von der Sorptionsschicht abgekratzt, eluiert und spektrophotometrisch vermessen. Diese Methode gestattet eine quantitative Aussage über den mengenmässigen Anteil der beiden oben erwähnten Formen.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung.
Nach der Methode von Dawes (Brit. Journ. Pharmacol., l [1946], S. 90) wurde die antiarrhythmische Wirkung an isolierten Meerschweinchenvorhöfen geprüft. Bei elektrischer Reizung wird die maximale Frequenz ermittelt, der die Präparate mit regelmässigen Kontraktionen folgen, und ihre prozentuale
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Herabsetzung <SEP> der <SEP> oberen <SEP> Frequenz
<tb> nach <SEP> Einwirkungszeiten <SEP> von
<tb> 10 <SEP> min <SEP> 20 <SEP> min <SEP>
<tb> Substanz <SEP> Konzentration <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> N-Propyl-isoajmaliniurn-2, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-6-45, <SEP> 5-68, <SEP> 6 <SEP>
<tb> bromid
<tb> - <SEP> 6
<tb> N-Propyl-ajmalinium- <SEP> 5x10-47, <SEP> 2-67, <SEP> 5 <SEP>
<tb> bromid
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Die akute Toxizität dieser beiden Substanzen wurde vergleichend an Mäusen intravenös und peroral bestimmt. Die LD50 beträgt für
N-Propyl-isoajmaliniumbromid 3, 46 mg/kg iv. (60 Tiere)
0, 49 g/kg p. o. (50 Tiere)
N-Propyl-ajmaliniumbromid 2, 13 mg/kg i. v. (70 Tiere)
0, 36 g/kg p. o.
(80 Tiere)
Die Unterschiede in der peroralen Toxizität sind noch deutlicher, wenn man die beiden Verbindungen mit einem Elektro-Vibrator auf gleiche Teilchengrösse mit einem Durchmesser der Hauptmenge unter 8 li mahlt. Die LD 50 beträgt dann für die mikronisierten Substanzen
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75g Isoajmalin werden in 300 ml 60% igem Äthanol suspendiert und mit 73 ml n-Propylbromid versetzt. Diese Suspension wird unter kräftigem Rühren 8 h am Rückfluss erhitzt, wobei sich ein feinkristalliner Niederschlag bildet. Die Substanz wird abgesaugt, gut mit Aceton nachgewaschen und im Hochvakuum bei 50 C getrocknet. F. 291 bis 294 C (Zers. ).
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ester versetzt.
Die Suspension wird 8 h am Rückfluss erhitzt, filtriert und die klare Lösung im Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt, wobei ein farbloses Harz erhalten wird. Dieses rührt man mit 100 ml abs. Äther aus, wobei feinkristallines N (b)-Propyl-isoajmalinium-p-toluolsulfonat vom F. 126 bis 1300C (Zers. ) erhalten wird.
Beispiel 3 : N (b)-Butyl-isoajmaliniumbromid
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Die Suspension wird im Wasserbad 8 h auf 950C erhitzt, wobei nach kurzer Zeit eine klare Lösung erhalten wird, aus der langsam das gewünschte Produkt ausfällt. Die Substanz wird abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und im Hochvakuum bei 500C getrocknet. F. 272 bis 275 C (Zers. )
Auf die gleiche Weise wurden, mit 60%igem Äthanol als Lösungsmittel, die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhalten.
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Beispiel <SEP> R <SEP> X <SEP> Schmelzpunkt, <SEP> C
<tb> 4 <SEP> -CH2-CH=CH2 <SEP> Br(-) <SEP> 261 <SEP> bis <SEP> 264 <SEP> (Zers.)
<tb> 5 <SEP> -CH2-C=CH <SEP> Cl(-) <SEP> 228 <SEP> bis <SEP> 230 <SEP> (Zers.)
<tb> 6 <SEP> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 <SEP> J <SEP> (-) <SEP> 251 <SEP> bis <SEP> 253 <SEP> (zers.)
<tb> H3C
<tb> 7 <SEP> #CH-CH2-CH2-CH3 <SEP> Br <SEP> (-) <SEP> 318 <SEP> bis <SEP> 320 <SEP> (Zers.)
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