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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Ajmalins Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Ajmalins der Formel
EMI1.1
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach für die Herstellung von quartären Ammoniumsalzen an sich bekannten Methoden, nämlich durch Umsetzung von Ajmalin mit einer Verbindung der Formel RX, wobei R und X die angeführte Bedeutung besitzen. Die Ausgangsstoffe werden hiebei zweckmässig in äquimolaren Mengen eingesetzt bzw. wird ein geringer Überschuss der Verbindung RX verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, Methanol, Nitromethan, Acetonitril, Benzylalkohol, Dimethylformamid usw., bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann ferner auch ein grösserer Überschuss der Verbindung RX verwendet werden.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung. Es war zwar bereits bekannt, dass Ajmalin eine antiarrhythmische Wirkung besitzt, gleichzeitig weist es jedoch eine hohe Toxizität auf. Das ebenfalls aus der Literatur bekannte N-Methyl-Ajmalin unterscheidet sich in seiner Wirkung nicht vom Ajmalin.
Überraschenderweise sind die neuen Verbindungen wesentlich stärker antiarrhythmisch wirksam, während die Toxizität nicht im gleichen Masse zunimmt, so dass der therapeutische Index wesentlich günstiger ist als der der bekannten Verbindungen. Ausserdem weisen die neuen Verbindungen eine analgetische und antipyretische Wirksamkeit auf. Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : 1 g Ajmalin wird in 4 cm3 Chloroform gelöst und mit l cm3 Allylbromid versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die noch klare Lösung kurz auf eine Temperatur unter 0 C abgekühlt, wobei alsbald Kristallisation eintritt.
Zur Reinigung des gebildeten N-Allyl-ajmalin-bromids kann man das Rohprodukt aus einem Gemisch von absolutem Methanol und absolutem Äther umkristallisieren, wobei man farblose Kristalle vom F. = 252 bis 254 C erhält.
Beispiel 2 : 8 g Ajmalin werden in 25 cm3 absolutem Chloroform gelöst und mit 8 cm3 n-Propylbromid versetzt. Diese Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein farbloses Produkt aus- fällt, das abgesaugt, mit Chloroform und Äther nachgewaschen und getrocknet wird. Zur weiteren Reinigung wird die Substanz aus einem Gemisch von absolutem Methanol und absolutem Äther umkristallisiert, wobei man Kristalle vom F. = 273 bis 275 C erhält.
Beispiel 3 : 1 g Ajmalin wird in 3 cm3 absolutem Chloroform gelöst und mit 1 cm3 sek.-Amyljodid versetzt. Diese Lösung wird 90 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Das Rohprodukt wird in absolutem Methanol gelöst, kurze Zeit mit Aktivkohle aufgekocht, filtriert und bis
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zur beginnenden Kristallisation mit absolutem Äther versetzt, wobei man Kristalle vom F. = 238 bis 240'C erhält.
Auf die gleiche Weise wurden die Verbindungen der nachstehenden Tabelle erhalten :
EMI2.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> X <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 4-CH2-C-CH <SEP> Cl <SEP> (-) <SEP> 176 <SEP> bis <SEP> 178 <SEP> C <SEP>
<tb> 5-CH.-CH2-CH2-CH3 <SEP> Br <SEP> (-) <SEP> 268 <SEP> bis <SEP> 271 <SEP> 0 <SEP> C
<tb> 6-CH2-CH2-CH2-CH-CH3 <SEP> J <SEP> (-) <SEP> 248 <SEP> bis <SEP> 250 <SEP> 0 <SEP> C <SEP>
<tb>
EMI2.2
Trockne eingeengt, wobei als Rückstand ein schwach gefärbtes Harz verbleibt. Dieses wird mit absolutem Äther versetzt. Auf diese Weise erhält man ein amorphes Produkt, das abgesaugt und im Exsiccator getrocknet wird.
Zur Reinigung kristallisiert man das N (b)-Propyl-ajmalinium-p-toluol-sulfonat mehrmals aus Dioxan um, wobei farblose Kristalle vom F. = 129 bis 133 C anfallen.