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Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Alkyl-4-pyridinaldehydthiosemicarbazone
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen Derivaten des 4-Pyridinaldehydthiosemicarbazons, entsprechend der allgemeinen Formel
EMI1.1
wobei R für eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl oder Äthyl steht.
Es ist bekannt, 4-Pyridinaldehydthiosemicarbazon in der Weise herzustellen, dass man 1-Isonicotin-
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LösungsmittelDiese Verbindung findet Verwendung als Tuberkulostatikum. Ihre tuberkulostatische Hemmwirkung ist jedoch relativ gering. Sie beträgt beispielsweise nach Angaben von W. D. Wiezorek (medicamentum 1962/4, S. 102) etwa 1 - 5 Y Iml.
Es wurde nun gefunden, dass neuartige, bisher in der Literatur noch nicht beschriebene Abkömmlinge dieser Verbindung erhalten werden, die in ihrer tuberkulostatischen Wirkung das 4-Pyridinaldehydthiosemicarbazon weit übertreffen, wenn man 2-Alkylisonicotinsäureester zunächst mittels einer wässerigen Hydrazinhydratlösung-in 2-Alkylisonicotinsäurehydrazide überführt, diese mit Benzolsulfochlorid bzw. dessen Homologen umsetzt und die dabei entstehenden 1- (2'-Alkylisonicotinoyl)-2-benzolsulfonyl- hydrazine analog der unsubstituierten Verbindung in Gegenwart von Thiosemicarbazid thermisch zu 2-Alkyl-4-pyridinaldehydthiosemicarbazonen zersetzt.
Wie Hagenbach und Gysin (Experentia VIII, 184, Basel 1952) über ihre Untersuchungen des 4-Pyridinaldehydthiosemicarbazons und verwandter Verbindungen mitteilen, kann sowohl beim 4- als auch beim 3-Pyridinaldehydthiosemicarbazon die tuberkulostatische Aktivität durch kleine Änderungen im Molekül verlorengehen. Es war daher überraschend, dass im Gegensatz dazu die neuen 2-alkyl-substi- tuieren Verbindungen des 4-Pyridinaldehydthiosemicarbazons eine gegenüber der Stammsubstanz stark verbesserte tuberkulostatische Wirkung zeigen, wie aus der. nachstehenden Tabelle hervorgeht.
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<tb>
Substanz <SEP> 0,1 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> Y/ml <SEP> a) <SEP>
<tb> 4-Pyridinaldehydthiosemicarbazon <SEP> + <SEP> + <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2-Methyl-4-pyridinaldehydthiosemicarbazon <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2-Äthyl-4-pyridinaldehydthiosemicarbazon <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
EMI2.2
EMI2.3
<tb>
<tb> HemmkC7H9N3O <SEP> (Mol-Gew. <SEP> 151.17)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 611o <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 79% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 74% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 02% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 37%
<tb>
5, 5 g 2-Methl-isonicotinsäurehydrazid wurden in 20 ml Pyridin gelöst. Unter Kühlung wurden 7 g Toluolsulfochlorid langsam zugetropft. Es bildete sich eine klare Lösung.
Aus dieser wurden zwei Drittel des zugegebenen Pyridins im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gegossen, wobei 10,8 g 1-(2'-Methylisonicotinoyl)-2-toluolsulfonylhydrazin ausfielen, was einer Ausbeute, von 9810 der Theorie entspricht.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte :
EMI2.4
<tb>
<tb> CHNgSO <SEP> (Mol-Gew. <SEP> 305, <SEP> 36)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C'55, <SEP> 05% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 76%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 14% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 74%
<tb>
EMI2.5
men mit 40 ml Äthylenglykol, 9,8 g wasserfreier Soda sowie 3,6 g Thiosemicarbazid langsam auf 1600C erhitzt. Bei 1200C begann ein heftiges Schäumen. Die Temperatur wurde 2 min auf 1600C gehalten.
Nach Abkühlen wurden 200 ml Wasser zugegeben. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und aus Propylalkohol umkristallisiert. Es wurden 1 g 2-Methyl-4-pyridinaldehydthiosemicarbazon mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 2460C erhalten, was einer Ausbeute von 150/0 der Theorie entspricht.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte :
EMI2.6
<tb>
<tb> CHS <SEP> (Mol-Gew. <SEP> 194, <SEP> 27)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 46% <SEP> H <SEP> 5,19% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 84%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 53% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 03%
<tb>
Beispiel 2 : 100 g 2-Äthyl-isonicotinsäuremethylester wurden zusammen mit 70 g einer 57%igen wässerigen Hydrazinhydratlösung und 120 ml Äthanol 3 h am Rückfluss gekocht. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand aus einem Gemisch von Propyläther und Propylalkohol umkristallisiert.
Es wurden 50 g 2-Äthyl-isonicotinsäurehydrazid mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 720C erhalten, was einer Ausbeute von 50% der Theorie entspricht.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte :
EMI2.7
<tb>
<tb> C <SEP> H11N3O <SEP> (Mol-Gew. <SEP> 165. <SEP> 20)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 16% <SEP> H, <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 25,43%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 74% <SEP> N <SEP> 25, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
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35 g 2-Äthyl-isonicotinsäurehydrazid wurden in 250 mipyridingeiast. Unter Eiskühlung wurden langsam 50 g Benzolsulfochlorid zugetropft. Anschliessend wurden zwei Drittel des angewandten Pyridins im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser gegossen, wobei 50 g 1-(2'-Äthylisonicotinoyl)- - 2-benzolsulfonylhydrazin ausfielen, die abgesaugt wurden. Die Ausbeute betrug 78% der Theorie.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte :
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<tb>
<tb> CHNgSO <SEP> (Mol-Gew. <SEP> 305. <SEP> 34) <SEP>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,05% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 13,77%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 711a <SEP> H'5, <SEP> 05% <SEP> N <SEP> 13,45%
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50 g 1-(2'-Äthylisonicotionyl)-2-benzolsulfonylhydrazin, 48 g wasserfreie Soda sowie 18 g Thiosemicarbazid wurden in 200 ml Äthylenglykol 3 min auf 1600C erhitzt. Nach Abkühlen wurden 200 ml Wasser hinzugegeben und das ausgefalleneThiosemicarbazon abgesaugt. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Propylalkohol und Wasser umkristallisiert. Es wurden 12, 5 g 2-Äthyl-4-pyridinaldehydthiosemicarbazon mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 2260C erhalten, was einer Ausbeute von 36, 5% der Theorie entspricht.
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