AT225197B - Verfahren zur Herstellung der neuen N-[p-3,3-disubstituierten-1-Azetidinyläthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamide - Google Patents

Description

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen, pharmakologisch wirksamen   N- [p- (3, 3-disubstituierten-l-AzetidinyIäthoxy)-benzyl]-3, 4, 5-trimethoxybenzamide   der Formel I : 
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 in welcher   Rund R 1 gleich   oder verschieden sind und einen niederen aliphatischen Alkylrest bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle antiemetische Eigenschaften. 



  Zum Beispiel zeigt die Verbindung der obigen Formel, in welcher   R und R beide   ein Methylradikal bedeuten, eine sehr niedrige Toxizität. In Mäusen ist die LDso per os zirka 900 mg/kg, intraperitoneal 600 mg/kg und intravenös 110   mg/kg.   



   Bei subkutaner Verabreichung von 25 bis 30 mg/kg an Hunde verhindert das Produkt das durch subkutane Verabreichung von Apomorphinhydrochlorid   (0, 1 mg/kg)   verursachte Erbrechen ; guter Schutz wird auch mit 20 mg/kg erreicht. Mündlich wird ein vollständiger Schutz mit zirka 50 mg/kg und ein guter Schutz mit 40 mg/kg erreicht. Im Vergleich mit bekannten antiemetischen Mitteln zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den Vorteil, dass sie keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen. 



  Zum Beispiel besitzen sie keine Cholinesterase hemmende Wirkung, die von vielen strukturähnlichen Stoffen ausgeübt wird. 



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man p-Hydroxybenzylamin mit   3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid   in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären aliphatischen oder heterocyclischen Amins umsetzt, das ausgeschiedene   N- (p-Hydroxybenzyl)-3, 4, 5-trimethoxybenzamid   sammelt, ein Alkalimetallsalz desselben mit einem   l- (ss-ChloräthyI)-3, 3-dialkylazetidin   in einem inerten organischen   Lösungsmittel   auf   65-700 C   erwärmt, und das hiebei entstandene Endprodukt in üblicher Weise isoliert. Im Falle der Verbindung der Formel I, in welcher R und R'Methyl bedeuten, wird z.

   B. die Mischung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem organischen   Lösungsmittel   suspendiert, das anorganische Salz abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Diäthyläther gelöst und das Produkt aus der Diäthylätherlösung durch Zusatz von Petroläther gefällt. 



   Das Reaktionsschema ist das folgende : 
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   Das bei der obigen Umsetzung verwendete l-(ss-Chloräthyl)-3,3-dialkylazetidin wird wie folgt hergestellt : Einer kalten Lösung von Äthylenoxyd wird eine kalte Lösung von 3, 3-Dialkylazetidin tropfenweise unter Rühren bei 0   C zugesetzt. Die Mischung wird einige Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, das organische Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. 



  Eine Chloroformlösung von 1-(ss-Hydroxyäthyl)-3,3-dialkylazetidin wird dann mit Thionylchlorid bei einer unter 10   C liegenden Temperatur behandelt, die Reaktionsmischung wird bis zum Siedepunkt erhitzt, dann abgekühlt und in Eis gegossen. Die wässerige Schicht wird mit einer NäsCOg-Lösung alkalisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird im Vakuum destilliert. 



  Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung : Beispiel : 1- (ss-Hydroxyäthyl)-3,3-dimethylazetidin. 



  Einer Lösung von 48 g Äthylenoxyd in 250 cm3 wasserfreiem Äthanol wird eine Lösung von 85 g 3, 3-Dimethylazetidin in 50 cm3 wasserfreiem Äthanol unter Rühren bei zirka 0  C langsam zugesetzt. 



  Nach 2 Tage langem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand   
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Einer Lösung von   25,   8 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-3,3-dimethylazetidin in 80 cm3 Chloroform werden 38 g Thionylchlorid bei einer unter 10  C liegenden Temperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Siedepunkt erhitzt. Nach Abkühlung wird die Mischung in Eis gegossen, die wässerige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, mit einer   NaCOg-Lösung   alkalisiert und mit Diäthyläther extrahiert. 



  Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird im Vakuum destilliert.   Sdp. 47-51   C/   24 mm ; Ausbeute 20, 3 g   (68%).   



    N- (p-Hydroxybenzyl)-3, 4, 5-trimethoxybenzamid.    



   Einer Lösung von 21 g p-Hydroxybenzylamin in wasserfreiem Pyridin wird eine Lösung von 39 g   3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäurechlorid   in wasserfreiem Benzol 15 min lang ohne   10  C   zu übersteigen, hinzugetropft. Die Mischung wird 6 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene gelbe Niederschlag 
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Einer Lösung von 23 g Natrium in 250 cm3 Isopropylalkohol wird eine Lösung von   31,   7   g N- (p-Hydroxy-   benzyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid in 250 cm3 Isopropylalkohol bei 65-70  C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird zirka 30 min lang gerührt, dann werden 16 g 1-(ss-Chloräthyl)-3,3-dimethylazetidin tropfenweise zugesetzt und die Mischung wird bei derselben Temperatur 5 h gerührt.

   Das organische Lösungsmittel und der Überschuss der freien Base werden im Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und das NaCl abfiltriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther   versetzt,. -der   ungelöste Anteil abfiltriert und die Lösung bis zirka 15 cm3 konzentriert. 



  Durch Zusatz von Petroläther bildet sich ein Niederschlag, der gesammelt wird. Ausbeute 28 g   (54%),   Schmp.   95-97  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen N-[p-(3,3-disubstituierten-1-Azetidinyläthoxy)-benzyl]-3,4,5trimethoxybenzamide der Formel I : EMI2.4 EMI2.5 schen Amins umsetzt, das gebildete N- (p-Hydroxybenzyl)-3, 4, 5-trimethoxybenzamid in ein Alkalisalz desselben überführt, und dieses mit einem l- (ss-Chloräthyl)-3, 3-dialkylazeddin in einem inerten organischen Lösungsmittel auf 65-70 C erwärmt und das hiebei entstandene Endprodukt isoliert.