AT164533B

AT164533B - Verfahren zur Herstellung von neuen Äthylendiaminderivaten

Info

Publication number: AT164533B
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1947-08-19
Filing date: 1948-08-04
Publication date: 1949-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Äthylendiaminderivaten
N-Phenyl-, N-(2-Pyridyl)-und N-(2-Pyrimidyl)N-benzyl-N'-dimethyl-äthylendiamine, welche in der p-Stellung des Benzylrestes durch Halogen substituiert sind, sind bisher nicht bekanntgeworden. Vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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worin R den Phenyl-, 2-Pyridyl-oder 2-Pyrimidylrest und Halogen ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom bedeuten.

Äthylendiaminderivate sind bereits in grosser Zahl bekannt. Derivate des N-Benzyl-N', N'-dimethyläthylendiamins, welche denjenigen der vorliegenden Erfindung konstitutionell nahestehen, sind ebenfalls bekannt. Einige von ihnen
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N'-dimethyl-äthylendiamin, N- (2-Pyridyl)-Nbenzyl-N', N'-dimethyl-äthylendiamin und N- (2-Pyrimidyl)-N-benzyl-N', N'-dimethyl-äthylendiamin. Es ist ausserdem bekannt, dass die Substitution des Benzylrestes durch Alkyl-oder Alkoxygruppen im allgemeinen die Antihistamin- Aktivität solcher Verbindungen herabsetzt, zum Teil sogar aufhebt. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden nur einige p-Menthoxysubstitutionsprodukte.

Wie nun gefunden wurde, setzt auch Substitution des Benzylrestes durch Chlor in o-oder in m-Stellung die Wirksamkeit herab und erhöht teilweise die Toxizität der Verbindungen, selbst dann, wenn gleichzeitig die p-Stellung des Benzylrestes durch Chlor substituiert ist.

Es konnte deshalb nicht vorausgesehen werden und ist überraschend, dass im Benzylrest in 4-Stellung durch Halogen substituierte Äthylendiaminderivate gemäss obiger Formel, insbesondere die p-Chlorverbindungen, im Gegensatz zu anderen Substitutionsprodukten eine grössere therapeutische Breite (errechnet aus dem Verhältnis Toxizität zu Antihistamin-Aktivität) aufweisen als die entsprechenden nichtsubstituierten Grundkörper. Dieser Effekt kann durch Steigerung der Antihistamin-Aktivität, durch Verminderung der Toxizität oder durch ein Zusammenwirken beider Faktoren zustande kommen. Es ist klar, dass die Vergrösserung der therapeutischen Breite einen wesentlichen Vorteil für die therapeutische Verwendung bedeutet.

Im folgenden sei die spasmolytische Wirkung gegen Histamin am überlebenden Meerschweinchendarm, die Toxizität und die daraus errechnete therapeutische Breite einer Verbindung nach vorliegender Erfindung mit den entsprechenden Daten der analogen chlorfreien Verbindung verglichen :
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<tb>
<tb> Antihistamin-Toxizität
<tb> Aktivität. <SEP> D. <SEP> 1. <SEP> 50, <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Therapeutische
<tb> Gleicher <SEP> Effekt <SEP> Maus <SEP> Breite
<tb> bei <SEP> folg. <SEP> Dosen <SEP> mg/kg
<tb> # <SEP> 1,2&gamma; <SEP> 32 <SEP> 26
<tb> #
<tb> # <SEP> 0,57&gamma; <SEP> 48 <SEP> 84
<tb> #
<tb> CH- <SEP> -Cl
<tb>

Die Herstellung der eingangs definierten Äthylendiaminderivate erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Z.

B. kann man von einem
Amin der Formel
R-NH2 worin R die eingangs definierte Bedeutung hat, ausgehen und in dieses, nach den für die Alky- lierung von Aminen üblichen Methoden, in beliebiger Reihenfolge einen ss-Dimethyl-amino- äthyl-und einen p-Halogenbenzylrest einführen.
Verbindungen, welche sich zur Einführung der genannten Reste eignen, sind vor allem die reaktionsfähigen Ester der entsprechenden Alkohole. Als reaktionsfähige Ester seien beispielsweise die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere die Chloride, Bromide und Jodide, die Ester mit Schwefelsäure, mit aliphatischen und mit aromatischen Sulfonsäuren, genannt. Die Ester mit Chlorwasserstoff werden wegen ihrer leichten Zugänglichkeit meist bevorzugt.

Die Umsetzung kann in An-oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und gegebenenfalls unter Zusatz von säurebindenden Mitteln erfolgen.

Bedeutet R einen heterocyclischen Rest, so kann das zu ersetzende Wasserstoffatom auch vorzugsweise zuerst in bekannter Weise, z. B. durch Umsatz mit Alkalimetall oder Alkalimetallamid, gegen ein Metallatom vertauscht werden.

Zur Einführung des p-Halogen-benzylrestes kann man auch statt eines reaktionsfähigen Esters eines p-Halogenbenzylalkohols den entsprechenden p-Halogen-benzaldehyd oder eine Verbindung, welche den Aldehyd leicht abgibt, wie z. B. die Natriumbisulfitverbindung des betreffenden Aldehyds, in Gegenwart eines Reduktionsmittels verwenden, wie dies zur Alkylierung von Aminen ebenfalls an sich bekannt ist. Als Reduktionsmittel eignet sich vor allem katalytisch erregter Wasserstoff ; auch andere Reduktionsmittel, wie amalgamiertes Aluminium, können verwendet werden.

Die Einführung des ss-Dimethylamino-äthyl- restes kann auch auf indirektem Wege erfolgen, indem zunächst analog zur Einführung des ss-Dimethylamino-äthylrestes eine Gruppe eingeführt wird, welche später in an sich bekannter Weise in den 3-Dimethylamino-äthylrest übergeführt werden kann. Solche Gruppen sind z. B. : ss-Halogen-äthyl, ss-Oxy-äthyl,-CHz-CH-O- S02-R' (R'= aliphatischer oder aromatischer Rest), Cyanomethyl, ss-Dialkoxy-äthyl.

Beispielsweise wird eine ss-Oxy-äthylgruppe nach Überführung in einen reaktionsfähigen
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setzung mit Dimethylamin ohne Schwierigkeit in die ss-Dimethylamino-äthylgruppe umgewandelt.

Die Cyanomethylgruppe, eingeführt durch Umsatz des entsprechenden Amins mit Monohalogenacetonitril, wird durch Reduktionvorteilhaft katalytisch in Gegenwart von Ammoniak-in die ss-Amino-äthylgruppe und diese durch nachträgliche Behandlung mit Methylierungsmitteln in die S-Dimethylamino- äthylgruppe übergeführt. Wird die Hydrierung statt in Gegenwart von Ammoniak in Anwesenheit von Dimethylamin durchgeführt, so kann man auch direkt zum Endprodukt gelangen.

Die ss-Diaikoxy-äthylgruppe, eingeführt durch Umsatz des entsprechenden Amins mit Monohalogenacetal wird direkt oder nach mineralsaurer Hydrolyse durch Kondensation mit Dimethylamin und gleichzeitiger Reduktion, z. B. katalytisch oder mit Aluminiumamalgam, in die 9-Dimethylamino-äthylgruppe übergeführt.

Man kann auch von einem 2-Halogen-pyridin oder einem 2-Halogen-pyrimidin ausgehen und diese Verbindung mit einem sekundär-tertiären Amin der Formel
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umsetzen. Die Reaktion gelingt durch Erhitzen der beiden Komponenten in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pyridin, Chinolin, Pottasche u. dgl., oder auch eines zweiten Mols des Amins der obenstehenden Formel. Halogenwasserstoffabspaltung erleichternde Katalysatoren, wie z. B. Kupferbronze, können zugesetzt werden.

Die erhaltenen neuen Äthylendiaminderivate sind stark basische Flüssigkeiten, die in Wasser 'praktisch unlöslich sind. Sie bilden mit anorganischen und mit organischen Säuren, welche für die Herstellung von Salzen für die therapeutische Verwendung üblicherweise benützt werden, wie z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, in Wasser lösliche Salze, die zum Teil gutes Kristallisationsvermögen besitzen. Ausserdem bilden sie durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern von aliphatischen und araliphatischen Alkoholen, wie Alkylchloriden,-bromiden und-jodiden, Dialkylsulfaten oder Aralkylchloriden,-bromiden und - jodiden, z.

B. Äthylbromid, Allylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, quaternäre Ammoniumsalze, die leicht wasserlöslich sind.
Durch Umsetzen einer Verbindung der obigen
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gelangt man direkt zu den quaternären Salzen.
Einige der genannten Verfahren seien in den nachstehenden Beispielen ausführlich beschrieben.

Teile bedeuten immer Gewichtsteile, Temperaturangaben Celsiusgrade. Unter verdünnten Säuren und Laugen sind zirka l-bis 2-normale Lösungen zu verstehen.

Beispiel 1 :
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Zu einer Lösung von 16-5 Teilen 2- (ss-Dimethyl- amino-äthyl) amino-pyridin in 75 Teilen Toluol wird eine Suspension von 4 Teilen gepulvertem Natriumamid in 10 Teilen Toluol zufliessen gelassen. Das Gemisch wird unter gutem Rühren bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung (2 bis 3 Stunden) unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf ungefähr 0 abgekühlt. Unter weiterem Rühren werden 16-5 Teile p-Chlorbenzylchlorid zutropfen gelassen, worauf wieder aufgewärmt und 15 Stunden bei 110-1200 Badtemperatur gerührt wird.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser gewaschen, hernach die abgetrennte Toluolschicht mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, der salzsaure wässrige Auszug mit gesättigter Sodalösung oder 30% iger Natronlauge stark alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Natrium-
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bei 0-2 mm Druck fraktioniert ; aus der Fraktion von 150 bis 1600 erhält man durch nochmalige Destillation 20-25 Teile N, N-Dimethyl-N'- (p-chlor-benzyl) - N'- (2-pyridyl) äthylendiamin vom Siedepunkt 154-155'bei 0-2 mm Druck, als blassgelbliches, viskoses Öl.

Das Pikrat schmilzt bei 188-190 und das Hydrochlorid, ein weisses Kristallpulver, das in Wasser gut löslich ist, bei 172-174 .

Durch Erwärmen der Base mit überschüssigem Methyljodid erhält man das Iodmethylat als fast farblose Kristalle, die leicht wasserlöslich sind.

Beispiel 2 :
EMI3.3

15-8 Teile 2-Brompyridin, 21-3 Teile N, N-Dimethyl-N'- (p-chlor-benzyl)-äthylendiamin (dargestellt durch Kochen einer alkoholischen Lösung von 2 Mol p-Chlor-benzylamin mit 1 Mol Dimethylamino-äthy1chlorid) und 8 Teile wasserfreies Pyridin werden in geschlossenem Gefäss 10 Stunden auf 1600 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in überschüssiger verdünnter Salzsäure kalt gelöst, Neutralteile mit Äther ausgeschüttelt, die salzsaure wässrige Lösung mit verdünnter Natronlauge stark alkalisch gestellt, das ausgeschiedene basische Öl abgetrennt, über ge- pulvertem Kaliumhydroxyd getrocknet und im Vakuum fraktioniert destilliert ;

nach 2-3 Destillationen erhält man 10-15 Teile eines blassgelben Öles, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen N, N-Dimethyl-N'- (p-chlor-benzyl)-N'- (2- pyridyl)-äthylendiamin identisch ist.

Beispiel 3 :
EMI3.4

16-4 Teile ss-Dimethylamino-äthylanilin, 100 Teile Chlorbenzol, 16-1 Teile p-Chlorbenzylchlorid und 14 Teile feingepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat werden unter Rühren und Rückfluss 15 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, die Chlorbenzollösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und aus der abgetrennten, nötigenfalls durch Filtrieren geklärten salzsauren wässrigen Lösung die Base durch Zusatz von 20% iger Kalilauge abgeschieden. Nach Aufnehmen in Äther oder Benzol, Trocknen mit geglühter Pottasche und Abdampfen des Lösungsmittels wird die Rohbase im Vakuum fraktioniert destilliert.

Man erhält 24 Teile N-Phenyl-N- (p-chlor-benzyl)-N', N'-dimethyl-äthylenciiamin als schwach gelbgefärbtes, viskoses öl vom Siedepunkt 156. 5-1570 bei 0. 17 mm Druck.

Das Hydrochlorid ist ein weisses, glänzendes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 192-193 , das in Wasser gut mit neutraler Reaktion löslich ist.

Beispiel 4 :
EMI3.5

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sowie andere Kohlenwasserstoffe, ausserdem Äther, wie Di-isoamyläther oder Dioxan.

Als Ausgangsmaterialien können an Stelle der freien Basen auch die Salze derselben, vor allem die leicht zugänglichen, wie die Hydrochloride, verwendet werden, besonders wenn durch Zusatz einer Base die Bindung der zusätzlich frei werdenden Säure bewirkt wird.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Äthylen-diaminderivaten und ihren Salzen oder quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worinR denPhenyl-, 2-Pyridyl-oder 2-Pyrimidylrest und Hai ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom bedeuten, in an sich bekannter Weise herstellt, indem man in ein Amin der Formel
R-NH2 in beliebiger Reihenfolge einen ss-Dimethylamino- äthyl-und einen p-Halogen-benzylrest oder indem man in ein Amin der Formel
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durch Umsatz mit einem reaktionsfähigen 2-Halogen-pyridin bzw.-pyrimidin den 2-Pyridylbzw. Pyrimidylrest einführt, wobei R und Hal die eingangs gegebene Bedeutung haben und Halogen im Pyridin bzw.

Pyrimidinkern Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und gegebenenfalls die so erhaltenen Äthylendiaminderivate in ihre Salze oder quaternären Ammoniumsalze umwandelt.

Claims

2. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin Y, Cl, Br, J, Ary1-S02-O, Alkyl-SO-O oder Ha-so bedeutet, mit einem Dimethylalkyl-oder Dimethylaralkylamin umsetzt und die erhaltenen Äthylen-diaminderivate in quaternäre Ammoniumsalze umwandelt.