DE2406972B2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren

Info

Publication number
DE2406972B2
DE2406972B2 DE2406972A DE2406972A DE2406972B2 DE 2406972 B2 DE2406972 B2 DE 2406972B2 DE 2406972 A DE2406972 A DE 2406972A DE 2406972 A DE2406972 A DE 2406972A DE 2406972 B2 DE2406972 B2 DE 2406972B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
theory
yield
sulfamoylanthranilic
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2406972A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2406972C3 (de
DE2406972A1 (de
Inventor
Karl Dr. 6501 Heidesheim Sturm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE2406972A priority Critical patent/DE2406972C3/de
Priority to CA219,264A priority patent/CA1042896A/en
Priority to NL7501491A priority patent/NL7501491A/xx
Priority to ES434568A priority patent/ES434568A1/es
Priority to HU75HO00001767A priority patent/HU171908B/hu
Priority to CH159575A priority patent/CH593925A5/xx
Priority to FI750376A priority patent/FI750376A/fi
Priority to US05/549,430 priority patent/US4001284A/en
Priority to AU78130/75A priority patent/AU494100B2/en
Priority to LU71829A priority patent/LU71829A1/xx
Priority to DK52375A priority patent/DK140011C/da
Priority to GB6149/75A priority patent/GB1488086A/en
Priority to IE282/75A priority patent/IE40602B1/xx
Priority to AT107075A priority patent/AT339279B/de
Priority to JP50017516A priority patent/JPS50129529A/ja
Priority to ZA00750920A priority patent/ZA75920B/xx
Priority to BE153392A priority patent/BE825567A/xx
Priority to FR7504756A priority patent/FR2261263B1/fr
Priority to SE7501651A priority patent/SE7501651L/xx
Publication of DE2406972A1 publication Critical patent/DE2406972A1/de
Publication of DE2406972B2 publication Critical patent/DE2406972B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2406972C3 publication Critical patent/DE2406972C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

COOH
worin Ph einen gegebenenfalls durch 1—2 Halogenatome, Alkylgruppen oder verätherte Hydroxygruppen substituierten Phenylrest und R einen ggfs. durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Aralkyl-, heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
(IV)
H2NO2S
COOH
bei Temperaturen von 120" bis 160° C mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel R—NH2, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I
H2NO2S
COOH
worin Ph einen gegebenenfalls durch 1—2 Halogenatome, Alkylgruppen oder verätherte Hydroxygruppen substituierten Phenylrest und R einen ggfs. durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Aralkyl-, heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
Ph-O
H2NO2S
O—Ph
COOH
ein Fluor- neben einem Chlor-Atom enthalten, welche sich in ihrer Reaktionsfähigkeit unterscheiden. Es wird dort in 4-Stellung zunächst das Fluoratom gegen Phenoxy ausgetauscht und anschließend der basische Rest in 2-Stellung eingeführt Die aufwendige Einführung eines Fluor-Atoms in 4-Stellung eingeführt Die aufwendigen Einführung eines Fluor-Atoms in 4-Stellung war demnach erforderlich, um eine Differenzierung der Reaktionsfähigkeit bei den Halogen-Atomen zu erreichen. Daß bei benachbarter Carboxylgruppe das 2-Halogenatom bei gleichwertigen Halogen-Atomen in 2- und 4-Stellung bevorzugt reagiert, ist z. B. aus der DE-PS 11 22 541 bekannt Wird jedoch die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen gegen die Nitrilgruppe ausgetauscht, wie aus der DE-OS 18 06581 bekannt ist, so muß eine extrem leicht austauschbare Gruppe, z. B. Fluor, oder die Nitrogruppe in 2-Stellung vorhanden sein, um eine selektive Umsetzung in 2-Stellung zu erreichen. Setzt man nämlich die entsprechende 4,6-Dichlorverbindung nach dem Verfahren der DE-OS 18 06 581 um, so erhält man gemäß Chemische Berichte Bd. 99, S. 345-352 (1966) einen Halogenaustausch in 4-Stellung, während das Halogenatom nicht ausgetauscht wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem zwei nucleophil substituierte Gruppen im aromatischen Ring durch zwei verschieden stark elektronenanziehende Gruppen aktiviert sind, war daher der Verlauf der Monosubstitution durch Amine nicht ohne weiteres
vorauszusagen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kommen außerdem durch den voluminösen Phenoxyrest als Abgangsgruppe auch sterische Effekte ins Spiel. Die in der DE-OS 20 21105 und der DE-OS 18 02 208 beschriebenen Reaktionen umfassen nur Halogen oder NO2 als nucleofuge Gruppen, so daß nicht ohne weiteres auf ein analoges Reaktionsverhalten von 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure geschlossen werden konnte.
Der Fortschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik besteht darin, daß es wesentlich einfacher ist und erheblich bessere Ausbeuten liefert als das aus der DE-OS 20 21 101 und aus Journal of Medicinal Chemistry Bd. 15, S. 79-83 (1971) bekannte Verfahren, bei dem außerdem bei der Herstellung der Ausgangsstoffe die Verwendung schwer zugänglicher Fluorbenzolderivate unumgänglich ist.
Ein Vergleich der Ausbeuten in der letzten Stufe des
so bekannten Verfahrens mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ergibt für die gleichen Verbindungen die folgenden Ergebnisse, wobei für das bekannte Verfahren die Ausbeuteangaben aus Seite 81 des Journal of Medicinal Chemistry Bd. 15 (1971) Tabelle III unter Verbindungen Nr. 41,55,56 entnommen sind.
(IV)
Verbindung
Literaturbekanntes Verfahren
Erfindungs-
gemäßes
Verfahren
la (R = Furfuryl)
bei Temperaturen von 120° bis 160° C mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel R —NH2, worin R die obige Beduetung hat, umsetzt.
Aus der DE-OS 20 21 105 ist es bereits bekannt, b5 Ib(R = Thenyl) derartige Sulfamoylanthranilsäuren herzustellen. Jedoch wird bei dem bekannten Verfahren nur von Ic(R = Benzyl) solchen 4,6-Dihalogenverbindungen ausgegangen, die
13% der Theorie
(Nr. 55)
8 % der Theorie
(Nr. 56)
26% der Theorie
(Nr. 41)
81% der Th.
(Beispiel 1)
74 % der Th.
(Beispiel 3)
86 % der Th.
(Beispiel 2)
Auch bei einem Vergleich des bekannten Verfahrens mit dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Einbeziehung von Vorstufen zeigt sich eine geringere Ausbeute für das bekannte Verfahren. Außerdem ist die bei dem bekannten Verfahren benötigte Fluor-Chlorverbindung schwierig zugänglich, wobei die sogenannte Schiemann-Reaktion, d.h. eine Umsetzung mit Diazoniumtetrafluoroborat erforderlich ist, bei deren Zersetzung große Mengen BF3 frei werden, so daß dieses Verfahren aufwendig und wenig umweltfreundlich ist
Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der Formel IV können nach dem nachstehenden Formelschema hergestellt werden:
Cl
\		 H2NO2S Λ Cl
/ 		Ph—Ο—Mo Ph-O
\		 Ο—Ph
/ 		NaOH Ph-O (IV) O—Ph
\ ü /
\
CN		 N
H2NO2S		 /
\
CN		 \
/
H2NO2S
(II) VoOH
ü
(III)
Das hierfür in erster Stufe als Ausgangsmaterial eingesetzte 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril (II) wurde erstmals in Chemische Berichte, Band 99 (1966), Seite 350 beschrieben. Einfacher läßt sich die Verbindung aus 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid, anschließende Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak und Überführung des Amids in das Nitril mittels Phosphorochlorid herstellen.
Das 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril (II) wird mit 2 Äquivalenten eines Alkaliphenolats zwischen 100 und 1500C umgesetzt (vgl. Beispiel Ic). Vorteilhafterweise wird ein aprotisches mit Wasser mischbares, höhersiedendes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder das betreffende Phenol in freier Form als Lösungsmittel verwendet.
Als Phenolkomponente kommen, neben Phenol, beispielsweise die isomeren Mono- und Dichlorphenole, die isomeren Bromphenole, die isomeren Mono- und Dimethylphenole, die isomeren Äthylphenole, die isomeren Mono- und Dimethoxyphenole, die isomeren Mono- und Diäthoxyphenole, die isomeren Phenoxy- und Benzyloxyphenole, die isomeren Chlormethoxyphenole sowie die isomeren Chlormethyl und Methoxymethylphenole in Frage.
Die Nitrile der allgemeinen Formel III werden anschließend zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV mit überschüssiger wäßriger Natron- oder Kalilauge in üblicher Weise unter Rückfluß verseift (vgl. Beispiel Id).
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden durch nucleophile Substitution des zur Carboxylgruppe orthoständigen Phenoxyrestes der Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch die betreffende Aminogruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute erhalten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 120 bis 16O0C durchgeführt. Vorteilhafterweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von 130 bis 1500C, in dem einerseits noch keine nennenswerten Nebenreaktionen stattfinden, andererseits die Reaktion in einem Zeitraum von zwei bis vier Stunden zu Ende geführt werden kann.
Besonders gute Ausbeuten werden erzielt, wenn man ohne Lösungsmittel, mit einem Überschuß der betreffenden Base arbeitet. In vielen Fällen genügen bereits 3 bis 4 Moläquivalente der Verbindung R —NH2, um das Reaktionsgemisch flüssig zu halten. Man kann bei Verwendung leicht zugänglicher Amine den Überschuß auch auf bis zu 10 Moläquivalente steigern, da die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel 1 in wäßrigen Säuren kaum löslich sind und somit die Abtrennung der überschüssigen Base auf einfache Weise möglich ist Bei Verwendung schwerer zugänglieher Basen wird man vorteilhafterweise den Basenüberschuß verringern und unter Zusatz eines indifferenten, mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Glykoldiäthyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther arbeiten. Der Zusatz eines säurebindenden
:ü Mittels, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triethylamin oder der Einsatz der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze ist ebenfalls möglich.
Als Amin der allgemeinen Formel R-NH2 kommen beispielsweise die isomeren Furylmethyl- und Furyläthylamine, die isomeren Thienylmethyl- und Thienyläthylamine, Benzylamin, die isomeren Phenylethyl- und Phenylpropylamine, die isomeren Mono- und Dichlorbenzylamine, die isomeren Brombenzylamine, die
γ, isomeren Mono- und Dimethylbenzylamine, die isomeren Mono- und Dimethoxybenzylamine, Piperonylamin, die isomeren Chlor-methyl-, Chlor-methoxy- und Methoxymethylbenzylamine, Cinnamylamin, 2-Phenoxy- und 2-Phenylthioäthylamin, Cyclopentyl- und
4(i Cyclopentenylmethylamin, Cyclohexyl- und Cyclohexenylmethylamin, Cycloheptyl- und Cyclooctylmethylamin, die isomeren Tetrahydrofuryl- und Pyranylmethylamine sowie die isomeren Pyridylmethylamine in Frage.
4-, Zur Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I trägt man die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Methanol, Äthanol oder Aceton, vorteilhafterweise in verdünnte wäßrige Salzsäure ein. Falls es sich um einen säurelabilen Rest R handelt, wie beispielsweise einen Furylmethyl- oder Thienylmethylrest, ist es zweckmäßig, die Reaktionslösung zunächst in verdünnte Essigsäure einzutragen und nachfolgend mit Salzsäure unter Eiskühlung einen pH-Wert von 3 einzustellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im wäßrigen Säuren kaum löslich und fallen praktisch quantitativ aus. Die Endreinigung der mit Wasser gründlich gewaschenen Rohfällung erfolgt zweckmäßigerweise durch Umkristallisieren aus einem niedrigmolekularen Alkohol.
Auch Nitromethan, Dioxan, Essigester, Butylacetat und Mischungen von Dimethylformamid mit niedrigmolekularen Alkoholen kommen zum Umkristallisieren in Frage. Die Endausbeuten liegen zwischen 70 und 90% der Theorie.
b5 Verbindungen der allgemeinen Forme! I sind bekannt aus der DE-OS 20 21 105 sowie dem Journal of Medicinal Chemistry, Band 15, Seiten 79-83 (1971) als Stoffe mit wertvollen diuretischen Eigenschaften.
Beispiel 1
N-(2-FuryImethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure
43 g 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylb2nzoesäure (0,1 MoI) werden mit 90 ml frisch destilliertem Furfurylamin unter Stickstoff 4 Stunden bei 135° C gerührt Nachfolgend rührt man die auf etwa 80° C abgekühlte, schwachgelbliche Reaktionslösung in 1 Liter lOprozentige Essigsäure ein und stellt die Mischung dann mit 5 n-HCl auf pH 3 ein. Nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur wird die kristallin ausgefallene N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet
Ausbeute: 31,6 g (81% der Theorie), Zers.-P. 236°C. Nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 24 Γ C.
Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Diphenoxy-5-suIfamoylbenzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:
a)2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzamid
2,7 kg 2,4-Dichlcr-5-sulfamoy !benzoesäure (10 Mol) werden mit 1,4 kg Thionylchlorid und 3,01 Dioxan 2 Stunden rückfließend erhitzt. Nachfolgend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 5 1 Acton auf und läßt die Acetonlösung bei Raumtemperatur unter Rühren im Laufe einer halben Stunde in 151 konz. Ammoniak einlaufen. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum auf dis Hälfte eingeengt und das 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzamid mit 101 Wasser kristallin gefällt. Nach dem Absaugen und gründlichem Waschen mit Wasser wird die Verbindung auf dem Dampfbad getrocknet. r>
Ausbeute:2,35 kg(87% der Theorie), F. 206-209°C.
b)2,4-Dichlor-5-sulfamoyl-benzonitril
1,35 kg des nach a) erhaltenen rohen Amids (5 Mol) werden mit 2,01 Phosphoroxychlorid unter Rühren rasch auf 90—100°C hochgeheizt. In diesem Temperaturbereich setzt die Reaktion ein, wobei unter Salzsäureentwicklung das vorher suspendierte Amid in Lösung geht. Aus der klaren Reaktionslösung beginnt etwa 10 Minuten später das gebildete Nitril auszukristallisieren. Man rührt noch 15 Minuten bei 105°C nach und trägt dann die heiße Reaktionslösung portionsweise und unter Rühren in 201 auf 30° C vorgewärmtes Wasser ein. Durch Zugabe von Eis hält man dabei die Temperatur zwischen 30 und 35°C. Nach beendeter Zugabe kühlt man auf etwa 10° C, saugt das kristallin abgeschiedene 2,4-Dich!or-5-sulfamoylbenzonitril ab, wäscht dieses mit Wasser neutral und trocknet die Verbindung auf dem Dampfbad.
Ausbeute: 1,15 kg(92% der Theorie), F. 196-197°C.
c) 2,4- Diphenoxy-5-sulfamoylbenzonitril
Eine Mischung von 251 g des oben erhaltenen 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitrils (1,0MoI), 400 ml Dimethylformamid, 200 g Phenol und 80 g NaOH wird 3 Stunden bei 130°C gerührt Nachfolgend läßt man auf etwa 90° C abkühlen und rührt die dünnflüssige Reaktionsmischung, die trüb ist durch ausgefallenes NaCl, in 10 I Wasser ein. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die hellgraue, kristalline Fällung abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und das nutschfeuchte Produkt nachfolgend aus Isopropanol umkristallisiert. Man trocknet zunächst an der Luft. dann auf dem Dampfbad bis zur Gewichtskonstanz. Die so erhaltenen farblosen Kristalle enthalten noch ein Moläquivalent Isopropanol.
Man erhält 230 g (54% der Theorie) 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzonitril vom F. 148 — 150° C.
d)2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
43 g des gemäß Ic dargestellten 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzonitrils (0,1 Mol) werden mit 0,81
ίο 2 n-NaOH 2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten klaren Reaktionslösung gibt man unter kräftigem Rühren 0,8 1 2 n-HCl. Die kristalline Fällung wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und das nutschfeuchte, mit Wasser gewaschene Produkt aus Äthanol umkristallisiert Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad enthält die Verbindung noch 1 Moläquivalent Äthanol.
Ausbeute: 39 g (90% der Theorie) 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom F. 213—214° C.
Beispiel 2
N-Benzyl-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 1 mit 100 ml Benzylamin an Stelle des 2-Furylmethylamins. Die Rohausbeute an Verfahrensprodukt beträgt 38 g (97% der Theorie) vom F. 237-239° C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 34,4 g (86% der Theorie) der rohen
jo Verbindung vom F. 244—246° C.
Beispiel 3
N-(2-Thienylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 1 mit einer Mischung von 50 ml 2-Thienylmethylamin und 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther an Stelle des 2-Furylmethylamins und einer Reaktionstemperatur von 140° C. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 30,6 g (74% der Theorie), Zers.-P. 231°C.
Beispiel 4
N-(3-Chlorbenzyl)-4-phenoxy-
5-sulfamoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 1 mit 100 ml 3-Chlorbenzylamin an Stelle des 2-Furfurylamins und einer Reaktionszeit von 5 Stunden bei 140° C. Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird 2ma! aus Äthanol umkristallisiert
Ausbeute: 32,6 g (75% der Theorie), Zers.-P. 256° C.
Beispiel5
N-(4-Pyridylmethy l)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 1 mit 100 ml 4-Pyridylmethylamin an Stelle des 2-Furfurylamins und einer Reaktionszeit von 4 Stunden. Die gelbe Reaktionslösung wird in 1 1 Wasser eingetragen. Man trennt von amorph abgeschiedenen Nebenprodukten ab und stellt dann die hellgelbe Lösung mit verdünnter HCl auf pH 5 ein. Das zunächst amorph abgeschiedene Endprodukt kristallisiert beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur durch. Das RohDrodukt wird abeesaugt und durch
Auskochen mit Äthanol, in dem es sehr schwer löslich ist, von Nebenprodukten befreit.
Ausbeute: 25,2 g gelbe Kristalle (63% der Theorie), Zers.-P.254°C.
Beispiel 6
N-(2-Methoxybenzyl)-4-phenoxy-5-suIfamoyIanthranilsäure
43 g 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure (0,1 Mol), die gemäß Beispiel Id erhalten worden sind, werden mit 80 ml 2-MethoxybenzyIamin 3,5 Stunden bei 140° C gerührt. Nachfolgend verdünnt man die auf etwa 80° C abgekühlte, fast farblose Reaktionslösung mit 150 ml Äthanol und trägt die Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren in 1,0 I 1 η-Salzsäure ein. Das kristallin abgeschiedene Reaktionsprodukt wird nach Absaugen und Waschen mit Wasser kurz mit 0,31 Äthanol aufgekocht, wobei es größtenteils ungelöst bleibt, und nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Getrocknet wird auf dem Dampfbad.
Ausbeute: 32,4 g (74% der Theorie), Zers.-P. 254°C.
Beispiel 7
N-(2-Tetrahydrofurylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 6 mit 80 ml 2-Tetrahydrofurylmethylamin an Stelle des 2-Methoxybenzylamins. Das amorphe Rohprodukt wird aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
Man erhält 31.0 g (79% der Theorie) der reinen Verbindung vom Zers.- P. 210 - 211 ° C.
Beispiel 8
N-Cyclohexylmethyl-4-phenoxy-5-sulfamoyIanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 6 mit 100 ml Cyclohexylmethylamin an Stelle des 2-Methoxybenzylamins. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 36,8 g (66% der Theorie), Zers. ab 220° C.
Beispiel 9
N-(2-Furylmethyl)-4-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoylanthranilsäure
45,5 g 2,4-Di-(-3-chIorphenoxy)-5-suIfamoylbenzoesäure (0,1 MoI) werden mit 100 ml frisch destillierten Furfurylamin 4 Stunden unter Stickstoff bei 14O0C gerührt. Nachfolgend rührt man die auf 60° C abgekühlte und mit 100 ml Äthanol verdünnte Reaktionslösung in 11 1 η-Salzsäure ein. Die kristalline Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert Getrocknet wird bei 100° C.
Ausbeute: 32 g (76% der Theorie), Zers.-P. 240° C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Di-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:
a) 2,4-Di-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzonitril
Ansatz analog Beispiel Ic, mit 260 g 3-Chlorphenol an Stelle des Phenols. Das durch Wasser zunächst amorph abgeschiedene Reaktionsprodukt kristallisiert beim Digerieren mit Isopropanol-Wasser (ca. 1 :10) durch. Endreinigung durch Umkristallisieren aus Methanol Trocknung bei 100°C/2Torr.
Ausbeute: 205 g (47% der Theorie), F. 146-147°C.
b) 2,4-Di-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
44 g des Nitrile aus a) (0,1 Mol) werden mit 0.5 2 n-NaOH rückfließend erhitzt. Nach etwa 15 Minuter ist eine klare Lösung entstanden. Man kocht dann nocr ίο eine Stunde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unc Ansäuern mit 5 n-HCl scheidet sich die Carbonsäure sofort kristallin ab. Das mit Wasser gewaschene nutschfeuchte Produkt wird aus Methanol umkristalli siert.
Ausbeute: 41 g (90% der Theorie), F. 202-204°C.
Beispiel 10
N-(2-Furylmethyl)-4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylanthranilsäure
41,5 g 2,4- Di-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure (0,1 Mol) werden analog Beispiel 9 mit Furfurylamin umgesetzt, und das amorphe Rohprodukt wird aus 50prozentigem Äthanol umkristallisiert und bei 100° C getrocknet.
Ausbeute: 29 g (72% der Theorie), Zers.-P. 221 °C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Di-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure ist wie folgl hergestellt worden:
a) 2,4-Di-(4-methylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzonitril
Ansatz analog Beispiel Ic, mit 220g p-Kresol an Stelle des Phenols. Das zunächst amorphe Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und bei 100°C/l Torr getrocknet.
Ausbeute: 185 g (47 % der Theorie), F. 155 -156° C.
b) 2,4-Di-(4-methyIphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
39,5 g des Nitrils aus a) (0,1 Mol) werden analog Beispiel 9b mit Natronlauge verseift Reinigung des Rohproduktes durch Umkristallisieren aus Methanol.
Ausbeute: 34 g (82% der Theorie), F. 238-239°C.
Beispiel 11
N-Benzylamino-4-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoyIanthraniIsäure
45,5 g der 2,4-Di-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure (0,1 Mol), die gemäß Beispiel 9b erhalten worden sind, werden analog Beispiel 9 mit 100 ml Benzylamin umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt
Ausbeute: 38 g (88% der Theorie), Zers.-P. 246—247° C
Beispiel 12
N-(2-FuryImethyl)-4-(4-inethoxyphenoxy)-5-sulfamoylanthranilsäure
44,6 g 2,4-Di-(4-methoxy-phenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure werden analog Beispiel 9 mit Furfurylamin umgesetzt und aufgearbeitet Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol wird dieses bei 100° C getrocknet
Ausbeute: 34 g (81% der Theorie), Zers.-P.216°C
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Di-(4-meth-
oxy-phenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:
a) 2,4-Di-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzonitril
Ansatz analog Beispiel Ic mit 250 g 4-Oxyanisol an Stelle des Phenols. Ausbeute: 190 g (44% der Theorie), F. 164-166° C.
b) 2,4-Di-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
Das Nitril von a) wird analog Beispiel 9b mit 2 n-NaOH verseift. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 246-248° C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I
    Ph-O
    H2NO2S
    NH-R
DE2406972A 1974-02-14 1974-02-14 Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren Expired DE2406972C3 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2406972A DE2406972C3 (de) 1974-02-14 1974-02-14 Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren
CA219,264A CA1042896A (en) 1974-02-14 1975-02-03 Process for the manufacture of 5-sulfamoyl-anthranilic acids
NL7501491A NL7501491A (nl) 1974-02-14 1975-02-07 Werkwijze voor het bereiden van 5-sulfamoyl- antranilzuren.
ES434568A ES434568A1 (es) 1974-02-14 1975-02-08 Procedimiento para la preparacion de acidos sulfamoilantra-nilicos.
HU75HO00001767A HU171908B (hu) 1974-02-14 1975-02-11 Sposob poluchenija proizvodnykh 5-sul'famoil-antranilovoj kisloty
CH159575A CH593925A5 (de) 1974-02-14 1975-02-11
US05/549,430 US4001284A (en) 1974-02-14 1975-02-12 Process for the manufacture of 5-sulfamoyl-anthranilic acids
AU78130/75A AU494100B2 (en) 1975-02-12 Process for the manufacture of 5-sulfamoyl-anthranilic acids
LU71829A LU71829A1 (de) 1974-02-14 1975-02-12
FI750376A FI750376A (de) 1974-02-14 1975-02-12
DK52375A DK140011C (da) 1974-02-14 1975-02-13 Fremgangsmaade til fremstilling af 5-sulfamoylantranilsyrer
IE282/75A IE40602B1 (en) 1974-02-14 1975-02-13 Process for the preparation of 5-sulphamoyl-anthranilic acids
AT107075A AT339279B (de) 1974-02-14 1975-02-13 Verfahren zur herstellung von 5-sulfamoylanthranilsauren
JP50017516A JPS50129529A (de) 1974-02-14 1975-02-13
ZA00750920A ZA75920B (en) 1974-02-14 1975-02-13 Process for the manufacture of 5-sulfamoyl-anthranilic acids
GB6149/75A GB1488086A (en) 1974-02-14 1975-02-13 Process for the preparation of 5-sulphamoyl-anthranilic acids
BE153392A BE825567A (fr) 1974-02-14 1975-02-14 Procede de preparation d'acides 5-sulfamoyl-anthraniliques
FR7504756A FR2261263B1 (de) 1974-02-14 1975-02-14
SE7501651A SE7501651L (de) 1974-02-14 1975-02-14

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2406972A DE2406972C3 (de) 1974-02-14 1974-02-14 Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2406972A1 DE2406972A1 (de) 1975-09-04
DE2406972B2 true DE2406972B2 (de) 1978-11-23
DE2406972C3 DE2406972C3 (de) 1979-07-19

Family

ID=5907335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2406972A Expired DE2406972C3 (de) 1974-02-14 1974-02-14 Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4001284A (de)
JP (1) JPS50129529A (de)
AT (1) AT339279B (de)
BE (1) BE825567A (de)
CA (1) CA1042896A (de)
CH (1) CH593925A5 (de)
DE (1) DE2406972C3 (de)
DK (1) DK140011C (de)
ES (1) ES434568A1 (de)
FI (1) FI750376A (de)
FR (1) FR2261263B1 (de)
GB (1) GB1488086A (de)
HU (1) HU171908B (de)
IE (1) IE40602B1 (de)
LU (1) LU71829A1 (de)
NL (1) NL7501491A (de)
SE (1) SE7501651L (de)
ZA (1) ZA75920B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3009229A1 (de) * 1980-03-11 1981-10-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 2,4-diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosaeuren und verfahen zu ihrer herstellung
DE3101960A1 (de) * 1981-01-22 1982-09-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "basisch substituierte anthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung"
BRPI0506792A (pt) * 2004-02-20 2007-05-22 Aventis Pharma Inc derivados de furosemida como moduladores de hm74 e seu uso no tratamento de inflamação
WO2023177498A2 (en) * 2022-02-16 2023-09-21 Northeastern University Hexavalent substituted benzenes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658990A (en) * 1969-06-10 1972-04-25 Ciba Geigy Corp Diuretic compositions
GB1287926A (de) * 1969-12-16 1972-09-06

Also Published As

Publication number Publication date
AU7813075A (en) 1976-08-12
CA1042896A (en) 1978-11-21
ZA75920B (en) 1976-01-28
CH593925A5 (de) 1977-12-30
DE2406972C3 (de) 1979-07-19
JPS50129529A (de) 1975-10-13
FR2261263A1 (de) 1975-09-12
IE40602L (en) 1975-08-14
SE7501651L (de) 1975-08-15
DK52375A (de) 1975-10-06
IE40602B1 (en) 1979-07-04
BE825567A (fr) 1975-08-14
US4001284A (en) 1977-01-04
HU171908B (hu) 1978-04-28
FI750376A (de) 1975-08-15
DK140011B (da) 1979-06-05
ATA107075A (de) 1977-02-15
LU71829A1 (de) 1976-12-31
AT339279B (de) 1977-10-10
NL7501491A (nl) 1975-08-18
GB1488086A (en) 1977-10-05
DE2406972A1 (de) 1975-09-04
DK140011C (da) 1979-11-05
FR2261263B1 (de) 1978-06-23
ES434568A1 (es) 1976-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1942405C3 (de) Arylsubstituierte Piperazinylpropylenaminouracile
DD280320A5 (de) Herstellung von zwischenprodukten der oxophthalazinyl-essigsaeuren mit benzothiazol oder anderen heterocyclischen seitenketten
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2406972C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren
EP0552758B1 (de) N-5-geschützte 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2101997A1 (en) 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals
DE69829613T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Heteroarylcarbonsäureamiden und -estern
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
DE1620128C3 (de) N Aminoalkyl 2 phenoxy 2 phenyl acetamide, deren Saureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DD285349A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten pyridylalkylketonen
CH513180A (de) Verfahren zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Sulfonamide
DD219768A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten aethandiimidamid-zwischenprodukten, die zur herstellung von substitituierten 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolverbindungen dienen
DE1668550C (de)
CH630350A5 (en) Process for the preparation of aromatically substituted sulphamoylbenzoic acid derivatives.
DE1670543B1 (de) Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine
DE1670542B1 (de) Substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine
AT206444B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten
DE1470424C (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylthiazolidin-4-onen
DE2636722A1 (de) 3-hydroxy-pyrrolinon-2-derivate
DE1921934C (de) Verfahren zur Herstellung von 5 (1 Methyl 4 pipendyliden) dibenzo eckige Klammer auf a, e eckige Klammer zu cycloheptatnen und seines Hydro Chlorids
DE1166782B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Dicarbonsaeureimiden und deren Salzen
DE1445957A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen
DE1468351C (de) Verfahren zur Herstellung von Hydro Chloriden von N Aryl und N Heteroarlyami dinen
AT231432B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Bis - bzw. Tetrakisbenzoesäureestern und -phenylessigsäureestern und ihren Salzen
AT227696B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-oxazolen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee