DE2406972A1 - Verfahren zur herstellung von 5-sulfa- moylanthranilsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-sulfa- moylanthranilsaeuren

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DE2406972A1 DE19742406972 DE2406972A DE2406972A1 DE 2406972 A1 DE2406972 A1 DE 2406972A1 DE 19742406972 DE19742406972 DE 19742406972 DE 2406972 A DE2406972 A DE 2406972A DE 2406972 A1 DE2406972 A1 DE 2406972A1
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Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
vormals Meister Lucius & Brüning
Az. : HOE 7k/? Okk
Datum: 7. Februar 1974 Dr. HG/vL
Verfahren zur Herstellung von 5-Sulf amoy lan thr aiii !säuren
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von SuIfamoylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I
Ph-Ov. ^\ ^-NH-R
COOH (l)
worin Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Halogenätome, Alkylgruppen oder verätherte Hydroxygruppen substituierten Phenylrest und R Ar alkyl-, Heteroalkyl- oder Cycloalky^freste , die im aliphatischen Teil, ungesättigt, durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen und/oder im aromatischen Teil durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäuren der■allgemeinen Formel IV
PJi-Os. s*^ A)-Vh.
(TV)
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bei Temperaturen oberhalb 120 C mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel R-NH_, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV können nach dem nachstehenden Formelschema hergestellt werden:
Ph-O-Me Ph-O^^fv^/ü-Ph NaoH
Ph-
COOH
(IV)
Das hierfür in erster Stufe als Ausgangsmaterial eingesetzte 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril (il) wurde erstmals in Chemische Berichte, Band 99 (1966), Seite 35O beschrieben. Einfacher als dort angegeben, läßt sich die Verbindung aus der. heute im großtechnischen Maßstab hergestellten 2,^-Dichlor-S-sulfamoylbenzoesäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid, anschließende Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak und Überführung des Amids in das Nitril mittels Phosphoroxychlorid darstellen.
Das 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril (il) wird dann mit 2 Äquivalenten eines Alkaliphenolats oder der allgemeinen Formel Ph-O-Me bei Temperaturen zwischen 100 und 150 C umgesetzt. Vorteilhaft wählt man die Natrium- oder Kaliumsalze der betreffenden Phenole und führt die Umsetzung im Temperaturbereich von 110 bis i40 C aus. Um das Reaktionsgemisch flüssig zu halten ist es vorteilhaft, neben den erforderlichen 2 Moläquivalenten Alakaliphenolat, ein aprotisches, höhersiedendes Lösungsmittel, das vorteilhaft mit Wasser mischbar sein sollte, wie beispielsweise Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylensulfon, Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyd, DiäthylenglykoldimethyI äther oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zuzusetzen.
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An. Stelle eines dieser Lösungsmittel kann auch zur Herstellung von III über die als Reaktionskomponente benötigten 2 Moläquivalente Ph-O-Me hinaus das betreffende Phenol in freier Form als Lösungsmittel verwendet werden. Diese Reaktionsvariante ist jedoch nur vorteilhaft bei ausreichend wasserlöslichen oder wasserdampf flüchtigen und leicht zugänglichen Phenolen.
Das Alkaliphenolat kann auch in situ erzeugt werden, indem man eine Mischung von 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril und mindestens 2 Äquivalenten Ph-OH,vorteilhaft in Gegenwart eines der • vorgenannten Lösungsmittels, mit 2 Moläquivalenten eines Alkalihydroxids, vorzugsweise NaOH, oder einem Moläquivalent eines Alkalicarbonats versetzt und dann unter Rühren langsam auf die erforderliche Reaktionstemperatur erwärmt. Prinzipiell lassen sich an Stelle der Alkalihydroxide und Alkalicarbonate auch andere Säurebindner, wie beispielsweise Magnesiumoxid, Calciumoxid oder Triäthylamin einsetzen.
Als Reaktionskomponente der allgemeinen Formel Ph-OH kommen, neben Phenol, beispielsweise die folgenden substituierten Phenole in Frage: Die isomeren Mono- und Dichloz^phenole, die isomeren Bromphenole, die isomeren Mono- und Dimethylphenole, die isomeren Äthylphenole, die isomeren Mono- und Dimethoxyphenole, die isomeren Mono- und Diäthoxyphenole, die isomeren Phenoxy- und und Benzyl-oxy-phenole, die isomeren Chlor-methoxy-phenole sowie die isomeren Chlor-methyl und Methoxy-methyl-phenole.
Zur Aufarbeitung trägt man das heiße, flüssige Reaktionsgemisch vorteilhaft in Wasser ein, wobei sich das gebildete Bisphenoxyderivat in der Regel in kristalliner Form abscheidet. Amorph bleibt die Fällung häufig dann, wenn ein Phenol, welches schwerer in Wasser löslich ist, eingesetzt wurde. In diesem Fall trennt man die Fällung vorteilhaft dekantierend ab und behandelt sie mit Diäthyläther oder verdünnter Natronlauge.
Gegebenenfalls kann man ein in größerem Überschuß eingesetztes Phenol auch durch Wasserdampfdestillation abtrennen.
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Die Rohprodukte der allgemeinen Formel III werden vorteilhaft durch Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol, Isopnpanol, Nitromethan oder Essigester-Petroläther gereinigt.
Die Nitrile der allgemeinen Formel III werden anschließend zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV verseift. Vorteilhaft führt man diese Verseifung mit überschüssiger, wäßriger Natron- oder Kalilauge unter Rückfluß aus. Nachdem die anfängliche Suspension etwa im Laufe von ein bis zwei Stunden in eine klare Lösung übergegangen ist, kocht man vorteilhaft noch eine halbe Stunde weiter. Bei Einsatz schwer löslicher Nitrile der allgemeinen Formel III kann man die Reaktionszeit durch Zusatz von Äthanol oder Dioxan abkürzen.Beim Ansäuern der gegebenenfalls filtrierten alkalischen Reaktionslösung werden die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV praktisch quantitativ ausgefällt. Zur Reinigung kristallisiert man die gründlich mit Wasser gewaschene Fällung vorteilhaft aus einem niedrigmolekularen Alkohol, vorteilhaft Äthanol oder Isopropanol, oder Dioxan um. Die Ausbeuten in dieser Reaktionsstufe liegen über 90 ^ der Theorie.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel R-NH_ umgesetzt, wobei durch nucleophile Substitution des zur Carboxylgruppe orthoständigen Phenoxyrestes durch die betreffende Aminogruppe die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute erhalten werden.
Die für die Umsetzung erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen im Bereich oberhalb 120 C, vorzugsweise im Bereich 120 bis 160 C. Vorteilhaft wählt man einen Temperaturbereich von 130 bis 150 C in dem einerseits noch keine nennenswerten Nebenreaktionen stattfinden, andererseits die Reaktion in einem Zeitraum von zwei bis vier Stunden zu Ende geführt werden kann.
Besonders gute Ausbeuten werden erzielt, wenn man ohne Lösungsmittel, mit einem Überschuß der betreffenden Base arbeitet. In vielen Fällen genügen bereits 3 bis h Moläquivalente R-NH? um
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-D-
das1 Reaktionsgemisch, flüssig zu halten. Man kann bei Verwendung leicht zugänglicher Amine den Überschuß auch auf bis zu. 10 Moläquivalente steigern, da die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I in wäßrigen Säuren kaum löslich sind und somit die Abtrennung der überschüssigen Base auf einfache Weise möglich ist. Bei Verwendung schwerer zugänglicher Basen wird man vorteilhaft den Basenüberschuß verringern und unter Zusatz eines indifferenten, mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Glykoldiäthyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther arbeiten. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin oder der Einsatz der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze ist ebenfalls möglich.
Als Reaktionspartner der allgemeinen Formel R~NH_ kommen beispielsweise folgende Amine in Frage: Die isomeren Furylmethyl- und Furyläthy 1 amine , die isomeren Thienylinethyl- und Thienyläthylamine, Benzylamin , die isomeren Phenyläthyl- und Phenylpropylamine, die isomeren Mono- und Dichlorbenzylamine, die isomeren Brombenzylamine, die isomeren Mono- Lind Dimethylbenzylamine, die isomeren Mono- und Dimethoxybenzylamirie, Piperonylamin, die isomeren Chlor-methyl-, Chlor-methoxy- und MethoxymethyIbenzylamine , Cinnamylamin, 2-Phenoxy- und 2-Phenyltliioäthylamin, Cyclopentyl- und Cyclopentenylmethylamin, Cyclohexyl- und Cyclohexenylmethylamin,Cycloheptyl- und Cyclooctylmethylamin, die isomeren Tetrahydrofuryl- und Pyrany!methylamine sowie die isomeren Pyridylmethylamine.
Zur Isolierung der Endprodukte der allgemeinen Formel I trägt man die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Methanol, Äthanol oder Aceton, vorteilhaft in verdünnte wäßrige Salzsäure ein. Falls es sich um einen säurelabilen Rest R handelt, wie beispielsweise einen Furylmethyl- oder Thienylmethylrest, ist es zweckmäßig,die Reaktionslösung zunächst in verdünnte Essigsäure einzutragen und nachfolgend mit Salzsäure unter Eiskühlung einen pH-Wert von 3 einzustellen. Die Endprodukte der allgemeinen Formel I sind in wäßrigen Säuren kaum löslich und fallen praktisch quantitativ aus. Die Endreinigung der mit Wasser
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gründlich, gewaschenen Rohfällung erfolgt zweckmäßig durch Umkristallisieren aus einem niedrigmolekularen-Alkohol. Auch Nitroraethan, Dioxan, Essigester, Butylacetat, und Mischungen von Dimethylformamid mit niedrigmolekularen Alkoholen kommen zum Umkristallisieren in Frage. Die Endausbeuten liegen zwischen 70 und 90 0Jo der Theorie.
Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I sind bereits in der DOS 2 021 105 und in Journal of Medicinal Chemistry, Band 15, Seiten 79 - 83 (1971) als Verbindungen mit wertvollen diuretischen Eigenschaften beschrieben.
Der Fortschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik besteht darin, daß es wesentlich einfacher ist und erheblich bessere Ausbeuten liefert als das literaturbekannte Verfahren, bei dein außerdem bei der Herstellung der Ausgangsstoffe die Verwendung schwer zugänglicher Fluorbenzolderivate unumgänglich ist.
Nachstehend sind am Beispiel der bekannten Verbindungen Ia bis Ic die erhaltenen Ausbeuten gegenübergestellt.
Literaturbekanntes Verfahren gemäß
Verfahren der Erfindung
Ia 13 fo dex· Theorie 81 $ der Theorie
Ib 8 $ der Theorie 7k $ der Theorie
Ic . 26 $> der Theorie 86 $> der Theorie
Der glatte Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend.Die micleophile Substitution eines Phenoxyrestes am Dinitrophenylring durch Piperidin und Pyridin ist zwar in der Literatur beschrieben, diejenige in einem durch Nitril- oder SuIfamoylgruppen substituierten Phenylrest ist dagegen noch nicht bekannt. Es war nicht vorauszusehen, welches Isomere sich gegebenenfalls bei der partiellen Substitution eines Phenoxyreste& bilden würde.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 N- (2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5~sulf amoylanthranilsäure
a) 2 ,ι 4-Dichlor-5-sulf atnoy!benzamid
2,7 kg 2,4-Dichlor-5-sul:famoy!benzoesäure (10 Mol) werden mit 1,4 kg Thionylchlorid und 3,0 1 Dioxan 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 5 1 Acton auf und läßt die Acetonlösung bei Raumtemperatur unter Rühren im Laufe einer halben Stunde in 15 1 konz., wäßriges Ammoniak einlaufen. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und das 2,^-Dichlor-5-sulfamoylbenzamid • mit 10 1 Wasser kristallin gefällt. Nach dem Absaugen und gründlichem Waschen mit Wasser wird auf dem Dampfbad getrocknet.
■ Ausbeute 2,35 kg (87 °/o der Theorie), Schmp. 200-209° C.
b) 2, 4-Dichlor-5-sulfamoyl-benzonitril
1 j 35 kg des rohen Amids (5 Mol) werden mit 2,0 1 Phosphoroxychlorid unter Rühren rasch auf 90 - 100 C hochgeheizt·. In diesem Temperaturbereich setzt die Reaktion ein, wobei unter Salzsäureentwicklung das vorher suspendierte Amid in Lösung geht. Aus der klaren Reaktionslösung beginnt etwa 10 Minuten später das gebildete Nitril auszukristallisieren. Man rührt noch 15 Minuten bei 105 C nach und trägt' dann die heiße Reaktionslosung portionsweise und unter Rühren in 20 auf 30 C vorgewärmtes Wasser ein. Durch Zugabe von Eis hält man dabei die Temperatur zwischen 30 und 35 C. Nach beendeter Zugabe kühlt man auf etwa 10 C, saugt das kristallin abgeschiedene 2,4-Dichlor-5~sulfamoylbenzonitril ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet atif dem Dampfbad. Ausbeute 1,13 kg (92 0Jo der Theroie), Schmp. 196-197° C.
c) 2 , >4~Diphenoa,y-5-Bulf amoylbenzonitril Die Mischung von 251 g 2,4-Dichlor~5-sulfamoylbenzonitril (1,0 Mol), "400-ml Dimethylformamid, 200 g Phenol und 80 g NaOH wird 3 Stunden bei 130°C gerührt. Nachfolgend läßt man
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auf ßtwa 90 C abkühlen und rührt die dünnflüssige Reaktionsmischung, die trüb ist durch ausgefallenes NaCl, in 10 1 Wasser ein. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die hellgraue, kristalline Fällung abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und das nutschfeuchte Produkt nachfolgend aus Isopropanol umkristallisiert. Man trocknet zunächst an der Luft, dann auf dem Dampfbad bis zur Gewichtskonstanz. Die so erhaltenen farblosen Kristalle enthalten noch ein Moläquivalent Isopropanol.
Ausbeute 230 g (^k fo der Theorie), Schmp. 148-15O°C.
d) 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoy!benzoesäure
^3 S des gemäß Beispiel 1c dargestellten 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzonitrils (0,1 Mol) werden mit 0,8 1 2n NaOH 2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten klaren Reaktionslösung gibt man unter kräftigem Rühren 0,8 1 2n HCl. Die kristalline Fällung wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und das nutschfeuchte, mit Wasser gewaschene Produkt aus Äthanol umkrista.llisiert. Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad enthält die Verbindung noch 1 Moläquivalent Äthanol. Ausbeute 39 g (90 % der Theorie), Schmp. 213 - 2140C.
e) N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure (Endprodukt)
43 g der gemäß Beispiel 1d dargestellten 2,4-Diphenoxy-5- sulfamoylbenzoesäure (1,0 Mol) werden mit 90 ml frisch destilliertem Furfurylamiii unter Stickstoff 4 Stunden bei 135°C gerührt. Nachfolgend rührt man die auf etwa 80 C abgekühlte, schwach gelbliche Reaktionslösung in 1 1 10-prozentige Essigsäure ein und stellt die Mischling dann mit 5n HCl auf pH 3· Nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur wird die kristellin ausgefallene N- (2-Furylmethyl )-4-phenoxy- 5 -sulfainoylanthranxl säure abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Ausbeute 31,6 g (81 °/o der Theorie), Zers.-P. 2360C. Nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan liegt -der Zersetzungspunkt, bei 241°C.
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Beispiel 2 N-Benzyl-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 1e mit 100 ml'Benzylamin an Stelle des 2-Furylinethylamins. Die Rohausbeute beträgt 38 g (97 °/° der Theorie) vom Schmp. 237 - 239°C. Reinigung durch Umkrsitallisieren aus Äthanol. Ausbeute 34,4 g ( 86 °/o der Theorie), Schmp. 244 - 246°C.
Beispiel 3
N-(2-Thienylmethyl)-^-phenoxy- 5-gulfamoylanthranileäuro Ansatz analog Beispiel 1e mit einer Mischung von 50 ml 2-Thienyl· methylamin und 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther an Stelle des 2-Furylmethylamins und einer Reaktionstemperatur von 1 40 C, Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 30,6 g (74 °/o der Theorie), Zers.-P. 231°C.
Beispiel 4 N-(3-Chlorbenzyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel 1e mit 100 ml 3-Chlorbenzylamin an Stelle des 2-Furfurylamins und einer Reaktionszeit von 5 Stunden bei 14O C. Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird 2 mal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 32,6 g (75 0J0 der Theorie), Zers.-P. 2560C.
Beispiel 5 N- ( 4-Pyridyl me th.vl) -4-phenoxy- 5- sulf amoylanthranilsäure
Ansatz analog Beispiel Ie mit 100 ml 4-Pyridylmethylamin an Stelle des 2-Furfurylamins und einer Reaktionszeit von 4 Stunden Die gelbe Reaktionslösung wird in 1 1 ¥asser eingetragen. Man trennt von amorph abgeschiedenen Nebenprodukten ab und stellt dann die hellgelbe Lösung mit verdünnter HCl auf pH das zunächst amorph abgeschiedene Endprodukt kristallisiexvt beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur durch.
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Es wird abgesaugt und d^irch Auskochen mit Äthanol, in dem es sehr
schwer löslich ist, von Nebenprodukten befreit.
Ausbeute 25,2 g gelbe Kristalle (63 % der Theorie), Zers.-P.
Beispiel 6 · · \
j5~^sul£ anioylanthranilsäure
B der gemäß Beispiel 1c dargestellten 2,4-Dip3ienoxy-5-sulfarcoyT/Denzoesäure (0,1 MoI) werden mit 80 ml 2-Hstho:xybensylamin 3,5 Stunden bei 1?K)° C gerührt. Nachfolgend verdünnt man die auf etwa 80° C abgekühlte» fast farblose Eeaktionslösung mit 150 ml Äthanol und trägt die Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren in 1,0 1 1n Salzsäure ein· Das kristallin abgeschiedene Heaktionsprodukt v/ird nach Absaugen und waschen mit V'asser kurz mit 0,3 1 J-.thanol aufgekocht, wobei es größtenteils ungelö'st bleibt, und nach. Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt und mit ilthanol gewaschen. Getrocknet wird auf den Dampfbad. Ausbeute 32,1- g (74- T-» der Theorie)} Zors.-F. 254° C,
Beispiel 7
Ansatz analog Beispiel 6 mit 80 ml 2-Tetrahyärofurylmetliylaniir! an Stelle des P-Kethoxyhensylarnins. Das amorphe Hohprodukt wird aus ilthanol-V/asser umkristallisiert· . - ■ 1 31,0 g (79 $ der Theorie), Zers.-P. 210-211° C.
Beispiel 8 .
Ansatz analog Beispiel 6 mit ICO ml Gyclohexylmethylarain an Stelle des 2-KethcsybenKylamins. Das kristalline Rohprodukt vjird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 56,8 g (66 % der i'hoorie) f Zors· ab 220 C.
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Beispiel 9,
Ansatz analog Beispiel ic , mit 260 g 3-Chlorphenol' an Stelle des Phenols. Das durch Wasser zunächst amorph abgeschiedene iieaktionsprodukt. kristallisiert beim Digerieren mit Isopropaiiol-./asser (ca 1:10) durch, xindreinigung durch
Umkristallisieren aus Methanol, Trocknung bei 100° C/2 Tor Ausbeute 205 6 (4-7 # der Theorie), Schrap. 146-147° 0·
b) 2^4—Di-(3
44 g des Hitrils aus Beispiel 9a (0,1 Mol) werden mit 0,5 1 2n ITaOH rückfließend erhitzt, liach etwa 15 Minuten ist eine klare Lösung entstanden. Man kocht dann noch eine Stunde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Ansäuern mit 5n HCl. scheidet sich die Carbonsäure sofort kristallin ab. Das mit VJasser gewaschene, nutschfeuchte Produkt vdrd aus Methanol umkristallisiert. . . Ausbeute 41 g (90 % der Theorie), Schmp. 202-204° C.
c) Endprodukt · ' ": , . . ... . ■ ·■ ·
^5)5 S der.Carbonsäure aus Beispiel 9b (0,1 Mol) v/erden mit 100 ml frisch destilliertem furfurylamin 4 Stunden unter Stickstoff bei 1^0° C gerührt, nachfolgend rührt man die auf 60° C abgekühlte und mit i'oo mi&thanol verdünnte Reaktionslösung in 1 1 In Salzsäure ein. Die kristalline Fällung wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und aus Äthanol urakristallisiert. Getrocknst wird bei 100° C. ....■'... . . Ausbeute 32 g (76 Jy der Theorie), Zers*-P. 240° C
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Beispiel" 10 · ../..■..
N-( 2-Fury !methyl) -4-(4—methy !phenoxy ) -3 -sulf air.oy I anthranil säure '
Ansatz analog Beispiel 1c, nit 220 g p-Sresol an Stelle des Phenols. Das zunächst amorphe .Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und bei 100° C/1 Torr getrocknet
cp äer Theorie), Schiap. 155-156° C .
j5 6 des llitrils aus Beispiel 10a (0,1 Mol) v/erden analog Beispiel 9b mit natronlauge verseift. Reinigung des Rohproduktes durch Umkristallisieren aus Methanol· Ausbeute 7A g (82 $ der Theorie), Schmp. 238-259° C.
c) Endprodukt - ■ ■, . ;
4-1 »5 S eier Carbonsäure aus Beispiel 10b (0,1 Mol) v/erden analog Beispiel 9c ait Furfurylamin umgesetzt und das amorphe Rohprodukt aus 50-proz. Äthanol umkristallisiert und bei 100° C getrocknet.
Ausbeute 29 g (72 % der Theorie), Zers.-P. 221°c. .
Beispiel 11 . , · -: "· ·
K-B ensy1 ainino-}}■-(_, 3~chlo rphenoxy ) " 5»* sulf amoyl a.nt hrani Is äurei
45,5 g der Carbonsäure aus Beispiel Sb (0,1 Mol) werden analog Beispiel 9c rat 100 ml B.en«ylamin umgesetzt und das Heaktionsprodukt durch UrßkB-fdtallisieren aus Äthanol gereinigt. >
Ausbeute J8 g (83 1Ja der Theorie), Zers.-P. 246 - 247°c.
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Beispiel 12
H- ( 2-Parylraethy1) -4-(4-metho:c/phenoxy ) -5-sulf ainoy 1 anthr snil" säure
Ansatz analog Beispiel 1 c mit 250 g 4~0:cyanisol an Stelle des Phenols.
Ausbeute 190 g (44 # der Theorie), Schmp. 164-166° 0.
Das Nitril aus Beispiel 12a wird analog Beispiel 9b mit 2n KaOH verseift. ITach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmp..· der Carbonsäure bei 246-248° ö.
°) Endprodukt . . "
44,6 g der Carbonsäure aus Beispiel 12b werden analog Beispiel Sc mit Furfurylaiain umgesetzt. Nach Umkristalli sieren aus Äthanol wird bei 100° C getrocknet. Ausbeute J4 g (81 ρ der Theorie), Zers.-P. 2i6°c.
509836/1023
Beispiel 12
■ N-'(2~P'ury !methyl )-4-(4--metho2yphenoxy)-5~sulfamoylantnranilsäure
a) .2^4--Di-(4-
Ansatz analog Beispiel ib mit 250 g 4-0:cyanisol an Stelle des Phenols.
Ausbeute 190 g (44- % der Theorie), Schmp. 164-166° C.
*Das Hitril aus Beispiel 12a wird analog Beispiel 9ΐ> np-t 2n NaOH verseift. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmp. der Carbonsäure bei .24-6-24-8 C.
4-4-,6 g der Carbonsäure aus Beispiel'12b werden analog Beispiel 9c mit Furfurylamin umgesetzt. Kach Umkristallisieren aus Äthanol wird bei 100° C getrocknet. 'Ausbeute 34- g (81 fj der Theorie), Zers.-P. 216°C.
509836/1023
/15

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von SuIfamoylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I
    Ph- CL^1Nn/ NH-R
    .S ι
    COOH
    worin Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Halogenatome, Alkylgruppen oder verätherte Hydroxygruppen substituierten Phenylresfc und R Aralkyl-, Heteroaralkyl- oder Cycloalkylalkylreste, die im aliphatischen Teil ungesättigt, durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen und/oder im aromatischen Teil durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäuren der allgemeinen Formel XV
    Ph~ °\f^xV °~ Ph
    (iv)
    COOH
    bei■Temperaturen oberhalb 120 C mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel R-NTI , worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
    509836/1023
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0056970A1 (de) * 1981-01-22 1982-08-04 Hoechst Aktiengesellschaft Basisch substituierte Anthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0035723B1 (de) * 1980-03-11 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005082350A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Furosemide derivatives as modulators of hm74 and their use for the treatment of inflammation

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658990A (en) * 1969-06-10 1972-04-25 Ciba Geigy Corp Diuretic compositions
GB1287926A (de) * 1969-12-16 1972-09-06

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0035723B1 (de) * 1980-03-11 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0056970A1 (de) * 1981-01-22 1982-08-04 Hoechst Aktiengesellschaft Basisch substituierte Anthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO2005082350A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Furosemide derivatives as modulators of hm74 and their use for the treatment of inflammation
AU2005216879B2 (en) * 2004-02-20 2009-12-10 Aventis Pharmaceuticals Inc Furosemide derivatives as modulators of HM74 and their use for the treatment of inflammation

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