DE974506C - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 19. JANUAR 1961

F 18648 IVb 112 ο

Gegenstand des Hauptpatents 974 062 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstofren der allgemeinen Formel

SO₂-NH-CO-NH-C₄H₉

worin R für Wasserstoff oder einen nied!rigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, indem man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolisulfonyl'isocyanate mit Butylamin odier Butylisocyanat oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion in Buty'Msocyaniat übergehen, mit den der obigen Formel entsprechenden Sulfonsäureamiden umsetzt; oder indem man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulfonylurethane mit Butylamin oder N-Butylurethane mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxyliierten Benzolsulf amiden zur Reaktion bringt; oder indem man Butylcarbamidlsäiurehalogenide mit gegebenenfalls alkylierfcen oder alkoxylierten Benzolsulfonsäure-■amdden oder die entsprechenden Benzolsulfonylcarbamddsäurehalogenide mit Butylamin umsetzt; oder indem man gegebenenfallis alkylierte oder alkoxylierte Benzoteulfonylhanistoffe, die in der NH₂-Gruppe unsubstituiert sind, in die entsprechenden Butylverbindungen überführt; oder indem man Butylharnistoff mit gegebenenfalls alky-

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lierten oder alkoxylierten Benzolsulfonsäureamiden zur Reaktion bringt; oder indem man Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form ihrer Salze, mit gegebenenfalls " alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die so erhaltenen Produkte anschließend sauer Hydrolysiert; oder indem man die entsprechenden Thioharnstoffe entschiwefelt; oder indem man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte N-Benzolsulfonyl-N'-butylguanidine herstellt und diese hydrolysiert.

In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Hauptpatent 974 062 wurde nun gefunden, daß sich allgemein Verbindungen der Formel

NH-CO—jNH

R₁

worin R für Wasserstoff oder einen niedrägmole-

kularen Alkytoast oder Alkoxyrest steht und R₁ einen Alkylreist mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest bedeutet, durch eine sehr starke und lang andauernde Senkung des Bkitzuckerwertes auszeichnen.

Gegenstand Hier Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen. Diese erfolgt nach in dem Hauptpatent 974062 angegebenen Verfahrensweisen.
Die dort angegebenen Verfahren können, in ihren

Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligem Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt

werden. Als durch einfache Verfahrensweise und durch hohe Ausbeuten besonders· geeignete Methoden sind die hervorzuheben, die auf der Umsetzung von Benzolsulfonylisocyanaten oder von Benzolsulfonylcarbamidsäureestern mit entsprechenden

Aminen bzw. umgekehrt auf der Umsetzung von Benzolsulfonsäureamiden mit entsprechenden Isocyanaten beruhen.

Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung folgende Benzolsulfonyl-

verbindungen in Betracht: Benzolsulfonylisocyanate, die im Benzolkern in beliebiger Stellung durch Alkylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert sein können; insbesondere kommen in Frage Verbindungen, die inp-Stellung eine Methylgruppe

oder eine Methoxygruppe tragen, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäureamide, entsprechend substituierte Benzolsulfonylurethane, die z. B. in der Urethankomponenite einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl- oder Äthyl-

rest, enthalten, entsprechend! substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäurehalogenide.

Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäß

folgendte primäre Amine verwendet werden. Als

• Alkylamine seien beispielsweise genannt: Äthyl-,

n-Propyl-, Isopropylamin, Pentylamin-(i), Pen-

tylamin-(2), Pentylamin-(3), 3 - Methylbutylamin-(i), 2-Methylbutylam'in-(i)^ 2,2-Dimethylpropylamin-(i), 3-Methylbutylamin-(2), Hexylamine, wie Hexylamin-(i) und 2-Methylpentylamin-(i), Heptylamine, wie Heptylamin-(i), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(i). Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin erwähnt.

An Stelle der genannten Amine können nach dem Verfahren der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen Aminen 'herstellbaren Isocyanate, Urethane, Carbamidsäusnehalogenide, Harnstoffe und Isoharnstoffäther zur Umsetzung mit entsprechend substituierten Bemzolsulfonsäureamiden oder -halogeniden verwendet werden.

Als Thioharnstoffe sind insbesondere N-(4-Methyl- oder Methoxyhenzolsulfony^-N'-alkyl- oder -a.lkenylharnstoffe 'geeignet, die sich von den vorstehend aufgeführten Aminen ableiten. Die Überführung dieser Thioharnstoffe in die gewünschten Verbindungen kann mit Hilfe von Schwermetalloxyden oder -salzen, beispielsweise von Blei, Kupfer oder Silber, in wäßriger oder alkoholischer Lösung vorgenommen werden.

Ebenso können die gewünschten Verbindungen auch durch Hydrolyse entsprechend aufgebauter Guanidine mit verdünnten Säuren oder Laugen erhalten werden.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch große Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist vor aliem ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert. Sie stellen wertvolle Hedtonittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkendfe Wirksamkeit auszeichnen. Von besonderer Bedeutung sind in 'dieser Hinsicht die erfindungsgemäß herstellbaren Sulfonylharnstoffe, welche einerseits durch einen p-Toliuylrest und andererseits durch einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkenylrest substituiert sind.

Die Verfährensprodukte sollen beispielsweise i°5 zur Herstellung von oral verabreiehbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.

Die genannten Verbindungen können als solche oder in Form, ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu .einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur SaJzbilldung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.

Beispiel 1

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-allyHharnstoff
28,7 g N - (4 - Methyl-benzolsuilfonyl) - carbamid- iao säuremethylester (dargestellt durch Umsetzung von 4-Methyli-benzolsul'famid: mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat) und 7,8 g Allylamin werden in 55 g GIykolmonomethyläther 4V2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch unter ver-

mindertem Druck ein, versetzt den noch warmen Rückstand mit Wasser und bringt ihn durch Zusatz von Ammoniak in Lösung. Die schwachgefärbte Lösung wird mit Tierkohle entfärbt und" nach der Filtration unter gutem Rühren mit verdünnter Salzsäure bis^; zur kongosauren Reaktion versetzt. Man erhält in guter Ausbeute einen kristallinen Niederschlag von N- (4-Methyl-benzolsulf onyl) -N'-allylharnstoff, der durch Lösen in verdünntem Ammoniak (1:20) und Fällen mit verdünnter Salzsäure gereinigt wird. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 141 bis 143°. Entsprechend der obigen Vorschrift erhält man aus N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbamidisäuremethylester und n-Propylamin durch Kochen in Glykolmonomethyläther als Lösungsmittel den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) - N'-n-propylbarnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152⁰.

•20 In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Isopropylamin dien. N-(4-Methyl^Jbenzolsulfonyl)-N'-isopropylhamstoff vom Schmelzpunkt 141 bis 143⁰.

Beispiel 2

N- (4-Methyl-benzolsulf onyl) -N'-allylharnstoff

65,7 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-isocyanat werden in 500 ecm Benzol gelöst. Unter Rühren tropft man bei Zimmertemperatur langsam 20,9 g Allylamiin zu. Man erhält unter leichtem Temperaturanstieg in guter Ausbeute einen Niederschlag von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-allylharnstoff, der abgesaugt und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 141 bis 143⁰.

Beispiel 3 N- (4-Methyl-benzol'sulfonyl) -N'-isoamylharnstoff

51g 4-Methyl-benzolsurfamid, 90 g feingemahlenes Kaliumcarbonat und 560 ecm Aceton werden bei 50 bis 6o° 1 Stunde lang verrührt. Dann läßt man unter Rückfluß und unter Rühren 37 g IsoamyMsocyanat langsam zutropfen, erhitzt das Reaktionsgemiisch anschließend noch 6 Stunden auf 50 bis 55⁰ und dampft das Aceton völlig ab. Den verbleibenden Rückstand löst man in Wasser und säuert nach Behandeln mit Tierkohle mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene N-{4~Methyl-benzolsulfonyl)-N'-^Jisoamylharnstoff wird abgesaugt, aus verdünntem Ammoniak und aus verdünnter Salzsäure entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgefällt und aus 1,21 5o⁰/<ögem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 60 g (70% 'der Theorie), Schmelzpunkt 142 bis 144⁰.

Der in analoger Weise dargestellte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-aimy !harnstoff schmilzt bei 103 bis 105°.

Beispiel· 4

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-heptyl-(4)-

harnstoff

Aus 39,5 g (0,2 Mol) 4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat und 23 g (0,2 Mol) 4-Heptylamin erhält man in gleicher Weise, wie im Beispiel¹2 beschrieben, in guter Ausbeute dien N-(4-Methylbenzolsulf onyl) - N'-heptyl - (4) - harnstoff vom

Schmelzpunkt 147 bis 149⁰ (aus Acetonitril).

Beispiel 5

N-(4-Methyl-benzoliSulfanyl)-N'-n-hexylharnstoff

40 g 4-Methyl-benzoleulfonyl-isocyanat werden in 150 ecm absolutem Benzol gelöst. Unter ständigem Rühren tropft man langsam 21g i-Amiaion-hexan zu. Es erfolgt Temperatursteigerung bis auf etwa 55⁰. Man erhitzt die Lösung anschließend· noch 3 Stunden auf 60 bis 70⁰ und engt dann unter vermindertem Druck ein. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünntem Ammoniak (1 :10) behandelt, vom Ungelösten abfiltriert, das Filtrat durch eine Kohleschicht gesaugt und mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Den ausfallenden Niederschlag löst man in verdünntem Ammoniak (1:25), filtriert, behandelt nochmals mit Kohle und-säuert langsam mit 2 n-H Cl wieder an. Die dabei in guter Ausbeute erhaltenen Kristalle von N- (4-Methyl-benzolsulf onyl) -N'-n-hexy !harnstoff zeigen nach- dem Umkristallisieren aus 5o°/oigem Methanoi den Schmelzpunkt 120 bis 122⁰.

Beispiel 6
N-im-Merhoxy-benzolsulfonyty-N'-n-hexyl-

harnstoff

14 g m - Methoxy - benzolsulfamid werden in 25 ecm Aceton suspendiert, mit 50 ecm einer verdünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 3 g Ätznatron übergössen. Anschließend werden bei io° unter Rühren 9,5 g n-Hexylisocyanat langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde nachgerührt. Nach Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure der N-(m-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexylharnstoff ausgefällt. Der in guter Ausbeute erhaltene Harnstoff wird zwecks Reinigung in Äther gelöst, mit Kohle filtriert und durch Abdampfen des Äthers zum Auskristallisaeren gebracht. Das Kristallisat wird in verdünntem Ammoniak (1 :2o) aufgenommen, filtriert und mit Eisessig gefällt. Nach dem Umlösen aus Isoprop^anol schmilzt der Harnstoff toi in bis 112⁰. Ausbeute 8 g. no

Beispiel 7
N-(3-Methyl-©enzolsul^[fonyl)-N'-hexylharnstoff

¹7'¹ g 3-Methyl-benzolsulfamid werden in 35 ecm Aceton suspendiert und unter Rühren mit 70 ecm einer verdünnten Natronlauge, die 4 g Ätznatron enthält, versetzt. Die klare Lösung wird auf 10 bis 15 ° abgekühlt und tropfenweise mit 12,7 g n-Hexylisocyanat versetzt. Man rührt 30 Minuten nach, klärt mit Kohle und säuert mit iao verdünnter Salzsäure an. Der erst schmierig ausfallende N-(3-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-hexylharnstoff kristallisiert langsam durch. Man saugt ab, löst zur Reinigung unter gelindem Erwärmen in verdünntem Ammoniak, filtriert und fällt den N- (3 - Methyl - benzolsulfonyl) - N'- hexy!harnstoff

durch Ansäuern mit Essigsäure wieder aus. Der rohe Harnstoff wird aus Esaigester umkristallisiert. Er schmilzt bei 83 bis 85⁰.

Beispiel 8

N - (4 - Isopropyl-benzolsulfonyl) -N'- hexylharnstoff Analog Beispiel 2 erhält man aus 25 g 4-Isopro-

pyl-benzolsulf amid unid 16 g n-Hexylisocyanat in guter Ausbeute den N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-hexylfoartistoff. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 95 bis 97⁰. Der analog hergestellte N - (4 - Äthyl - henzolsulfonyl) - N' - hexylharnstoff schmilzt bei 110 bis 112⁰.

Beispiel 9

N-(3-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-hexylharnstoff

4 g Amteuocumol werden durch Erhitzen mit Schwefelsäure in 1,2-Dichlorbenzol sulfuriert. Die erhaltene Aminos-ulfonsäure wird diazotiert und das Diazoniunnsalz mit Hilfe von unterphosphoriger Säure zur 3-Isopropyl-foenzolsulfonsäure entamidiert. Das Natrkimsalz dieser Verbindung gilbt mit Phosphorpentachlorid das 3-Isopropyl-benzolsulfonsäureehlorid, 'das mit Ammoniak zum 3-Isopropyl-benzolisulfaimid vom Schmelzpunkt 74 bis 75° umgesetzt wird.

19,9 g 3-Isopropyl-benzolsulfamid werden in 40 ecm Aceton gelöst und mit 80 ecm einer wäßrigen Natronlauge, die 4 g Ätznatron enthält, zersetzt. In die erhaltene klare Lösung tropft man unter Rühren 12,7 g n-Hexylisocyainat und rührt anschließend noch 30 Minuten nach. Die Lösung wind mit Tierkohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung von N-(3-Isopropylbenzol-sulfonyl) - N'-hexylharnstoff, die abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des in guter Ausbeute erhaltenen Harnstoffs liegt bei 110 bis in⁰.

Beispiel 10
N-(4-I>sopropyl-foenzolsulfonyl) - N'-propylharnstoff

25,7 g 4-Isopropyl-benzolsiulfonyl-carbaⁱmi dsäuremethylester (Schmelzpunkt 99 bis 101°, hergestellt aus Isopropyl-benzolsulfamid und Chlorkohlensäuremethylester in aeetonisöher Lösung in Gegen-

wart von Kaliumcarboniat) werden in einem Rundkolben mit 5,9 g Propylamin versetzt. Man erhitzt die Mischung im Ölbad etwa 1 Stunde auf 120 bis 130⁰, wobei man den bei der Umsetzung gebildeten Methylalkohol im Vakuum abzieht. Die erhaltene

zähe Masse wind in heißem Essigester gelöst. Man läßt erkalten und erhält ein reichliches Kristallisat von N-(4-Isopropyl-benzols<ulfonyl)-N'-propylharnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Trocknen bei 135 bis 137⁰.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   ' Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfanyliharnstoffen ider allgemeinen Formel

   SO₂-NH-CO-NH-R₁

   worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht und R₁ einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen .Alkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Hauptpatent 974062 gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulfonylisocyanate mit Alkyl- bzw. Alkenylaminen oder Alkyl- bzw. Alkenylisocyanate oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion in derartige Isocyanate übergehen, mit den der obigen Form entsprechenden Benzolsulfonsäureamiden umsetzt; oder daß man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulf onylurethane mit Alkyl- bzw. Alkenylaminen oder Alkyl- bzw. Alkenylurethane mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulf ami den zur Reaktion bringt; oder daß man Alkyl- bzw. AlkenylcarbamiidsäuTehalogenide mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfonsäureamidten bzw. gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulfonylcarbamidsäurehalogenide mit Alkyl- bzw. Alkenylaminen umsetzt; oder daß man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulf onylharnstoffe, die in der NH₂-Gruppe unsubstituiert sind, in die entsprechenden Alkyl- bzw. Alkenylverbindungen überführt; oder daß man Alkyl- bzw. Alkenylharnstoffe mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfonsäureamiden zur Reaktion bringt; oder daß man Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form entsprechender Salze, mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die so erhaltenen Produkte anschließend sauer hydrolysiert; oder daß man erst die entsprechenden Thioharnstoffe herstellt und diese entschwefelt; oder daß man entsprechend substituierte Guanidine herstellt und diese hydrolysiert, wobei die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel, worin R die angegebenen Reste und R₁ einen Butylrest bedeutet, ausgenommen ist.

   In Betracht gezogene Druckschriften: no

   Deutsche Patentschriften Nr. 741533; 910 779; schweizerische Patentschrift Nr. 231 025; französische Patentschriften Nr. 877 129, 919464;

   schwedische Patentschrift Nr. 106236; n₅

   norwegische Patentschrift Nr. 65 755; Archiv neerland. physcal., Bd. 28, S. 475, (1947).

   © 609 736/359 12.56 (009 684/4 1.61)