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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen Zusatz
zur Patentanmeldung F 18659 IVb/l20 Gegenstand der Patentanmeldung F 18 659 IVb
1120 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen
Formel
worin R einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkylalkylrest und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, indem man Halogenbenzolsulfonylisocyanate
mit Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylaminen oder indem man Alkyl-,
Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylisocyanate oder solche Verbindungen, die
im Verlaufe der Reaktion in derartige Isocyanate übergehen, mit den der obigen Formel
entsprechenden Sulfonsäureamiden umsetzt; oder indem man Halogenbenzolsulfonylurethane
mit Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylaminen oder Alkyl-, Alkenyl,
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylurethane mit Halogenbenzolsulfamiden zur Reaktion
bringt; oder indem man Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylcarbamidsäurehalogenide
mit Halogenbenzolsulfamiden bzw. Halogenbenzolsulfonylcarbamidsäurehalogenide mit
Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylaminen umsetzt; oder indem man
Halogenbenzolsulfonylharnstoffe, die in der NH2-Gruppe unsubstituiert sind, in die
entsprechenden Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylverbindungen überführt;
oder indem man Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylharnstoffe mit Halogenbenzolsulfamiden
zur Reaktion bringt; oder indem man entsprechende Isoharnstoffäther, zweckmäßig
in Form entsprechender Salze, mit Halogenbenzolsulfonsäurehaloge niden zur Umsetzung
bringt und die so erhaltenen Produkte anschließend sauer hydrolysiert; oder indem
man erst die entsprechenden Thioharnstoffe herstellt und diese dann entschwefelt;
oder indem man entsprechend substituierte Guanidine herstellt und diese hydrolysiert.
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In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung F
18 659 IVb /120 wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkylalkylrest und R1 und R2 je einen Rest aus der Gruppe der niedrigmolekularen
Alkylreste, Alkoxyreste, Chlor- oder Bromatome bedeuten, eine starke und lang andauernde
Senkung des Blutzuckerwertes zu bewirken vermögen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach die Herstellung
dieser neuen Verbindungen, die nach den
in der Hauptpatentanmeldung F 18 659 IVb
/120 angegebenen Ausführungsformen erfolgt. Im folgenden sind als disubstituierte
Benzolsulfonylderivate solche Verbindungen definiert, welche im Benzolkern entweder
2 Halogenatome (Brom oder Chlor), zwei niedrigmolekulare Alkylreste bzw. zwei niedrigmolekulare
Alkoxyreste oder aber 1 Halogenatom und einen niedrigmolekularen Alkylrest oder
einen niedrigmolekularen Alkoxyrest und einen niedrigmolekularen Alkylrest oder
aber einen niedrigmolekularen Alkoxyrest und 1 Halogenatom als Substituenten im
Benzolkern enthalten.
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Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung
folgende disubstituierte Benzolsulfonylverbindungen in Betracht: Dihalogenbenzolsulfonylisocyanate,
wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können,
entsprechende disubstituierte Benzolsulfonsäureamide; entsprechende disubstituierte
Benzolsulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest,
beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyl-, insbesondere einen Äthylrest,
oder einen Arylrest enthalten; entsprechende disubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe;
entsprechende disubstituierte Benzolsulfonsäurehalogenide, entsprechende disubstituierte
Benzolsulfonylcarbamidsäurehalogenide.
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Ebenso können Dialkyl-, beispielsweise Dimethylbenzolsulfonylverbindungen
in Form der Chloride, Amide, Isocyanate, Carbamidsäurehalogenide, Carbamidsäureester
und Harnstoffe oder auch die entsprechenden Dialkoxy
-, beispielsweise
Dimethoxybenzolsullonylverbindungen oder Methyl-chlorbenzol-, Methoxy-chlorbenzol-und
Methoxy-methylbenzolsulfonylderivate als Ausgangsstoffe verwendet werden.
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Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können
erfindungsgemäß folgende primären Amine verwendet werden: Als Alkylamine seien beispielsweise
genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin-(l), Butylamin-(2), 2-Methylpropylamin-(l),
2-Methylpropylamin-(2), Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(t),
2-Methylbutylamin- (1), 2, 2-Dimethylpropylamin- (1)> 3-Methylbutylamin-(2),
Hexylamine, wie Hexylamin-(l) und 2-Methylpentylamin-(1), Heptylamine, wie Heptylamin-(l),
Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(l).
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Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin,
als Cycloalkylamine Cyclopentylamin, Cyclohexylamin und Cycloheptylamin und als
Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.
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An Stelle der genannten Amine können nach dem Verfahren der Erfindung
auch die entsprechenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane,
Carbamidsäurehalogenide, Harnstoffe und Isoharnstoffäther zur Umsetzung mit entsprechend
disubstituierten Benzolsulfonsäureamiden oder -halogeniden verwendet werden.
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Als Thioharnstoffe sind insbesondere N-(Dichlor-, Dibrom- oder Dimethyl-
oder Monomethyl-monochlor-, oder Monomethyl-monomethoxy- oder Monomethoxy-monochlor-benzol-sulfonyl)-N'-alkyl-,
alkenyl-, cycloalkyl- oder cycloalkylalkylthio-harnstoffe geeignet, die sich von
den vorstehend aufgeführten Aminen ableiten. Die Überführung dieser Thioharnstoffe
in die gewünschten Verbindungen kann mit Hilfe von Sclnvermetalloxyden oder -salzen,
beispielsweise von Blei, Kupfer oder Silber, in wäßriger oder alkoholischer Lösung
vorgenommen werden.
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Ebenso können die gewünschten Verbindungen auch durch Hydrolyse entsprechend
aufgebauter Guanidine mit verdünnten Säuren oder Laugen erhalten werden.
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Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend
variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können
die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei
erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Als durch einfache Verfahrensweise und
durch hohe Ausbeuten besonders geeignete Methoden sind die hervorzuheben, die auf
der Umsetzung von disubstituierten Benzolsulfonylisocyanaten oder von disubstituierten
Benzolsulfonylcarbamidsäureestern mit entsprechenden Aminen bzw. umgekehrt auf der
Umsetzung von disubstituierten Benzolsulfonsäureamiden mit entsprechenden Isocyanaten
beruhen.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhält lichen Verbindungen
zeichnen sich durch große Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur
Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit
gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen
zeichnen sich durch eine beachtliche blutzuckersenkende Wirksamkeit aus und unterscheiden
sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch, daß sie infolge
des Ersatzes der p-ständigen Aminogruppe durch die beanspruchten Substituenten keine,
den Sulfanilamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise
die Darmflora nicht beeinflußt, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu
befürchtende Gewöhnung patho-
gener Keime nicht beobachtet worden. Die neuen Verbindungen
lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten Aminobenzolsulfonamide.
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Versuche haben ergeben, daß bei Verfütterung an Kaninchen in Form
der Natriumsalze in einer Dosis von 400 mglkg per os die Anwendung von N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-(n-butyl)
-harnstoff eine Blutzuckersenkung um 300/ob von N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
um 300/, verursacht.
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Die Verfahrensprodukte sollen beispielsweise zur Herstellung von
oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der
Zuckerharnruhr dienen.
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Die genannten Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Salze
bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische
Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate,
ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
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Beispiel 1 N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl) -N'-(n-butyl) -harnstoff
51 g 4-Methyl-3-chlorbenzol-sulfamid werden in 80 ccm Aceton suspendiert. Man versetzt
die Suspension mit 150 ccm Natronlauge, die 10 g NU ROH enthält, und tropft unter
Rühren 25 g n-Butylisocyanat zu, wobei man die Temperatur auf etwa 10° hält. Die
Reaktionslösung wird mit Kohle geklärt, filtriert und mit verdünnter Essigsäure
angesäuert. Man erhält in guter Ausbeute eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)
-N'-(n-butyl)-harnstoff, die aus verdünntem Äthanol oder aus Isopropylalkohol umkristallisiert
wird. Die Substanz schmilzt bei 145 bis 146°.
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In analoger Weise erhält man aus 103 g 2-Methyl-6-chlorbenzol-sulfamid
in 165 ccm Aceton und 330 ccm Natronlauge (enthaltend 20 g Na 0 H) durch Umsetzung
mit 50 g n-Butylisocyanat den N-(2-Methyl-6-chlorbenzolsulfonyl) -N'-(n-butyl) -harnstoff
vom Schmelzpunkt 154 bis 155".
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Beispiel 2 N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff
a) Eine Suspension von 64 g 4-Methyl-3-chlorbenzolsulfamid, 120g Kaliumcarbonat
und 600 ccm Aceton wird unter Rühren 1 Stunde auf 55" erhitzt. Dann tropft man langsam
37,6 g Chlorkohlensäureäthylester zu und rührt 4 Stunden bei 55" nach. Nach dem
Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und in 500 ccm Wasser gelöst. Aus dem mit
Tierkohle geklärten Filtrat fällt beim Ansäuern mit Salzsäure 4-Methyl-3 chlorbenzolsulfonylcarbamidsäureäthylester
zuerst in Form einer Schmiere aus, die alsbald durchkristallisiert. Der gebildete
4-Methyl-3-chlorbenzolsulfonyl-carbamidsäureätl1ylester wird abgesaugt und mit Wasser
gewaschen. Die Substanz schmilzt bei 85 bis 87". b) 55,5 g des erhaltenen, getrockneten
4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl-carbamidsäureäthylesters werden mit 16 g Isobutylamin
in 107 g Glykolmonomethyläther 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man
engt unter vermindertem Druck ein. Der noch warme Rückstand wird in verdünntem Ammoniak
gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Tierkohle geklärt und von geringen Mengen
4-Methyl-3-chlorbenzol-sulfamid abgetrennt. Durch Ansäuern des Filtrats mit verdünnter
Salzsäure erhält man einen kristallinen Niederschlag von N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)
-N'-isobutyl-harnstoff , der abgesaugt und aus 75°/Oigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert
wird. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 157 bis 159".
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Beispiel 3 N-(2, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexyl-harnstoff
29,5 g 2,4-Dimethyl-benzol-sulfamid werden in 60 ccm Aceton suspendiert, und die
Suspension wird mit einer aus 7 g NaOH und 120 ccm Wasser bereiteten Natronlauge
versetzt. Bei etwa 15° läßt man unter Rühren zu dieser Lösung des Natriumsalzes
von 2, 4-Dimethylbenzol-sulfamid 21,6 g Cyclohexylisocyanat, unbeschadet einer vorübergehenden
Ausfällung, zutropfen. Man filtriert von geringen Ausscheidungen ab, klärt das Filtrat
mit Tierkohle und säuert unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält eine
kristalline Fällung, die man absaugt, in 600 ccm verdünntem Am moniak (t Volumteil
konzentriertes Ammoniak auf 20 Volumteile Wasser) aufnimmt und von ungelösten Bestandteilen
abfiltriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure erhält man in
guter Ausbeute den N- (2, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl) -N' -cyclohexylharnstoff, der
abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert wird. Die Substanz schmilzt bei 183 bis
185".
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Beispiel 4 N-(3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl) - N'-isobutyl - harnstoff
27 g 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfamid werden in 41 ccm Aceton suspendiert und mit 82
ccm Natronlauge, die 5 g NaOH enthält, zur Lösung gebracht. Man läßt bei etwa 15°
12,4 g Isobutylisocyanat langsam zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten
nach, filtriert von geringen Ausscheidungen ab und säuert unter Rühren langsam mit
verdünnter Salzsäure an. Man erhält einen Niederschlag, der durch Lösen in verdünntem
Ammoniak und dann durch Ansäuern mit Salzsäure entsprechend der im Beispiel 3 angegebenen
Vorschrift gereinigt wird.
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Der in guter Ausbeute erhaltene N-(3, 4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 196".
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfamid
mit n-Hexyl-isocyanat den N-(3, 4-Dimethoxy-benzolsuIfonyl) -N'-n-hexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 176 bis 177".
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Beispiel 5 N - (4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl) -N'-allyl-harnstoff
20 g N-(4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt
142 bis 144" (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfamid mit
Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat), 80 g
1, 2-Dichlorbenzol und 4,6 g Allylamin werden 71/2 Stunden auf 1200 erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 0,5 n-Natronlauge zweimal ausgerührt. Die
vereinigten alkalischen Lösungen behandelt man zwecks Entfärbung mit Tierkohle und
säuert dann mit 2 n-H Cl langsam an. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt,
in etwa 150 ccm verdünntem Ammoniak (1: 25) aufgenommen, von wenig Ungelöstem abfiltriert
und durch Ansäuern mit 2 n-Salzsäure der Sulfonylharnstoff gefällt. Nach dem Umkristallisieren
aus etwa 110 ccm 600/0igem Äthanol erhält man den N-(4-Methoxy-3-chlorbenzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 143 bis 144".
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Beispiel 6 N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexylmethyl-harnstoff
50 g 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl-äthylurethan (dargestellt aus 4-Methoxy-3
-methyl-benzolsulfamid
durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart
von trockenem gemahlenem Kaliumcarbonat) und 21 g Cyclohexylmethylamin werden in
100 ccm Glykolmonomethyläther 16 Stunden auf 110° erhitzt.
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Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und
digeriert den halbfesten Rückstand in der Wärme einige Zeit mit verdünntem Ammoniak.
Dann saugt man ab und säuert die wäßrige Lösung mit Salzsäure an. Der ausgefallene
Niederschlag wird abgesaugt und zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelöst.
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Die Lösung wird mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure wieder angesäuert.
Der in guter Ausbeute anfallende N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexylmethyl-harnstoff
wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril bei 164°.
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Das gleiche Produkt erhält man, wenn man 50 g des 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl-urethans
mit 21 g Cyclohexylmethylamin verschmilzt und die Schmelze im Vakuum 1 bis 2 Stunden
auf 110 bis 1300 erhitzt. Das Produkt wird wie oben angegeben aufgearbeitet.