AT201608B

AT201608B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: AT201608B
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1956-12-06
Filing date: 1957-12-04
Publication date: 1959-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen Es wurden bereits Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe vorzugweise bis zu sechs Kohlenstoffatome aufweist, bzw. durch Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthalin-2-, 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2- oder einen Biphenyl- oder 4-Phenoxyphenylrest und Ri einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen, Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, bzw.

einen Aralkylrest, dessen Alkylengruppe 2 - 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirksamkeit vorgeschlagen.

Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin n die Zahlen 2 - 4 und Rl einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen durch Sauerstoff unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoff-
EMI1.3
tel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes auszeichnen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen, wobei als Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können. Beispielsweise seien nachstehende Ausführungsformen des Verfahrens erwähnt :
Man kann Aralkyl-sulfonylisocyanate der Formel
EMI1.4
mit Verbindungen der Formel Rl -NH 2 oder Verbindungen der Formel R 1-N = C = 0 oder solche Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion in Isocyanate übergehen oder wie Isocyanate reagieren, mit Aralkyl-sulfonsäureamiden umsetzen. Man kann aber auch Aralkyl-sulfonylurethane mit Verbindungen der Formel Rl -NH2 oder Urethane, die den Rest R enthalten, mit Aralkyl-sulfonsäureamiden zur Reaktion bringen.

Dabei werden zur Umsetzung mit den Isocyanaten bzw. Urethanen die entsprechenden Aralkylsulfonsäureamide zweckmässig in Form ihrer Salze, insbesondere der Natrium-bzw. Kaliumsalze, ver-
EMI1.5

mit Aralkyl-sulfonsäurearnidenstituierten oder durch Acylreste, wie Acetyl, Butyryl oder Benzoyl, sowie durch Sulfonylrest substHuiejc- tenSulfonylharnstoffen ausgeht und diese mit Aminen der Formel Rj-NHz, in Sulfonylharnstoffe übeifülm
EMI2.1
Falle der Umsetzung von Aralkylsulfonamiden mit einfach substituierten Harnstoffen kann es von besonderem Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze und die Harnstoffderivate in Form entsprechender acylierter oder nitrierter Verbindungen einzusetzen und die Komponenten in Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperaturen,

vorzugsweise 130 - 1600, zu erhitzen. Man kann auch entsprechende Isoharnstoffäther mit Aralkyl-sulfonsäurchalogeniden zur Reaktion bringen und die erhaltenen Produkte anschliessend hydrolysieren. Diese Umsetzung kann man-beispielsweise im Fall der Verwendung von festen Sulfonsäurehalogeniden - in wässerigem Medium in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchführen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von Salzen in wässeriger acetonischerLösung und unter Kühlung mit Sulfonsäurehalogeniden in Gegenwart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden Sulfonylisoharnstoffäther werden sauer oder alkalisch zu den gewünschten Harnstoffen verseift.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man zur Entschwefelung entsprechender Aralkylsulfonylthioharnstoffe Schwermetalloxyde in Gegenwart von Lösungsmitteln verwenden ; dabei kann es von Vorteil sein, an Stelle der Schwermetalloxyde entsprechende Metallsalze, beispielsweise Blei-, Kupfer-oder Silbersalze, einzusetzen.

Als weitere übliche Methode zur Entschwefelung kann man auch die Oxydation der Sulfonylthioharnstoffe mit beispielsweise Natriumperoxyd oder salpetriger Säure durchführen. Schliesslich lassen sich nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch entsprechende Aralkylsulfonylguanidine, die in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung von Sulfonylcyanamiden mit einem primären Amin oder durch Umsetzung von Aralkyl-sulfonsäurechloriden mit Alkylguanidinen in Gegenwart von Alkali hergestellt sein können, hydrolysieren, wobei zweckmässig in wässeriger Lösung mit Alkalihydroxyden langsam erhitzt wird.

Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. In vielen Fällen führt das Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf Temperaturen oberhalb 100 C zu guten Ausbeuten.

Als durch einfache Verfahrensweise und durch hohe Ausbeuten besonders geeignete Methoden sind die hervorzuheben, die auf der Umsetzung von Aralkylsulfamiden mit den aus den obengenannten Aminen herstellbaren Isocyanaten und auf der Umsetzung von Aralkyl-sulfonylurethanen mit den genannten Aminen beruhen.

Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung folgende Sulfonyl-Verbindungen in Betracht :
2-Phenyl-äthan-1-sulfamid,3-Phenyl-propan-1-sulfamid,4-Phenyl-butan-1-sulfamid ;2-Phenyl- äthan-1-sulfonyl-nrethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispiels = weise einen Methyl- oder Äthylrest enthalten, sowie die entsprechenden Urethane der 3-Phenyl-pro-
EMI2.2

Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäss beispielsweise folgende primären Amine verwendet werden.

Als Alkylamine seien beispielsweise genannt : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin- (l), Butylamin- (2), 2-Methyl-propyl-amin- (l), 2-Methylpropylamin- (2), Pentylamin- (l) t Pentylamin- (2), Pentylamin- (3), 3-Methylbutylamin- (1), Hexylamine, wie Hexylamin- (1) und 2-Methyl-pentylamin - (1), Heptylamine, wie Heptylamin- (1), Heptylamin- (4), Octylamine, wieOctylamin- (l).

Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als. cycloalkylamine.

Cyclopentylamin, Cyclohexylamin und Cycloheptylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.

Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbro-
EMI2.3
furfurylamin.

Als Aralkylamine seien genannt: 2-Phenyl-äthylamin (1), 3-Phenyl-propylamin (1) und 4-Phenylbutylamin (1).

An Stelle der vorstehend genannten Amine können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane und Carbamidsäurehalogenide zur Umsetzung mit den Aralkylsulfonyl-Verbindungen herangezogen werden.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch, dass sie infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe keine den Sulfanilylamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflusst und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht beobachtet worden. Die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse ist auch insofern überraschend alsN-Benzylsulfonyl-N*-alkyl-harnstoffe beispiels- weise N-Benzylsulfonyl-N' -butyl-harnstoff keine blutzuckersenkende Wirkung aufweist.

Die blutzucker- senkende Wirkung am Kaninchen einiger der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Sulfonylharnstoffe und bei einer Dosierung von 400 mg/kg per os ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich :
Tabelle
EMI3.1

<tb>
<tb> Nr. <SEP> Präparat: <SEP> Senkung <SEP> in <SEP> 5, <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> den
<tb> Normalblutzuckerwert <SEP> :
<tb> 1. <SEP> N- <SEP> (3-Phenyl-propan-(1) <SEP> -sulfonyl)- <SEP> 30 <SEP> %
<tb> N'-isobutyl-harnstoff
<tb> 2. <SEP> N- <SEP> (3-Phenyl-propan- <SEP> (1)-sulfonyl)-35%
<tb> N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> 3. <SEP> N- <SEP> (2-Phenyl-äthan- <SEP> (1)-sulfonyl)- <SEP> 30 <SEP> %
<tb> N'-isobutyl-harnstoff
<tb>

Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.

Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.

Beispiel 1 : N- (2-Phenyl-äthan- (1) -sulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff
16 g 2-Phenyl-äthan-1-sulfamid vom Schmelzpunkt 121-123 , 27 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ccm Aceton werden 11/2 Stunden bei 550 verrührt und anschliessend die Lösung von 10 g Isobutylisocyanat in 20 ccm Aceton unter Rühren zugetropft. Man rührt 12 Stunden nach, dampft das Aceton unter vermindertem Druck möglichst vollständig ab und nimmt den verbleibenden Rückstand in 500 ccm Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle geklärt und mit 2 n Salzsäure vorsichtig angesäuert. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 250 ccm Methanol um. Man erhält so den N- (2- Phenyl-äthan-(1) - sulfonyl) - N' -isobutyl - harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 180 - 1810.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat den N- (2-Phenyl-äthan (l)- sulfonyl) - N' -n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 164 - 1660 (aus Methanol).

Beispiel2 :N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
16 g 2-Phenyl-äthan- (1) -sulfamid, 27 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 250 ccm Aceton werden eine Stunde bei 550 verrührt. Man tropft dann unter Rühren die acetonische Lösung von 11,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt anschliessend noch 9 Stunden bei 55 - 600 nach. Das Aceton wird unter vermindertem Druck möglichst vollständig abdestilliert, der Rückstand in 1, 5 l Wasser gelöst und die Lösung nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den weissen kristallisierten Nieder-
EMI3.2
- (2(1) -sulfonyl) -N'-n-hexyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 106 - 1080 zeigt.

Beispiel 3 : N- (2-Phenyl-äthan (1) -sulfonyl)-N'-(3' -methoxypropyl) - harnstoff
12, 1 g N- (2-Phenyl-äthan- (l)-sulfonyl)-carbamidsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung

von 2-Phenyl-äthan- (1) -sulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton ; Schmelzpunkt 98 - 1010) und 4,5 g 3-Methoxypropylamin werden 1 Stunde lang auf 130 0 erhitzt. Die erkaltete Schmelze kristallisiert man aus zirka 80 ccm 70 loi-gem wässerigem Äthanol um. Der in guter Ausbeute erhaltene N-(2-Phenyl-äthan (1) -sulfonyl)- N'- (3'-methoxypropyl)- harnstoff schmilzt bei 133-135 o.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 2-Phenyl-äthylamin (1) den N- (2-Phenyl - äthan- (1) -sulfonyl) -N'- (2'-phenyl-äthyl) - harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus ! 70 obigem Äthanol den Schmelzpunkt 130 - 1320 zeigt.

Unter Verwendung von Allylamin erhält man den N- (2-Phenyl-äthan' (1) -sulfonyl - N'- allyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 151 - 1530.
EMI4.1
und Überführung der isolierten 3-Phenyl-propan- (1) -sulfonsäure über das entsprechende Säurechlorid in das Sulfonsäureamid) und 50 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 600 ccm Aceton werden unter Rühren bei Siedetemperatur 14 g Cyclohexylisocyanat langsam zugetropft und die Reaktionsmischung anschliessend bei 55 - 600 10 Stunden nachgerührt. Man kühlt ab und arbeitet wie in Beispiel l beschrieben auf. Der
EMI4.2

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von Isobutylisocyanat den N- (3-Phenyl-propan- (1)-sulfonyl)-N'-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 129 - 1310 (aus Acetonitril).

Beispiel 5 : N- (4-Phenyl-butan- (l)-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
21,3 g 4-Phenyl-butan (1) -sulfonamid (hergestellt durch Umsetzung von Benzol mit Butansulton in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid und Überführung der 4-Phenyl-butan (1) -sulfonsäure über das entsprechende Sulfonsäurechlorid in das Sulfonsäureamid) werden in 40 ccm Aceton suspendiert und durch Zugabe von 80 ccm einer wässerigen Natronlauge, die 4 g Ätznatron enthält, versetzt. Zu dieser Lösung tropft man bei zirka 200 10 g Isobutylisocyanat langsam zu. Es wird 30 Minuten nachgerührt, die Lösung mit Kohle geklärt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

Der ausgefallene kristallisierte Niederschlag wird in verdünntem Ammoniak (1 : 25) gelöst, von wenig Ungelöstem abfiltriert und das Filtrat wieder mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so den N- (4-Phenyl-butan (1) -sul- fonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 115 - 1170.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin n die Zahlen 2-4 und Rl einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigtenodernngesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen oder den Rest EMI4.4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung EMI4.5 enthalten, einen Harnstoffrest der allgemeinen Formel EMI4.6 gegebenenfalls stufenweise, einführt. <Desc/Clms Page number 5> 2.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 zweckmässig in Form ihrer Alkalisalze, mit Isocyanaten der Formel EMI5.2 oder mit solchen Verbindungen umsetzt, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren, wobei n und R die angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, mit Aminen der Formel R i-NH umsetzt, wobei n und Rl die angegebene Bedeutung haben.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.4 mit Aminen der Formel R 1- NH2 umsetzt, wobei n und R1 die angegebene Bedeutung haben und wobei R 2 für einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest steht.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.5 mit Verbindungen der Formel Rl - NH - COO - R2 umsetzt, wobei n, R 1 und die angegebene Bedeutung haben.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.6 mit Verbindungen der Formel R-NH umsetzt, wobei n und R1 die angegebene Bedeutung besitzen.

7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.7 zweckmässig in Form ihrer Alkalisalze, mit Verbindungen der Formel R1 - NH - CO - Hal umsetzt, wo- bei n und R die angegebene Bedeutung haben.

8. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man in der Aminogruppe unsubstituierte bzw. durch Acylreste, wie Acetyl, Butyryl oder Benzoyl bzw. durch Sulfonylreste substituierte Aralkylsulfonylharnstoffe mit primären Aminen der Formel R1 - NH2, umsetzt, wobei R1 die angegebene Bedeutung hat.

9. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.8 gegebenenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels, mit Verbindungen der Formel Ri-NH-CO-NH-R umsetzt, wobei n und R1die angegenene Bedeutung haben und R2 für Wasserstoff, für eine Acylgruppe oder Nitrogruppe steht. EMI5.9 EMI5.10 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidine der Formel EMI6.4 herstellt und diese hydrolisiert, wobei n und R 1 die angegebene Bedeutung haben.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellungvon Salzen alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate, oder organische Basen auf die Sulfonylharnstoffe einwirken lässt.

Drucks K. Hochmeister, Wien