AT216008B - Verfahren zur Herstellung neuen Sulfonylharnstoffe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel 
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 zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignet sind. 



   Es wurde nun gefunden, dass   m-Aminobenzolsulfonylharnstoffe   der obgenannten Formel eine ausgezeichnete blutzuckersenkende Wirksamkeit sowie eine gute Verträglichkeit aufweisen, so dass sie gleichfalls als orale Antidiabetika Verwendung finden können. Dieser Befund ist angesichts der Tatsache, dass bei den Sulfonamiden durch Verschiebung der p-ständigen Aminogruppe in die m-Stellung die bakteriostatische Wirkung verloren geht, als sehr überraschend zu bezeichnen. 



   Die neuen Verbindungen zeichnen sich vor allem dadurch aus, dass sie infolge der m-ständigen Aminogruppe auch solchen Diabetikern verabreicht werden können, bei denen allergische Reaktionen gegen die p-ständige Aminogruppe zu befürchten sind (Sulfonamid-Allergie). 



   Die Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe erfolgt nach den nachstehend angeführten, an sich bekannten Methoden. In den folgenden Formeln steht W für eine geschützte Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, z. B. eine Nitrogruppe. 



   Man kann 1. ein Acylmetanilamid mit einem Ester der Isocyansäure 
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 zur Umsetzung bringen, am besten in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes. 



   Man kann auch 2. in umgekehrter Weise aus einem geeigneten Derivat eines Acylmetanilamids das Acylaminophenylsulfonylisocyanat erzeugen und dieses mit einem geeigneten Amin reagieren lassen gemäss der Formel : 
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 Das Sulfonylisocyanat lässt sich z. B. durch thermische Zersetzung eines geeigneten Sulfonylderivates der Carbaminsäure gewinnen : 
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 Hiebei kann z. B. der Rest R'u. a. ein substituierter oder unsubstituierter Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylamino- oder Phenylamino-,   Dialkyla1n. ino-, Diphenylamino- oder   schliesslich Sulfonylaminorest sein. 



  (Wegen der hohen Reaktionsfähigkeit derartiger Sulfonylisocyanate ist die thermische Abspaltung zweckmässig in Gegenwart des zur Reaktion vorgesehenen Amins durchzuführen, das in dem Masse sich mit dem entstehenden Sulfonylisocyanat kondensiert, wie dieses frei wird. Aus diesem Grunde muss der Rest R'so gewählt werden, dass das aus ihm entstehende Produkt H-R', das z.

   B. ein Alkohol oder ein 

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 Amin oder Sulfonamid sein kann, sich leicht von dem entstehenden Sulfonylharnstoff abtrennen lässt und nicht mit dem Aminrest   R-NH2, den   man einführen will, konkurriert.)
Man kann weiters 3. einen substituierten Isoharnstoffalkyläther mit Acylsulfonsäurechlorid umsetzen   und den erzeugten Acylsulfonylisoharnstoff durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure zu einem Alkylhalogenid und dem gewünschten Sulfonylharnstoff spalten gemäss folgender Gleichung :    
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 Man kann schliesslich auch von andern Derivaten der Kohlensäure ausgehen und einen darin befindlichen unerwünschten Rest mittels Hydrolyse durch Sauerstoff ersetzen, oder durch eine andere z. B. oxydative Massnahme in Sauerstoff überführen.

   In folgendem ist je ein Reaktionsbeispiel für die Umwandlung eines Guanidins, z. B. durch alkalische Hydrolyse, und für die oxydative Umwandlung eines Thioharnstoffes zum gewünschten Sulfonylharnstoff gegeben : 
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 (Die Gleichung 5 gibt den wahrscheinlichen Reaktionsverlauf wieder.) 
Beispiel :   N - (3- Amino-benzolsulfonyl) - N'-n-butyl-harnstoff.    a) 151, 5 g (7, 5/10 Mol) 3-Nitro-benzolsulfonamid werden in 250 cm3 Aceton suspendiert und mit 500 cm3 wässeriger Natronlauge mit einem Gehalt von 30 g Ätznatron in Lösung gebracht. Dieser Lösung tropft man unter Rühren bei   10-15  C   75 g n-Butylisocyanat zu. Das Reaktionsgemisch wird zirka 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschliessend von geringen Ausscheidungen abfiltriert. 



  Das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, der gefällte   N- (3-Nitrobenzolsulfonyl) -N'-n-   butylharnstoff abgesaugt und aus verdünntem Äthanol   umgelöst ;   die Verbindung schmilzt bei   175-177   C.   b) 100 g   N- (3-Nitro-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-harnstoff   werden in 350 cm3 Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium reduziert ; bei der Reduktion tritt völlige Lösung ein. Aus der vom Katalysator abgesaugten Lösung wird der   N- (3-Amino-benzol-   sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff durch Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umlösen aus verdünntem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 116  C.

Claims (1)

1. EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 EMI3.7 EMI3.8 EMI3.9 EMI3.10 EMI3.11 EMI3.12