AT201606B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Alkoxy, Alkylmercapto oder Alkyl, insbesondere niederes Alkyl,   R,   einen Alkylenrest, Z Sauerstoff oder Schwefel und R4 einen Alkylrest darstellt. 



   Die nach der oben bezeichneten Formel I definierten Suffonylharnstoffe wirken bei oraler Applikation blutzuckersenkend. 



   Es ist zwar   bekannt, dass derN=SulfanjJyJ-N' -butylharnstoff   (S) bei oraler Verabreichung den Blutzukkerspiegel zu senken vermag (vgL H. Franke und   Fuchs Deutsche Med. Wschr. 80, [1955], S. 1449 ff.)  
Vom   N-Tosyl-N'-butylharnstoff   (T) ist die gleiche Wirkung ebenfalls schon beschrieben worden   (vgL   G.   Ehrharts Die   Naturwissenschaften 43   [1956], S ; 93).   



   Es wurde nun   gefunden, dass dieSulfonylharnstoffe   der eingangs   erwähnten Formel   gegenüber den zwei oben erwähnten Verbindungen (S und T) den Vorteil einer bedeutend besseren Verträglichkeit bei gleichbleibender blutzuckersenkender Wirkung aufweisen. So ist z. B. der   N-p-Toluolsulfonyl-N'-3-methoxy-   propylharnstoff etwa 4-5mal besser und der N-p-Toluolsulfonyl-N'-2-methylmercaptoäthylharnstoff etwa 3-4mal besser erträglich als der   N-p-Toluolsulfonyl-N*-butylharnstoff.   



   Die neuen Sulfonylharnstoffe der Formel I können nach den für die Bildung von Sulfonylharnstoffen üblichen Methoden gewonnen werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel 
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 mit einer Verbindung der Formel   Y-Rg-Z-R in    umsetzt, wobei in beiden Formeln X und Y reaktionsfähige, zur Bildung der Harnstoffbrücke befähigte Reste bedeuten. 



   Wie schon oben erwähnt, gehören die Methoden zur Bildung von Sulfonylharnstoffen zum Stande der Technik. Es sollen der Vollständigkeit halber die Verfahrensvarianten, die zur Bildung derselben verwendet werden können, kurz erwähnt werden. 



   Verfahrensgemäss kann man beispielsweise so vorgehen, dass man ein Sulfonylisocyanat der Formel II 
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 man auch einen   Sulfonylcarbaminsäureester,   vorzugsweise einen Arylester (II, X = -NH-COO-Ar), ein Sulfonylcarbamylhalid (II, X=-NH-CO-Hal), einen Sulfonylharnstoff (II,   X=-NH-CO-NH)   oder einen 
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 mit einem Amin der Formel III zur Reaktion bringen. 



   Man kann in umgekehrter Reaktion auch ein Sulfonamid der Formel II (X =   NHJ   mit einem Isocyanat der Formel III (Y =-N=CO) umsetzen. An Stelle eines Isocyanates kann man auch Stoffe einsetzen, die solche Isocyanate zu liefern vermögen, wie z. B.   Carbonsäureasside-   (Y =   CO-N3)'oder   N-Halogencarbonsäureamide (Y = CO-NH-Hal). 
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OR stoffäther durch saure Verseifung in den Sulfonylharnstoff überführt. 



   Beispiel1 :60gMethyl-thioäthylaminund35gp-Toluolsulfonylharnstoffwerdenin200cm3Eisessig auf 950 C unter Turbinieren erhitzt. Nach 30 Minuten wird abgekühlt und die kalte Lösung in 
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 farblose, bei 121-1220 C unter Zersetzung schmelzende Kristalle, die von verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung leicht aufgenommen werden. 



   Beispiel 2: 38 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat in 350 cm3 abs.Benzol werden unter Rühren mit einer Lösung von 22 g y-Methoxypropylamin in 50 cm abs. Benzol portionenweise versetzt. Die Temperatur steigt von selbst auf 400 C. Nach Abklingen der Reaktion erhitzt man noch 1 Stunde zum Sieden und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 2n Natronlauge kalt gelöst, wenig Unlösliches abfiltriert und das Filtrat auf PH = 2 gestellt. Man erhält 42 g   N-p-Toluolsulfonyl-N'-y-methoxypropyl-   harnstoff, der, aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, bei 107-1080 C schmilzt. Bis neue Verbindung löst sich leicht in Äthanol und Aceton, wenig in Wasser. 



   Beispiel 3 : 80 g p-Toluolsulfonyl-carbaminsäure-äthylester werden mit 28 g Äthoxyäthylamin in 120 g Äthoxyäthanol 18 Stunden auf 110-1200 C erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehendst entfernt und der Rückstand in   n-NatriumhydrogencarbonatIQsung aufgenommen.   Wenig Ungelöstes wird abfiltriert und das Filtrat mit Kohle geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle wird das Filtrat mit 2n Salzsäure vorsichtig angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus sehr verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 60 g N-Toluolsulfonyl-N'-äthoxyäthylharnstoff, der bei 1150 C schmilzt. 



     Beispiel 4s 50   g getrocknetes, fein pulverisiertes   p-Toluolsulfonamid-natrium   werden in 150   cm3   abs. Dioxan suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren eine Lösung von 38 g 3-Methoxypro-   pl-isocyanat   in 80   cm3   abs. Dioxan. Man erwärmt 8-10 Stunden zum Sieden. Anschliessend verdampft man im Vakuum bis fast zur Trockne und nimmt den Rückstand in n-Natriumhydrogencarbonatlösung auf. 



  Das Unlösliche wird abfiltriert, das Filtrat mit Kohle behandelt, filtriert und auf PH = 2 gestellt. Man erhält 48 g   N-p-Toluolsulfonyl-N'-&gamma;-methoxypropylharnstoff vom Schmelzpunkt 98-101    C. 



   In der gleichen Weise, wie in den Beispielen beschrieben, können auch hergestellt werdene 
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<tb> 
<tb> N-p-Toluolsulfonyl-N'-y-isopropoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 103-1040 <SEP> C <SEP> ; <SEP> 
<tb> N-p-Toluolsulfonyl-N'-y-äthoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 114-1190 <SEP> C <SEP> ;

   <SEP> 
<tb> N-Benzolsulfonyl-N'-&gamma;-methoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 102-105 C;
<tb> N-Benzolsulfonyl-N'-&gamma;-äthoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 74-78 C;
<tb> N-p-Isopropylbenzolsulfonyl-N'-&gamma;-äthoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 97-99 C;
<tb> N-p-Isopropylbenzolsulfonyl-N'-&gamma;-methoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 107-108 C;
<tb> N-p-Toluolsulfonyl-N'-&gamma;-methylmercaptopropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 125-1280 <SEP> C,
<tb> N-p-Toluolsulfonyl-N'-&gamma;-butoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 70- <SEP> 72 C;
<tb> N-p-Methoxybenzolsulfonyl-N'-&gamma;-methoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 138-139 C;
<tb> N-p-Methoxybenzolsulfonyl-N'-ss-propoxyäthylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 118-119 C <SEP> ;
<tb> N-p-Toluolsulfonyl-N'-ss-methoxyäthylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 122-1230 <SEP> C <SEP> ;

   <SEP> 
<tb> 
 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> N-p-Methylmercaptobenzolsulfonyl-N'-&gamma;-methoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 109-111  <SEP> C <SEP> ; <SEP> 
<tb> N-3,4-Dimethylbenzolsulfonyl-N'-&gamma;-methoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 117-1180 <SEP> C <SEP> ; <SEP> 
<tb> N-3, <SEP> 4-Dimethylbenzolsulfonyl-N'-&gamma;-äthoxypropylharnstoff, <SEP> F. <SEP> 108-1100 <SEP> C.
<tb> 
 



    PATENTANSPRÜCHE ;    1. Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in welcher Rl und   R2   Wasserstoff, Alkoxy, Alkylmercapto oder Alkyl, insbesondere niederes Alkyl, Rs einen Alkylenrest, Z Sauerstoff oder Schwefel und   R4   einen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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Claims (1)

1. mit einer Verbindung der Formel Y-Rs-Z-R4 (iii) umsetzt, wobei in beiden Formeln und Y reaktionsfähige, zur Bildung der Harnstoffbrücke befähigte Reste bedeuten, 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit EMI3.4

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, wobei in Formel II X ein Halogenatom und in Formel III Y die EMI3.5 einer Verbindung der Formel III umsetzt, wobei in Formel II X die Gruppe -N=C=O und in Formel III Y die Aminogruppe darstellt.

   Drucks K. Hochmeister,