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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylcyclohexyl- harnstoffen
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Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R und R Wasserstoff, Halogen, eine niedrigmolekulare Alkyl-bzw. Alkoxygruppe, R - falls Rl für Wasserstoff steht-auch die Azidogruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine niedrigmolekulare Acylgruppe bedeutet und RI für eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe.
Man kann beispielsweise R, RI-substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit einem R-substituierten Cyclohexylamin umsetzen ; an Stelle von R-substituierten Cyclohexylaminen kann man auch Derivate dieser Verbindungen, beispielsweise entsprechend acylierte Cyc1ohexylamine, einsetzen und den in den Reaktionsprodukten enthaltenen Acylrest anschliessend in üblicher Weise wieder abspalten. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man ein.
R-substituiertes Cyclohexylisocyanat mit R, R-substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmässig in Form ihrer Salze, zur Reaktion bringt. An Stelle von entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Benzolsulfonylisocyanate bilden oder wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen, beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen usw.
Auch an Stelle eines R-substituierten Cyclohexylisocyanats können solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige
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Isocyanate reagieren. Man kann auch R, Rl-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen, bzw. auch entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit R-substituierten Cyclohexylaminen oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel
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worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet bzw. entsprechende Thiolcarbaminsäureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen.
Auch Carbaminsäurellalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden. So kann man die gewünschten Verbindungen aus R, R -substituierten Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogeniden und einem R-substituierten Cyclohexylaminbzw. auch umgekehrt aus einem R-substituierten Cyclohexylcarbaminsäurehalogenid und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten. Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit R-substituierten Cyclohexylaminen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen.
An Stelle in solcher Weise substituierter Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis- (benzolsulfo- nyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit R -substituierten Cyclohexylaminen behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 1000 C erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
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oder acylierten Harnstoffen der Formel
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worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel
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wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über eine Alkylen- oder Heteroatombrücke verbunden sein können, oder von Dicyc1ohexylharnstoffen der Formel
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auszugehen und diese mit R, R1-substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispiels- weise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Reste Rund R 1, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, kommen in Frage : Wasserstoff, Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, insbesondere Chlor und Brom ; niedrigmolekulare Alkyl-und Alkoxygruppen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- und Butyloxy-gruppen.
Falls R1 für Wasserstoff steht, kann R ausser der für Rund R1 oben angegebenen Bedeutung auch noch für die Azido-, die Trifluoimethyl- oder eine niedrigmolekulare Acylgruppe, wie beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylgruppe stehen, Als Reste R2, die in 2, 3-oder 4-Stellung stehen können, kommen in Frage : Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, IsobutyL sek.-Butyl, tert.-Butyl. Dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Alkylgruppe substituiert sein, so dass auch cis-trans-Isomere entstehen können. Die Ausgangsstoffe können sowohl als cis-trans-Gemisch als auch in Gestalt der angereicherten oder einer cis- oder trans-Form eingesetzt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich vor allem durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer hinaus bestimmte. So wurde z.
B. ermittelt, dass der N-(4-Methyl-benzosulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff eine Blutzuckersenkung von 45% bewirkt, die nach 24 h immer noch 261o beträgt, Durch Verabreichung von N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff wird der Blutzuckerspiegel maximal sogarum 501o erniedrigt, und nach 24h beträgt die Senkung immer noch 40%.
Eine ausgeprägte Langzeitwirkung zeigt z. B. auch der N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-
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Verabreichung der wesentlich niedrigeren Dosis von 50 mg/kg an Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, dass der neue N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 6 h eine Blutzuckersenkung von 38% und der neue N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff nach der gleichen Zeit eine solche von sogar 47% bewirken, Die sehr starke Langzeiteinwirkung z.
B. des N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoffes kommt auch bei einer Dosierung von 50 mg/kg am Kaninchen in einer Blutzuckersenkung von 3 o nach 6 h, 231o nach 24 h, 100/0 nach 48 h und 4% nach 72 h zum Ausdruck. Die blutzuckersenkende Wirksam-
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(4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes6 h.
Die orale Verabreichung von 5 mg/kg N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4-isopropyl-cyclohexyl)-
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<tb>
<tb> nach <SEP> 6h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 72 <SEP> h <SEP> 96 <SEP> h <SEP>
<tb> 150/0 <SEP> 150/0 <SEP> 20% <SEP> 25%
<tb>
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<tb>
<tb> nach <SEP> 6h <SEP> 24h <SEP> 48 <SEP> h <SEP>
<tb> 241o <SEP> 7%
<tb>
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20 g 4-Isopropyl-benzolsulfonamid werden in 200 ml Aceton gelöst und mit der Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser versetzt.
Dann tropft man bei 5 - 100 C unter Rühren 18 g 4-Isopropyl- - cyclohexyl-isocyanat (Kp. 4 5 89 - 900 C, hergestellt aus 4-Isopropyl-cyclohexyl-aminhydrochlorid und Phosgen) zu, rührt 2 h nach, filtriert, versetzt das Filtrat mit Wasser und säuert an. Das Reaktionsprodukt
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(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'- (4-iso-propyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 1730 C.
In analoger Weise erhält man aus 3-Trifluormethyl-benzolsulfonamid und 4-Isopropyl-cyclohexyl- - isocyanat den N- (3-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-N'- (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 - 1830 C.
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4-Isopropylcyclohexylamin 2 h unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, saugt das ausgefallene Produkt ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand zusammen mit dem abgesaugten Material aus Äthanol um. Der N- (4-Iso-
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(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff- harnstoff vom Schmelzpunkt 169 - 1710 C.
Beispiel5 :N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff.
12,8 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff werden mit 7, 1 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin im Ölbad 1 h auf 130 - 1400 C erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, behandelt das Reaktionsprodukt mit etwas verdünntem Ammoniak unter Erwärmen, saugt die ungelöste Substanz nach Kühlung ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclo- hexyl)-harnstoff schmilzt bei 185 - 1860 C.
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18,4 g Bis- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden mit 7, 1 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin gut vermischt und das entstehende Salz im Ölbad 1 h auf 1300 C erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4-iso- propyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 185 - 1860 C.
Beispiel 7 : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4-äthyl- cyclohexyl)-harnstoff.
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(hergestellt aus Diphenyl-carbaminsäurechlorid und 4-Isopropyl-cyclohexylamin in Benzol) werden in 200 ml Dimethylformamid unter Rühren 6 h auf 1000 C erhitzt. Man lässt abkühlen, giesst in 2 l Wasser, äthert die milchige Lösung aus und säuert an. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 185 bis 1860 C.
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