DE1185606B - Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoffen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche KL: 12 ο - 25

1185 606
F38828IVb/12o
23. Januar 1963
21. Januar 1965

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere derN-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

Gegenstand der Hauptpatentanmeldung F 37807 IVb/12 ο (deutsche Auslegeschrift 1181 208) ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoffen der Formel

-R¹

SO₂-NH- CO-NH

in welcher R Wasserstoff, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl oder Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹ Alkyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) R-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -monothio-carbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe, welche an dem der Sulfonylgruppe abgewandten Stickstoffatom durch eine Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe substituiert sein können, mit R¹-substituierten Cyclohexylamine^ gegebenenfalls in Form von deren Salzen oder gegebenenfalls mit den entsprechenden formylierten Cyclohexylaminen umsetzt, wobei im letzteren Falle aus den erhaltenen Verbindungen der Formylrest durch Verseifung abgespalten wird, oder

b) R¹ - substituierte Cyclohexylisocyanate, -carbaminsäureester, - monothio - carbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe, welche an der freien Amidgruppe durch die Nitrogruppe, durch Diphenyl, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über eine Brücke verbunden sein können, durch aromatische oder aliphatische Acylreste substituiert sein können, oder Dicyclohexylharnstoffe mit R-substituierten Benzolsulfonamiden, gegebenenfalls in Form von deren Salzen zur Reaktion bringt oder

c) R—R-substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -guanidine oder -parabansäuren hydrolysiert oder

d) in R—R-substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder

Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoffen

Zusatz zur Anmeldung: F 37807IV b/12 ο —
Auslegeschrift: 1181208

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.-Unterliederbach; Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster;

Dr. Helmut Weber, Frankfurt/M.;

Dr. Gerhard Korger,

Frankfurt/M.-Unterliederbach

e) R — R^x-substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydiert.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Änderung des Verfahrens des Hauptpatentes, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß man an Stelle der R-substituierten Benzolsulfonylabkömmlinge die entsprechenden, durch R und R² substituierten Ausgangsstoffe einsetzt, wobei R und R² gleich oder verschieden sein können und Chlor, Brom oder eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Ausführungsformen des Verfahrens entsprechen in ihren Einzelheiten denen des Verfahrens des Hauptpatentes. Sie können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R — R²-substituierten Benzolrest enthalten. Als Reste R und R², die untereinander gleich oder voneinander verschieden

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sein können, kommen in Betracht: Chlor. Brom, die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppen. die Methoxy-. Äthoxy-. n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Dabei können die Reste R und R² gleich oder verschieden sein und sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden. Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch R¹ substituierte Cyclohexylreste enthalten. Als Reste R¹ kommen in Frage: Äthyl, n-Propyl. Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl. sek.-Butyl. tert.-Butyl. Dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Alkylgruppe substituiert sein, so daß auch cis-trans-Isomere entstehen können. Diese Amine können sowohl als cis-trans-Gemisch als auch in Gestalt der angereicherten oder reinen eis- oder trans-Form eingesetzt werden.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar. die sich bei geringer Toxizität durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen über eine längere Zeitdauer hinaus bestimmte. So wurde z. B. ermittelt, daß der N-(3-Methyl - 4 - methoxy - benzolsulfonyl) - N' - (4 - isopropylcyclohexyö-harnstoff eine maximale Blutzuckersenkung von 40°/o bewirkt.

Der als orales Antidiabetikum bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff bewirkt am Kaninchen ebenfalls eine Blutzuckersenkung von etwa 40%. Die neuen Verfahrensprodukte sind aber wesentlich besser verträglich als diese Verbindung. So liegt die an der Maus ermittelte LD50 nach peroraler Verabreichung von N-(3-Methyl-4-methoxybenzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff bei über 10 g/kg, während die LD50 des erwähnten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)~N'-n-butyl-harnstoffes 2.5 g pro Kilogramm Maus beträgt.

Infolge des Fehlens einer p-ständigen Amingruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf. so daß bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten N - (4 - Amino - benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.

Beispiel 1

N-(3.4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff

14.1 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin werden in etwa 50 ml Äther gelöst und unter Kühlung und Schütteln tropfenweise mit der Lösung von 21,1 g 3,4-DimethyI-benzolsulfonyl-isocyanat. das in etwas Äther gelöst ist. versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Zugabe noch etwas bei Raumtemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Der N-(3.4-Dimethylbenzolsulfonyl) - N' - (4 - isopropyl - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt bei 193 bis 195 ⁰C.

Beispiel 2

N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff

26,5 g 3 - Chlor -A- methyl - benzolsulfonylurethan werden mit 12,7 g 4-Äthyl-cyclohexylamin im Ölbad 1 Stunde auf 120 bis 125° C erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, aus der Methanol entweicht. Nach Erkalten wird das Reaktionsprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Der N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 178 bis 180⁰C.

In analoger Weise erhält man den

N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 202 bis 204⁰C.

N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(2-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom
Schmelzpunkt 175 bis 177° C,

N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff vom
Schmelzpunkt 202 bis 204°C,

N-(3-Chlor-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff vom
Schmelzpunkt 210 bis 211° C.

Beispiel 3

N-(3,4-Dimethyl-benzolsuIfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl )-harnstoff

18,5 g 3.4-Dimethyl-benzolsulfonamid werden in 200 ml Aceton gelöst und mit der Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt. Dann werden 18 g 4-Isopropyl-cyclohexylisocyanat (Kp.4,5 89 bis 90⁰C, hergestellt aus 4-Isopropylcyclohexylamin-hydrochk rid und Phosgen) zugetropft, noch 1 bis 2 Stunden nachgerührt, filtriert und das Filtrat nach Zusatz von Wasser angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.DerN-(3.4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-iso- propyl-cyclohexyO-harnstoff schmilzt bei 193 bis 195°C.

Beispiel 4

N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyO-harnstoff

18.4 g (4-Isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 142 bis 145°C. hergestellt aus 4-Isopropylcyclohexylamin und Kaliumcyanat in wäßriger Lösung) werden mit 9.5 ml Dimethylsulfat auf dem Dampfbad erhitzt. Man kühlt nach Beendigung der Reaktion, löst das Reaktionsprodukt in etwa 50 ml Wasser, tropft eine Lösung von 22,2 g 3-Methyl-4-methoxybenzolsulfochlorid in 50 ml Aceton und unter Rühren noch eine Lösung von 9 g Natriumhydroxyd in etwa 50 ml Wasser hinzu. Die Temperatur wird dabei unter Aufrechterhaltung der schwach alkalischen Reaktion durch Kühlung unter 40⁰C gehalten. Nach Beendigung des Eintropfens wird noch 1 Stunde nachgerührt, der rohe Isoharnstoffäther abgesaugt und mit der doppelten Menge konz. Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Man verdünnt das Gemisch mit Wasser und

saugt das Reaktionsprodukt ab. Der N-(3-Methyl-4 - methoxy - benzolsulfonyl) - N' - (4 - isopropyl - cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol—Dimethylformamid bei 202 bis 204^ C.

Beispiel 5

N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff

24.5 g N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-harnstoff werden in 250 ml Toluol und 25 ml Äthylglykolmonomethyläther mit 15.5 g Isopropyl-cyclohexylamin und 6.6 g Eisessig 2 Stunden am Rückflußkühler unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man läßt erkalten, saugt das abgeschiedene Produkt ab. engt die Mutterlauge unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand zusammen mit dem abgesaugten Produkt aus Äthanol und etwas Dimethylformamid um. Der N-(3-Methyl-4-methoxybenzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 202 bis 204⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoffen der allgemeinen Formel

   R/N=

   SO₂-NH-CO —HN

   in welcher R Wasserstoff. Chlor. Brom. Azido. Trifluormethyl oder Alkyl. Acyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹ Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß Patentanmeldung F 37807 IVb/12 o, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der R-substituierten Benzolsulfonylabkömmlinge die entsprechenden, durch R und R² substituierten Ausgangsstoffe einsetzt, wobei R und R² gleich oder verschieden sein können und Chlor, Brom oder eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.