CH390907A

CH390907A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylcyclohexylharnstoffen

Info

Publication number: CH390907A
Application number: CH84061A
Authority: CH
Inventors: Weber Helmut; Aumueller Walter; Weyer Rudi; Korger Gerhard
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-01-26
Filing date: 1961-01-24
Publication date: 1965-04-30
Also published as: FI41155B; US3483297A; CH392498A; DK117143B; CH440251A; CH392497A; DK117348B; CH441278A; DK117347B; SE309589B; DE1179200B; SE310493B; BR6352525D0; DE1181208B; SE310492B; BE637431A; CH441279A; CH441280A; FR1463758A; NL128280C

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylcyclohexylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharn- stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind [vgl. beispielsweise Arzneimittelforschung, 8, S. 448-454 (1958)]. Insbesondere der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
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in der R ein Wasserstoffatom, ein Chlor-oder Bromatom oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Sulfonylharn- stoffe der angegebenen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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umsetzt, wobei X und Y Reste bedeuten, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke ergeben.

Die Verfahrensprodukte können mit anorganischen oder organischen Basen in ihre entsprechenden Salze übergeführt werden. In Ausführung des erfin dungsgemässen Verfahrens kann man a) ein Benzolsulfonyl-isocyanat der Formel
EMI1.4
mit einem Methyl-cyclohexylamin oder b) ein Methyl-cyclohexyl-isocyanat mit einem Benzolsulfonsäureamid der Formel
EMI1.5
oder deren Alkalisalzen, umsetzen, oder c) einen Benzolsulfonyl-carbaminsäureester der Formel
EMI1.6
worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, bedeutet, mit einem Methyl-cyclohexylamin oder d)

einen Methyl-cyclohexyl-carbaminsäureester der Formel
EMI2.1
mit Benzolsulfonsäureamiden der Formel
EMI2.2
oder der Alkalisalzen, chl d der e) ein Benzolsulfonyl-carbaminsäurechlorid der Formel
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mit einem Methyl-cyclohexylamin, oder
D ein Methyl-cyclohexyl-carbaminsäurechlorid mit Benzolsulfonsäureamiden der Formel
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oder deren Alkalisalzen umsetzen oder g) einem Benzolsulfonylharnstoff, der eine Gruppierung der Formel
EMI2.5
enthält, mit einem Methyl-cyclohexylamin oder h) einen Methyl-cyclohexyl-harnstoff, der eine Gruppierung der Formel
EMI2.6
enthält, mit Benzolsulfonsäureamiden der Formel
EMI2.7
oder deren Alkalisalzen umsetzen.

Die verschiedenen Herstellungsmethoden können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylmethyl-cyclohexyl-harnstoff gewinnt.

Als Ausgangsstoff verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R-substituierten Benzolrest enthalten.

Als Reste R kommen in Betracht :
Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl-n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen ; vorzugsweise werden 4-Chlorbenzol-, Toluol-bzw. 4-Methoxybenzol-Verbindungen herangezogen, jedoch kann sich der Substituent auch in anderen Stellungen befindden. Anderseits werden solche Ausgangsverbindungen verwendet, welche Methylcyclohexylreste enthalten ; dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Methylgruppe substituiert sein. Im allgemeinen können für die Umsetzung Gemische aus cis-und trans-Methyl-cyclohexylaminen herangezogen werden, wie sie z. B. bei der katalytischen Hydrierung von Toluidinen unter Verwendung eines Kobalt Katalysators anfallen.

Man kann die Amine selbstverständlich auch in Form der reinen bzw. angereicherten cis-oder trans-Form einsetzen.

Bei der Umsetzung von Benzolsulfonyl-harnstoffen, die eine Gruppierung der Formel
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enthalten, mit einem Methyl-cyclohexylamin, kommen als Ausgangsstoffe solche Verbindungen in Betracht, die wie Isocyanate reagieren, beispielsweise N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, bis-Benzolsulfonylharnstoffe und solche Sulfonylharnstoffe, deren freie endständige Aminogruppe entweder unsubstituiert ist oder Alkylgruppen oder Phenylreste als Substituenten enthalten. Bei der Umsetzung von Benzolsulfonsäure- amiden bzw. deren Alkalisalzen mit Methyl-cyclohexyl-harnstoffen, die eine Gruppierung der Formel
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enthalten, können als Ausgangsstoffe ebenfalls acylierte Harnstoffe oder solche Methyl-cyclohexyl-harnstoff-derivate, deren endständige Aminogruppe entweder unsubstituiert ist oder Alkyl-bzw.

Phenylgruppen als Substituenten tragen, verwendet werden.

Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetyl rest, aber auch aromatische Säurereste, geeignet ; auch anorganische Säurereste, beispielsweise die Nitrogruppe, kommen in Betracht.

Die neuen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg (Kaninchen) bzw. 100 mg/kg (Hund) verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn-Jensen über eine län- gere Zeitdauer hinaus bestimmte. So wurde z.

B. ermittelt, dass der N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'- (4'- methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach drei bis sechs Stunden beim Kaninchen eine maximale Blutzuckersenkung von etwa 50 % bewirkte, während der seit langem als orales Antidiabetikum bekannte und in gro ssem Umfang angewendete N- (4-Methyl-benzolsulfo- nyl)-N'-butyl-harnstoff im analogen Versuch nur eine Senkung um etwa 40 % zeigte. Um die stärkere Wirksamkeit der Verfahrensprodukte gegenüber der zuletzt genannten Verbindung nachzuprüfen, wurden Vergleichsversuche an Hunden durch Verfütterung einer niedrigen Testdosis von 5 mg/kg durchgeführt.

Als Ergebnis dieser Versuche konnte festgestellt werden, dass beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfo- nyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach zwei Stunden den Blutzuckerspiegel der Versuchstiere um 30 % zu senken vermag, während für den bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff im gleichzeitig laufenden Kontrollversuch nur eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 22 % festgestellt wurde.

Auch der N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff zeigte im obigen Versuch eine dem bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfo- nyl)-N'-n-butyl-harnstoff überlegene Wirkung. 5 mg/ kg verursachten nach zwei Stunden eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 24%, nach sechs Stunden um 27 %, nach 24 Stunden um 14 %, während die entsprechenden Zahlen für N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-harnstoff im gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuch bei 22,24 und 7 % lagen.

Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten N- (4-Amino-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-harnstoff.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden :
Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Mlichzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.

Als Einzeldosis werden im allgemeinen 0,2-2 g verabreicht.

Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
30 g Toluolsulfonylisocyanat werden bei 20 langsam unter Rühren zu 17 g 4-Methylcyclohexylamin in 100 cm3 absolutem Benzol eingetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei Zimmertemperatur nach, engt danach im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in viel 1 % igem Ammoniak in der Wärme auf. Nach Behandlung mit Tierkohle wird die Reaktionslösung mit Salzsäure gefällt. Der erhaltene N-4- (Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 175-176 .

Beispiel 2 N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
34,5 g 3-Methylbenzolsulfonylmethylurethan und 17 g 4-Methylcyclohexylamin werden zwei Stunden auf 125-130 erhitzt. Das sirupöse Reaktionsprodukt wird so lange mit 1 % igem Ammoniak behandelt, bis nichts mehr in Lösung geht. Nach Filtrieren über Tierkohle wird die ammoniakalische Lösung mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende N- (3-Methyl-ben- zol-sulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Al kohol bei 157-160 .

Beispiel 3 N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
Man mischt 25 g 4-Methoxybenzolsulfonylmethyl- urethan mit 11,5 g 4-Methylcyclohexylamin und erhitzt das Gemisch zwei Stunden auf 130 . Die Schmelze wird in 1 % igem Ammoniak aufgenommen und mit Kohle behandelt. Die klare ammoniakalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende, zunächst ölige N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)- N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird nach erfolgter Kristallisation aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 178-180 .

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-Chlorbenzolsulfonylmethylurethan und 4-Methylcyclohexylamin den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)- N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelz punkt 188-189 sowie durch Umsetzung von 4-Brombenzolsulfonylmethylurethan mit 4-Methylcyclohexyl- amin den N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- (4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 202-204 .

Beispiel 4 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (3'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
19,7 g Toluolsulfonylisocyanat werden langsam bei 0-10 zu einer Lösung von 11,3 g 3-Methylcyclo- hexylamin in 100 cm3 absolutem Benzol getropft. Es wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mehrmals mit warmer 1 % iger Ammoniaklösung behandelt. Der beim Ansäuern ausfallende N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (3'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 174-175 .

Beispiel 5
N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (3'-methyl cyclohexyl)-harnstoff
30 g 4-Methoxybenzolsulfonylmethylurethan werden in Essigester gelöst und vorsichtig mit 14,5 g 3 Methylcyclohexylamin versetzt. Das nach Einengen auskristallisierende Salz wird getrocknet und danach drei Stunden auf 120-130 erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert die sirupöse Masse und wird mit warmer 1 % iger Ammoniaklösung in Lösung gebracht. Die Ammoniaklösung wird über Kohle filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt der N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (3'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff bei 179-180 .

Beispiel 6
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (21-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
46 g 4-Methylbenzolsulfonylmethylurethan werden in Essigester mit 23 g 2-Methylcyclohexylamin versetzt. Nach Einengen wird drei Stunden auf 120 bis 130 erhitzt. Nach Behandeln mit 1 % igem warmem Ammoniak wird über Kohle filtriert. Nach Ansäuern mit Salzsäure fällt der N- (4-Methyl-benzol sulfonyl)-N'- (2'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff als bald kristallisierendes 01 an und schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Alkohol bei 166-168 .

Beispiel 7 N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (2'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
49,2 g 4-Methoxybenzolsulfonylmethylurethan werden mit 23 g 2-Methylcyclohexylamin versetzt und danach drei Stunden auf 120-130 erhitzt. Der Harnstoff wird in 1 % iger warmer Ammoniaklösung aufgenommen und nach Behandlung mit Tierkohle und Salzsäure ausgefällt. Er schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Alkohol bei 167-169 .

Beispiel 8 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
48,6 g N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester und 22,6 g 4-Methyl-cyclohexylamin werden gut miteinander vermischt und 35 Minuten auf etwa 130 erhitzt. Die beim Erhitzen gebildete Schmelze wird durch Verreiben mit verdünntem Ammoniak zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und der dabei entstandene Niederschlag nach dem Abkühlen abgesaugt. Man behandelt die Kristalle mit verdünnter Natronlauge in der Hitze, wobei der grösste Teil in Lösung geht. Es wird vom Unlöslichen abgesaugt, mit Kohle geklärt und das praktisch farblose Filtrat in der Hitze mit Salzsäure angesäuert, wobei eine Fällung entsteht.

Man saugt ab und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Metha- nol um. Der so erhaltene N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)- N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 165 bis 167 .

Beispiel 9 N- (4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
54,2 g N- (4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester (hergestellt durch Umsetzung von 4-tert.-Butyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisen säure-methylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und Aceton) und 22,6 g 4-Methyl-cyclohexylamin werden gut miteinander vermischt und 35 Minuten auf 130 erhitzt. Die beim Erhitzen gebildete Schmelze wird noch warm mit verdünntem Ammoniak zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle wurden gelöst, der beim Ansäuern entstandene Niederschlag wird abgesaugt und auf dem Dampfbad mit verdünn- ter Natronlauge behandelt.

Man filtriert vom Ungelö- sten ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Der beim Ansäuern erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit heissem Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den N- (4- tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-N- (4'-methyl-cyclohexyl)- harnstoff in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 209-211 .

Beispiel 10 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
21,4 g N-4-Methyl-benzolsulfonyl-harnstoff, 19 g p-Methyl-cyclohexylamin-azetat (trans-Form) und 400 ml Toluol werden unter mechanischem Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt (Innentemperatur etwa 108 ). Nach einer Stunde ist alles gelöst.

Man rührt bei Siedetemperatur noch 30 Minuten nach und kühlt die Lösung ab.

Die klare Toluollösung wird einmal mit 500 ml und zweimal mit je 250 ml l % igem Ammoniak ausgeschüttelt. Unter Zusatz kleiner Mengen Aktivkohle wird die ammoniakalische Lösung abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure langsam angesäuert.

Der so erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 28,7 g (92,58% der Theorie). Der Schmelzpunkt liegt bei 177-179 . Aus Athanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 183-185 . Das als Ausgangsstoff verwendete p Methyl-cyclohexylaminacetat (trans-Form) kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 113 g p-Methyl-cyclo- hexylamin werden in 800 ml Diisopropyläther und 160 ml Methanol gelöst und bei 5'C mit 58 ml Eisessig tropfenweise versetzt. Anschliessend rührt man eine Stunde bei 5 nach.

Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Diisopropyläther gut ausgewaschen und bei 60 getrocknet. Der Schmelzpunkt liegt bei 136-138 . Die Ausbeute beträgt 97,6 g (57% der Theorie).

Beispiel 11
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
2,56 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl- harnstoff und 1,73 g p-Methyl-cyclohexylamin-azetat werden gut gemischt und l 1/2 Stunden im offenen Kolben im Ölbad auf 140 erhitzt. Die klare Schmelze wird in 1 % igem Ammoniak auf dem Dampfbad in Lösung gebracht und dann kurz in Eis gestellt.

Man filtriert von geringen Ausscheidungen ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N- (4'- methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Absaugen und Trocknen bei 176-178 . Aus Äthanol umkristallisiert, liegt der Schmelzpunkt bei 183-185 .

Die Ausbeute beträgt 1,6 g (= 51, 61 % der Theorie).

Beispiel 12 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
15,4 g N, N-Diphenyl-N'- (4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff (hergestellt aus Diphenyl-carbaminsäure- chlorid und p-Methyl-cyclohexylamin, das seinerseits durch Freisetzen aus dem gemäss Beispiel 10 hergestellten p-Methyl-cyclohexylamin-azetat mit Natronlauge gewonnen wurde), 4,83 g p-Toluolsulfonsäure- amidnatrium und 50 ml Dimethylformamid werden 7 Stunden auf 100 im tjlbad erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht setzt man 1 1 Wasser zu, macht das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge alkalisch und äthert aus.

Die wässrige Phase wird unter Zusatz von Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene N- (4-Methyl-benzolsul- fonyl)-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Der Schmelzpunkt liegt bei 177 bis 179 . Die Ausbeute beträgt 6,9 g (88,9 % der Theorie).

Aus Athanol umkristallisiert, schmilzt die Ver bindung bei 183-185 .

Beispiel 13
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
17,1 g 4-Methyl-benzolsulfonsäureamid werden in 100 ml Aceton und 100 ml ln Natronlauge unter Rühren gelöst und tropfenweise mit 14 g 4-Methyl cyclohexyl-isocyanat (Kp. l5 70-71 , aus trans-4 Methyl-cyclohexylaminhydrochlorid und Phosgen dargestellt) versetzt. Die Lösung wird eine Stunde gerührt, dann filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die kristalline Fällung wird zweimal aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.

Man erhält den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183-185 .

Beispiel 14
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
17,1 g 4-Methyl-benzolsulfonsäureamid, 15,6 g 4-Methyl-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 202-203 , 55 g gemahlenes Kaliumkarbonat und 150 ml Glykolmonomethyläther werden 20 Stunden unter mechanischem Rühren auf 110 erhitzt. Man dampft den überschüssigen Glykolmonomethyläther unter vermindertem Druck ab und nimmt den unlös- lichen Rückstand in 2000 ml warmen Wassers auf.

Nach dem Filtrieren wird abgekühlt und mit 2n Salzsäue angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag löst man in einem Überschuss von 1 % igem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das kristalline Produkt wird aus Athanol umkristallisiert.

Man erhält den N- (4-Methyl=benzolsulfonyl)-N'- (4'- methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 184 .

Beispiel 15
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
10,7 4-Chlorbenzolsulfonsäureamid-natrium, 20 g N- (4-Methyl-cyclohexyl)-N'-acetyl-harnstoff (Schmelzpunkt 135-136 , trans-Form) und 100 ml Dimethylformamid werden 16 Stunden auf 100 im Ölbad erhitzt. Die gelbe, klare Lösung wird mit 1 1 Wasser versetzt und nach Behandlung mit Kohle filtriert.

Beim Ansäuern des Filtrats mit 2n Salzsäure fällt die trans-Form des N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- (4' methyl-cyclohexyl)-harnstoffs aus, die nach zweimali- gem Umkristallisieren aus Äthanol bei 188-189 schmilzt.

Beispiel 16 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl-harnstoff
23,5 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäure- chlorid (hergestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in eine Lösung von Toluolsulfonyl- isocyanat in Trichlorbenzol, Schmelzpunkt 95-96 ) werden unter Kühlung portionsweise in überschüssiges 4-Methyl-cyclohexylamin (Kp. 24 52,5-53 , n r5
1,4488, trans-Form) eingetragen. Das Gemisch wird nach Beendigung der Reaktion in Wasser gegeben, filtriert und der beim Ansäuern mit 2n Salzsäure erhaltene Niederschlag in 1 % igem Ammoniak aufgenommen.

Die ammoniakalische Lösung wird mit Kohle geklärt, angesäuert und der abgesaugte N- (4-Methyl- benzol-sulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 183-184 .

Beispiel 17 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
39 g eines rohen, kristallwasserhaltigen N, N'-Di (4-methyl-benzolsulfonyl)-harnstoffs werden in wenig 1 % igem Ammoniak gelöst. Die Lösung versetzt man mit 11,4 g 4-Methyl-cyclohexylamin (trans-Form, n25 1,4488) und erhält eine kristalline Fällung des 4-Methyl-cyclohexyl-aminsalzes von N, N'-Di- (4-methyl- benzolsulfonyl)-harnstoff, welche man absaugt und trocknet.

25 g dieses Salzes werden im Trockenschrank 11Xo Stunden auf 120-130 erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird mit 1 % igem Ammoniak behandelt und vom ungelösten p-Toluol-sulfonsäureamid durch Filtration getrennt. Beim Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure fällt der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff aus, der nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 183-185 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI6.1 worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.2 mit Verbindungen der Formel EMI6.3 umsetzt, wobei X und Y Reste bedeuten, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke ergeben.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrenserzeugnisse mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.