DE1188078B

DE1188078B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1188078B
Application number: DEF38953A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Helmut Weber; Dr Rudi Weyer; Dr Karl Muth
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-02-07
Filing date: 1963-02-07
Publication date: 1965-03-04
Also published as: DK117224B; FR1384309A; CH448050A; FR3497M; AT257628B; GB1052113A; CH449604A; CH468979A; CH449603A; DK117292B; BE643527A; AT254897B; DK111817B; BR6456764D0; AT253521B; NL6400975A; DK117293B; AT257629B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

1188 078
F38953IVb/12o
7. Februar 1963
4. März 1965

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere der N - (4 - Amino - benzolsulfonyl) - N' - η - butyl - harnstoff und der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff haben auf Grund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

Es wurde gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel I

X—NH-Y

-V-/ S

SO₂NH—CO—NH

worin X Wasserstoff oder einen niedermolekularen, vorzugsweise gesättigten, organischen Säurerest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ri ein gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierter Cyclohexylrest oder ein Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest ist, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe. Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

A. (a) mit der Gruppe X' — NH — Y —, in der X' einen niedermolekularen organischen Säurerest mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, die in der Alkoholkomponente einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen, entsprechende -monothiocarbaminsäureester, -carbaminsäurechloride oder an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Moleküls unsubstituierte oder ein- oder zweifach mit Alkyl- oder Arylresten substituierte Benzolsulfonylharnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit Aminen der Formel R'NH₂ oder deren Salze umsetzt,
(b) R'-substituierte Isocyanate, Carbaminsäureester, die in der Alkoholkomponente einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest tragen, entsprechende Monothiocarb-Verfahren zur Herstellung von
Benzolsulfonylharnstoffen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M. Als Erfinder benannt: Dr. Walter Aumüller, Kelkheim (Taunus)-Münster; Dr. Helmut Weber, Frankfurt/M.; Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.-Unterliederbach; Dr. Karl Muth, Kelkheim (Taunus)

aminsäureester, Carbaminsäurechloride oder Harnstoffe der Formel

oder

RiNH — CO
RiNH — CO

-NH₂
■ NH-acyl,

in der acyl einen vorzugsweise niedermolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, oder Diphenylharnstoff der Formel

RiNH — CO — N(C₆Hs)₂,

wobei die Phenylreste substituiert oder direkt oder über eine Brücke miteinander verbunden sein können, oder Ν,Ν'-disubstituierte Harnstoffe der Formel

RiNH — CO — NHRi

mit die Gruppe X' — NH — Y — tragenden Benzolsulfonamiden oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,

(c) R'-substituierte Isoharnstoffäther bzw. Isothioharnstoffäther mit

X' —NH-Y —
substituierten Benzolsulfonylhalogeniden um-

509 517/496

setzt und die erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther bzw. -thioharnstoffäther hydrolysiert oder

(d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht und gewünschtenfalls durch Verseifung die Acylgruppe X' durch ein Wasserstoffatom ersetzt oder daß man B) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

N = C

I XTU /^n Mtr

NH-Ri '5 halten. Als Reste X' — NH — Y kommen beispielsweise in Betracht:

CH₃ — CO — NH — CH₂ — CH₃ — CO — NH — CH₂ — CH₂ — CH₃ — CONH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃ — CO — NH — CH —

CH₃

CH₃ — CH₂ — CO — NH — CH₂ — CH₃ — CH — CO — NH — CH₂ —

CH₃

in der Z einen niedermolekularen Alkylrest darstellt, der um 1 Kohlenstoffatom kleiner ist als Y, reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte acyliert.

An Stelle der mit der Gruppe X' —NH-Y — substituierten Benzolsulfonylisocyanate kann man auch solche Verbindungen verwenden, die im Verlauf der Reaktion derartige Benzolsulf onylisocyanate bilden oder wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren. Abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen können beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen eingesetzt werden (vgl. deutsche Patentschrift 845 042).

Gleichermaßen kann man an Stelle der Ri-substituierten Isocyanate solche Verbindungen als Ausgangsstoffe einsetzen, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren (vgl. Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. VIII, S. 124 bis 127; Organic Reactions, 3 [1946], S. 338; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 42 [1909], S. 3356; Annalen der Chemie, 562 [1949], S. 214).

Für die Umsetzung von Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffen oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffen mit Aminen R1NH2 kann man zunächst die Aminsalze der Benzolsulfonylharnstoffe herstellen und diese auf Temperaturen oberhalb 100⁰C erhitzen.

Zur Elimination des Schwefels aus Benzolsulfonylthioharnstoffen eignen sich beispielsweise Oxyde oder Salze von Schwermetallen oder auch Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Säure.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Durch eine gegebenenfalls vorgenommene nachträgliche Verseifung können die acylierten Aminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffe der Formel II in die freien Aminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffe der Formel I (X = Wasserstoff) übergeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe X' — NH — Y — substituierten Benzolrest entAndererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die gegebenenfalls in 2-, 3- oder 4-Stellung substituierte Cyclohexylreste enthalten. Als solche Substituenten für den Cyclohexylrest kommen in Frage: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropyl-, gleichermaßen eignen sich Cycloheptyl- und Cyclooctylverbindungen.

Die genannten Verbindungen können z. B. als Amine, Harnstoffe. Isoharnstoffäther, verwendet werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten freien Amine können gegebenenfalls sowohl als cis-trans-Gemische als auch in Gestalt der angereicherten oder reinen eis- oder trans-Form eingesetzt werden.

Als weitere Ausführungsform zur Herstellung der Verfahrensprodukte der Formel I kann man von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel III

CN-

SO₂ — NH

CONH — Ri III

ausgehen, worin Ri die bereits genannte Bedeutung hat und Z einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt, der um 1 Kohlenstoffatom kleiner ist als Y, also in der Formel III nicht mehr auftritt, falls Y für eine Methylengruppe steht und diese nach an sich bekannten Methoden reduzieren und gegebenenfalls mit niedrigmolekularen Carbonsäurederivaten acylieren. Die Reduktion kann dadurch erfolgen, daß man die entsprechenden Cyanbenzol- bzw. Cyanalkyl-benzolsulfonylharnstoffderivate in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, der katalytischen Hydrierung unterwirft und gegebenenfalls die Reaktionsprodukte mit Säurechloriden oder Säureanhydriden in bekannter Weise acyliert. Man kann aber auch gewünschtenfalls, und dies in besonders vorteilhafter Weise, die Hydrierung in Gegenwart eines Säureanhydrids durchführen, wobei man sofort die acylierten Aminoalkylbenzolsulfonylharnstoffderivate erhält.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Me-

thode von Hagedorn — Jensen
längere Zeitdauer bestimmte.

über eine Die Versuchsergebnisse werden durch die nach

stehende Tabelle erläutert:

Senkung in % nach
6 Stunden 24 Stunden 48 Stunden

CH₃CONH — CH₂

SO₂NHCONH

SO₂NHCONH — CH(CHo)₇

40

35

40

20

10

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde. -carbonate oder -bicarbonate.

Beispiel 1

N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-

N'-cyclohexylharnstoff

13.6 g Quecksilberchlorid (0,05 Mol) werden in 120 ml Wasser gelöst. Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 50 ml 2 η-Natronlauge. Zu dem ausgefällten Quecksilberoxyd gibt man 14.8 g (0,04 Mol) N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylthioharnstoff, F. 143 bis 145⁰C. hergestellt aus Acetamino-methyl-benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl, gelöst in 80 ml 1 n-Natronlauge, bei einer Temperatur von 40^:' C. Man rührt 2¹Jo Stunden bei 40 bis 50°C nach. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N-(4-Acetamino-methylbenzolsulfonyD-N'-cyclohexylharnstoff, den man absaugt, mit Wasser wäscht und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 11,0 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 174 bis 175° C.

50

Beispiel 2

N-(4-Acetamino-propyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

55

8 g 4-Acetamino-propyl-benzolsulfonamid werden in 85 ml 50^ü nigem wäßrigem Aceton gelöst und mit 1,3 g Ätznatron versetzt. Dazu troplt man unter Rühren bei 0 bis 5°C 4,0 g Cyclohexylisocyanat und läßt während 2stündigem Nachrühren auf Zimmertemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird angesäuert und im Vakuum von Aceton befreit. Dabei fällt ein öl aus, das durch Anreiben und Kühlung kristallisiert. Den abgesaugten Niedersc'.lag kristallisiert man aus Äthanol—Wasser um. Schmelzpunkt 135 C. Die Ausbeute an N-(4-Acetamino - propyl - benzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff beträgt 8.7 g (76° ₀).

B e i s ρ i e 1 3

N-(4-Acetamino-propyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff

6,6 g 4-Acetamino-propyl-benzolsulfonamid, 1,03 g Ätznatron und 3,6 g (= 4,4 ml) Cyclooctylisocyanat in 70 ml 50%igem wäßrigem Aceton ergeben, wie im Beispiel 2 behandelt, 6,8 g (66%) N-(4-Acetamino-propyl-benzolsulfonyD-N'-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 159°C (aus Methanol).

Beispiel 4

N-(4-Acetamino-äthyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff

Analog Beispiel 2 erhält man aus 6.6 g Acetaminoäthyl-benzolsulfonamid. 1.03 g Ätznatron und 3.4 g Cycloheptylisocyanat in 70 ml wäßrigem Aceton gemäß Beispiel 1 in 76%iger Ausbeute den N-(4-Acetamino-äthyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 168 ⁰C aus Äthanol— Wasser.

Beispiel 5

N-(4-Acetamino-äthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

Ein Gemisch von 7,3 g N-4-Acetylamino-äthylbenzolsulfonylharnstoff, 300 ecm Toluol, 1,65 g Eisessig und 2,8 g Cyclohexylamin wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten zieht man die Toluollösung dreimal mit je 200 ecm 1 %igem Ammoniak aus. trennt die wäßrige Phase ab und filtriert unter Verwendung von Kohle. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgeschiedene Niederschlag 1 Stunde stehengelassen. Der in guter Ausbeute erhaltene N-(4-Acetamino-benzolsulfonyl> N'-cyclohexylharnstoff wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 176 bis 178 ⁰C.

Beispiel 6

N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

28 g N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-methylurethan (Schmelzpunkt 175 bis 177'C) werden in 50 ml Xylol gelöst und bei 70° C unter Rühren tropfenweise mit 10 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 bis 130°C. wobei

IO

nach kurzer Zeit die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Nach 30 Minuten wird abgekühlt; der gebildete Sulfonylharnstoff fällt aus und wird aus Methanol zweimal umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoffs beträgt 174 bis 175°C.

Beispiel 7

N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methylcyclohexyl)-hamstoff

45,6 g 4-Acetamino-methyl-benzolsulfonamid werden in 100 ml 2 η-Natronlauge und 200 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 28 g 4 - Methylcyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 2 Stunden nachrühren, versetzt anschließend mit doppelter Menge Wasser, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die ausfallenden Kristalle des N-(4-Acetaminomethyl - benzolsulfonyl) - N' - (4' - methyl - cyclohexyl)-harnstoffe schmelzen nach Umkristallisatipn aus Methanol bei 201 bis 202⁰C.

Beispiel 8

N-[4-(ß-Acetamino-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

48.4 g 4-(/3-Acetamino-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 100 ml 2 η-Natronlauge und 200 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 25 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Nach 2 Stunden werden 500 ml Wasser zugegeben. Man filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an. Es fallen Kristalle des N-[4-(/S-Acetamino-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoffs in guter Ausbeute aus, welche nach Umkristallisation aus Methanol bei 176 bis 178°C schmelzen.

15 g der vorstehenden Verbindung werden mit 100 ml 10%iger Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Man säuert die klare Lösung an, filtriert über Kohle und neutralisiert das Filtrat durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Der N-[4-(/i-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff fällt in feinen Kristallen an und schmilzt bei 183 bis 185⁰C.

Beispiel 9

N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff

25 g 4-Acetamino-methyl-benzolsulfonamid-Natrium werden mit 15,6 g Cyclooctylharnstoff (hergestellt aus Cyclooctylamin und Kaliumcyanat. Schmelzpunkt 179 bis 181°C) in der Reibschale gemischt und im ölbad 6 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in Wasser aufgenommen, die Lösung filtriert, angesäuert und die Fällung abgesaugt. Man behandelt das Produkt mit l°/_oigem Ammoniak, filtriert ungelöstes Amid ab und säuert das Filtrat an. Der ausgefällte N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyO-N'-cyclooctylharnstoff schmilzt nach Absaugen und Umkristallisieren aus Methanol bei 167 bis 168°C. Beim Verseifen der Acetylverbindung auf die im Beispiel 8 angegebene Weise erhält man den N-(4-Amino-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 175 ⁰C.

45

55

60

Beispiel 10

N-(4-/i-Acetamino-äthyl-benzolsulfonyI)-N'-cyclooctylharnstoff

13,2 g 4 - β - Acetamino - äthyl - benzolsulfonamid-Natrium werden mit 7 g gemahlenem Kaliumcarbonat und 18.5 g Cyclooctylcarbaminsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von Cyclooctylamin mit Chlorameisensäuremethylester, Schmelzpunkt 65 bis 66⁰C) gut gemischt und im ölbad 3 Stunden auf 130°C erhitzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit Wasser, entfernt überschüssigen Carbaminsäureester durch Extraktion mit Äther, säuert die wäßrige Lösung an und saugt den Niederschlag ab. Das Reaktionsprodukt wird mit l°/oigem Ammoniak behandelt, die erhaltene ammoniakalische Lösung filtriert, das Filtrat angesäuert und der abgeschiedene Niederschlag aus Methanol—Wasser umkristallisiert. Der so erhaltene N-(4-/i-Acetamino-äthyl-benzoIsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff schmilzt bei 153 bis 154⁰C.

Durch Verseifen vorstehender Acetylverbindung in der bei Beispiel 8 angegebenen Weise erhält man den N-(4-^-Aminoäthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 149 bis 151⁰C.

Beispiel 11

N-(4-j3-Acetamino-äthyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff

48,4 g ^/f-Acetamino-äthyl-benzolsulfonamid werden in 100 ml 2 η-Natronlauge und 200 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C mit 28 g 4-MethylcycIohexylisocyanat versetzt. Man läßt 2 Stunden nachrühren, versetzt mit der doppelten Menge Wasser, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat an. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt der N-(4-/i-Acetamino-äthyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methylcyclohexyD-harnstoff bei 187 bis 188°C.

Beispiel 12

N-(4-Acetamino-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff

20 g N-(4-CyanbenzoIsulfonyl)-N'-cycIooctylharnstoff (Schmelzpunkt 162,5 bis 164° C) werden in 200 ml Acetanhydrid bei 100 Atm. und 50°C in Gegenwart von Raneynickel hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und gießt das Filtrat in 2 1 Wasser. Die bald einsetzende Kristallisation führt in sehr guter Ausbeute zu dem N-(4-Acetaminomethyl - benzolsulfonyl) - N' - cyclooctylharnstoff, der nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol bei 166 bis 167° C schmilzt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

X—NH-

65 SO₂-NH-CO—NH-R'

in der X Wasserstoff oder einen niedermolekularen organischen Säurerest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoifrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R' einen gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substi-

tuierten Cyclohexylrest oder einen Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest darstellt, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

A. (a) mit der Gruppe X' —NH-Y-. in der X' einen niedermolekularen organischen Säurerest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, die in der Alkoholkomponente einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen, entsprechende -monothiocarbaminsäureester, -carbaminsäurechloride oder an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Moleküls unsubstituierte oder ein- oder zweifach mit AlkyloderArylresten substituierte Benzolsulfonylharnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit Aminen der Formel R/NH2 oder deren Salzen umsetzt,
(b) R' - substituierte Isocyanate, Carbaminsäureester, die in der Alkoholkomponente einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest tragen, entsprechende Monothiocarbaminsäureester, Carbaminsäurechloride oder Harnstoffe der Formel

oder

RiNH — CO — NH₂
RiNH-CO-NH-acyl

in der acyl einen vorzugsweise niedermolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe be-

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deutet, oder Diphenylharnstoffe der Formel RiNH-CO-N(C₆Ha)₂

wobei die Phenylreste substituiert oder direkt oder über eine Brücke miteinander verbunden sein können, oder Ν,Ν'-disubstituierte Harnstoffe der Formel

RiNH — CO — NHRi

mit die Gruppe X' — NH — Y — tragenden Benzolsulfonamiden oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,

(c) R'-substituierte Isoharnstoffäther bzw. Isothioharnstoffäther mit X' — NH — Y — substituierten Benzolsulfonylhalogeniden umsetzt und die erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther bzw. -thioharnstoffäther hydrolysiert oder

(d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht und gewünschtenfalls durch Verseifung die AcylgruppeX' durch ein Wasserstoffatom ersetzt oder daß man
Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

NH — CO — NH — Ri

in der Z einen niedermolekularen Alkylrest darstellt, der um ein Kohlenstoffatom kleiner ist als Y, reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte acyliert.

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