DE1135891B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzolsulfonylharnstoffenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
F 31545 IVb/12 ο
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 6. SEPTEMBER 1962
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 6. SEPTEMBER 1962
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffderivate
blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet
sind (vgl. z. B. »Arzneimittel-Forschung«, Bd. 8 [1958], S. 448 bis 454). Insbesondere der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie große
Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel
R—CO- / -SO2-NH-CO-NH-R1,
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls
durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder einen Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen
und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, indem man R—CO-substituierte
Benzolsulfonylisocyanate mit primären Aminen der Formel
R1-NH2
oder Derivaten solcher Amine bzw. umgekehrt Isocyanate der Formel
R1 _ N = C = O
mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäureamiden,
zweckmäßig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringt, wobei an Stelle der R—CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate
sowie der Isocyanate der Formel
R1 — N = C = O
allgemein solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf der Reaktion wie derartige
Isocyanate reagieren; oder indem man R—CO-substituierte
Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester
mit primären Aminen der Formel
R1-NH2
bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel
bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel
R1-NH-COO-R2,
worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Verfahren zur Herstellung
von Benzolsulfonylharnstoffen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Walter Aumüller, Kelkheim (Taunus), Dr. Gerhard Korger, Dr. Rudi Weyer,
Frankfurt/M.-Höchst,
Dr. Alfred Bänder, Hofheim (Taunus),
und Heinz Herr, Frankfurt/M.-Sindlingen,
sind als Erfinder genannt worden
Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester
mit R—CO-substituierten Benzolsulf onamiden umsetzt; oder indem man R—CO-substituierte
Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit primären Aminen der Formel
R1-NH2
bzw. umgekehrt Carbaminsäurehalogenide der Formel R1-NH-CO-HaI
mit entsprechenden R—CO-substituierten Benzolsulfonamiden
behandelt; oder indem man R—CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bzw. entsprechende
Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. entsprechende
Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen zur Umsetzung bringt; oder indem man umgekehrt
Harnstoffe der Formel
R1-NH-CO-NH2
bzw. acylierte Harnstoffe der Formel
R1 — NH — CO — NH — acyl,
worin »acyl« einen niedrigmolekularen aliphatischen Säurerest, einen aromatischen Rest oder die Nitrogruppe
bedeutet, bzw. Diphenylharnstoffe der Formel
R1-NH-CO-N = (C6Hs)2
mit R—CO-substituierten Benzolsulf onamiden zur
Reaktion bringt; oder indem man R—CO-substitu-
209 639/419
3 4
ierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther oder R—CO- säurehalogeniden und einem primären Amin der
substituierte Benzolsulfonylguanidine durch Hydrolyse Formel
in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt; r ν Η
oder indem man in R—CO-substituierten Benzolsul-
fonyl-thioharnstoffen den Schwefel in üblicher Weise 5 bzw. auch umgekehrt aus einem Carbaminsäure-
gegen Sauerstoff austauscht; oder indem man R—CO- halogenid der Formel
substituierte Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinylharn- D τντττ /-/-. υ ι
+ cc j ·· ι..!.·™ iii Ii j. rc *Vl — JNrI — CU — rial
stone zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen
oxydiert. und einem R—CO-substituierten Benzolsulfonamid
Zur Gewinnung der Benzolsulfonylharnstoffe der io erhalten. Weiterhin lassen sich auch R—CO-substivorstehend
angegebenen allgemeinen Formel kommen, tuierte Benzolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls in
wie bereits eingangs erwähnt, solche Herstellungs- Form entsprechender Salze, durch Umsetzung mit
verfahren in Betracht, die allgemein zur Gewinnung einem primären Amin der Formel
von SuIfonylharnstoffen herangezogen werden können. R Nrr
Beispielsweise kann man R-C0-substituierte Benzol- 15 12
sulfonylisocyanate mit Aminen der Formel in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe über
führen, wobei Ammoniak-Abspaltung eintritt. An
*m NH2 Stelle der einseitig substituierten Benzolsulfonylharn
stoffe sind auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe
umsetzen; an Stelle dieser Amine kann man auch 20 bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe verwendbar.
Derivate dieser Verbindungen, beispielsweise Formyl- Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulf onyl)-amine,
einsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte harnstoffe mit einem primären Amin der Formel
anschließend durch Verseifung in die gewünschten ο χτττ
Sulfonylharnstoffe überführen. Man kann aber auch 12
in umgekehrter Reaktion die Benzolsulfonylharnstoffe 25 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen
dadurch gewinnen, daß man ein Isocyanat der Formel oberhalb 100° C erhitzen. Man kann umgekehrt auch
von einem Harnstoff der Formel
R*-N = C = ° R1-NH-CO-NH2
mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäureamiden, 30 ausgehen und diese Verbindung mit einem R—CO-letztere
zweckmäßig in Form entsprechender Salze, substituierten Benzolsulfonamid umsetzen. An Stelle
zur Reaktion bringt. An Stelle von Benzolsulfonyliso- solcher unter Ammoniak-Abspaltungen verlaufenden
cyanaten können allgemein solche Verbindungen Ver- Reaktionen können die Umsetzungskomponenten
wendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie auch so gewählt werden, daß sie unter Abspaltung
derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, abge- 35 von Ammoniak-Derivaten, beispielsweise von Säuresehen
von später noch aufgeführten Verbindungen, amiden sowie von primären und sekundären Aminen
beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsul- reagieren. So kann man beispielsweise die R-—CO-fonylisocyanaten
mit Säureamiden wie Caprolactam substituierten Benzolsulfonamide, auch mit einem
usw. ferner mit schwach basischen Aminen wie Carba- Harnstoff der Formel zolen, Diphenylamin usw. An Stelle eines Isocyanats 40
R ^„ r<Q vrjr vi
der Formel 1
R1 — N = C = O zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispiels
weise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, ins-
können auch solche Verbindungen als Ausgangsstoffe besondere der Acetylrest, aber auch aromatische Reste
eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion wie 45 geeignet. Auch die Nitrogruppe kommt in Betracht,
derartige Isocyanate reagieren. Ferner sind auch Harnstoffe der Formel Als Verfahren, die in der einschlägigen Literatur ρ vru /-. ρ, -vr tr vr\
TT j. 11 ι *· -η
1 ic 11 ■**■! INJTi \^\J
IN — ^Vwg JTJ^2
zur Herstellung von derartigen Benzolsulfonylharnstoffen geeignet erwähnt sind und auch den Gegen- geeignet. An Stelle von Harnstoffen der Formel
stand der vorliegenden Erfindung bilden, seien weiter- 5° j^ j^H qq ^jj
hin nachstehend folgende aufgeführt: Man kann * 2
R—C O-substituierte Benzolsulfonylurethane bzw. lassen sich auch die entsprechenden Isoharnstoffäther,
entsprechende Benzolsulf onylmonothiocarbaminsäure- zweckmäßig in Form ihrer Salze, zur Umsetzung
ester mit einem primären Amin der Formel heranziehen, indem man diese Isoharnstoffderivate
55 mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäurehalogeni-
R1 — NH2 den zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte
anschließend durch Hydrolyse in die gewünschten
oder in umgekehrter Reaktion einen Carbaminsäure- Benzolsulfonylharnstoffe überführt. Ebenso kann man
ester der Formel derartige Benzolsulfonylharnstoffe auch durch Hydro-
o NH-COO R 6o lyse entsPrecnendeii Benzolsulfonylguanidine erhalten,
1 2 j Weiterhin kann man auch entsprechende R—CO-sub-
worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den stituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe herstellen und
Phenylrest bedeutet, bzw. einen geeigneten Mono- in diesen Verbindungen den Schwefel in üblicher
thiocarbaminsäureester mit R—CO-substituierten Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetalloxy-Benzolsulfonamiden
zur Umsetzung bringen. Auch 65 den, Sehwermetallsalzen oder von Oxydationsmitteln,
Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg ein- z. B. durch Anwendung von Natriumperoxyd oder von
setzen. So kann man die gewünschten Verbindungen Wasserstoffperoxyd, gegen Sauerstoff ersetzen. Schließaus
R—CO-substituierten Benzolsulfonylcarbamin- lieh erhält man die gewünschten Produkte auch, indem
man R—C O-substituierte Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinyl-hamstoffe
herstellt und diese in an sich bekannter Weise zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen
oxydiert.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise
können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter
Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form
zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten
oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht
werden kann, daß man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten
Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff ausfällt.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R—CO-substituierten Benzolrest
enthalten, wobei als Reste R beispielsweise in Betracht kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und Isoamyl.
Vorzugsweise wird die entsprechende Acetophenon-Verbindung zur Umsetzung herangezogen. Als Reaktionskomponenten
dieser Verbindungen kommen solche primären Amine in Betracht, welche den Rest R1
enthalten. Beispielsweise seien genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin-(l), Butylamin-(2),
2-Methyl-propylamin-(l), 2-Methylpropylamin-(2), Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(l),
Hexylamine, wie Hexylamin-(l) und 2-Methyl-pentylamin-(l), Heptylamine, wie Heptylamin-(l),
Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(l).
Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin,
Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin und 4-Methylcyclohexylamin
und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.
Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen
sind, kommen beispielsweise in Frage: 3-Methoxypropylamin, 3-Äthoxypropylaniin, 4-Methoxy-butylamin,
Tetrahydro-»-furfurylamin, 3-Methylemercaptopropylamin
und 3-Äthylmercapto-propylamin.
Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyl-äthylaniin-(l)
und Benzylamin erwähnt. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzolsulfonsäurechloride bzw. Benzolsulfonsäureamide
der allgemeinen Formel Sulfonsäureamide überführt. Die nach dem Verfahren hergestellten Sulfonsäureamide der Formel
R-CO-/ ; — SO2- NH2
können in der bereits genannten Weise direkt in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Man kann aber auch daraus entsprechende Benzolsulfonyl-isocyanate, -urethane und -harnstoffe
herstellen und diese, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung mit primären Aminen der Formel
R1-NH2
in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Sulfonyl-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel
dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre
blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden,
daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 mg/kg an Kaninchen bzw. in Dosen von 5 mg/
kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn—Jensen bestimmte.
So zeigt beispielsweise der N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (I) bei der Prüfung
am Kaninchen bei Applikation von 400 mg/kg die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Blutzuckerwerte
(prozentuale Senkung im Vergleich zu den Kontrollen). Im Vergleich dazu sind auch die blutzuckersenkenden
Werte für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff (II) wiedergegeben.
Präparat
-35
-25
-35
-40
-40
-35 -40
-25 -40
-25
-35
-25 -40
Die im Versuch am Hund in einer Dosis von 5 mg/kg per os ermittelten Werte des neuen Verfahrensproduktes (I) im Vergleich zu dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
(II) sind aus der nachstehenden Tabelle II ersichtlich:
Präparat
■—SOoCl
Blutzuckerreaktion
2 1 6
2 1 6
°/„ nach
24 I
Stunden 48
-15
-22
-22
-16
-24
+ 11 - 7
0 0
beziehungsweise
R-CO
werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, daß man nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden
Amine, beispielsweise 4-Amino-acetophenon, diazotiert, die erhaltenen Diazoniumsalze in Gegenwart
von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeloxyd behandelt und die so dargestellten SuIf onsäurechloride,
gegebenenfalls mit Ammoniak, in die entsprechenden Die akute Toxizität (LD50) an der weißen Maus
beträgt nach peroraler Gabe für den N-(4-Acetylbenzolsulfony^-N'-cyclohexylharnstoff
(I) mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
(II) liegt der entsprechende Wert bei 2,5 g/kg. Die vorstehenden Versuchsergebnisse zeigen, daß der N-(4-Acetyl-benzolsulf onyl)-
N'-cyclohexyl-harnstoff (I) im Vergleich zu dem bekannten
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff zwar etwas schwächer blutzuckersenkend wirksam,
dagegen aber auch etwa viermal weniger giftig ist.
Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische
Wirksamkeit auf, so daß bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer
Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge
dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der
Praxis verwendeten bekannten N-(4-Amino-benzols ulf onyl)-N'-n-butyl-harnstoff.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit
blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche
Salzsäure an. Die Substanz wird in 1 %igem Ammoniak
gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure bis zur sauren Reaktion kristallin ausgefällt. Die
Rohausbeute beträgt etwa 90% der Theorie. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Methanol bei 187 bis 1890C.
N-^-Acetyl-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentylhamstoff
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 4-Acetylbenzolsulfonsäureamid
mit Cyclopentyl-isocyanat in
oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stof- 15 Gegenwart von Natronlauge den N-(4-Acetyl-benzolfen,
die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. sulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstofr. Die Substanz
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten
in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 167 bis 169°C.
die üblichen Hufs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat
usw. enthalten.
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-
harnstoff
Herstellung des als Ausgangsstoff dienenden 4-Acetyl-benzolsulf onamids:
135 g (1 Mol) 4-Amino-acetophenon werden
700 ecm 25%iger Salzsäure unter mechanischem Rühren eingetragen. Man rührt 30 Minuten nach. Nach vorübergehender Lösung tritt Ausfällung von
700 ecm 25%iger Salzsäure unter mechanischem Rühren eingetragen. Man rührt 30 Minuten nach. Nach vorübergehender Lösung tritt Ausfällung von
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-4'-methylcyclohexyl-harnstoff
Herstellung des als Ausgangsstoff dienenden N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-methylurethans:
24 g 4-Acetyl-benzolsulfonsäureamid werden in
500 ecm Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 31g
fein gepulvertem trockenem Kaliumcarbonat erhitzt man 2 Stunden unter Rühren zum Sieden. Man setzt
nun zu dem entstandenen dicken Brei weitere 250 ecm Aceton zu und tropft während einer Stunde 12,4 g
in Chlorameisensäuremethylester zu. Nach abermaligem einstündigem Nachrühren läßt man erkalten und saugt
ab. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst; durch Zusatz von Salzsäure werden 19 g N-(4-Acetyl-
4-Amino-acetophenon-hydrochlorid ein. Bsi einer 35 benzolsulfonyl)-methylurethan vom Schmelzpunkt 138
Temperatur von 4 bis 80C werden 69 g Natrium- bis 1400C erhalten,
nitrit, gelöst in 300 ecm Wasser, langsam zugetropft. Herstellung des SuIfonylharnstoffs:
Man erhält eine klare Lösung von Acetophenon- 19 g N-(4- Acetyl -benzolsulfonyl)- methyl -urethan
diazoniumchlorid. In einem Weithalskolben mit Rühr- werden mit 8 g 4-Amino-hexahydro-toluol verrührt,
vorrichtung werden 800 ecm Eisessig mit Schwefel- 40 Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Das erhaltene
dioxyd gesättigt. Nachdem man 4 g Kupfer(I)-chlorid Salz wird im Ölbad 1 Stunde auf 1300C erhitzt. Man
zugesetzt hat, läßt man die entsprechend der ange- behandelt das Reaktionsprodukt unter Verwendung
gebenen Vorschrift hergestellte Diazoniumsalzlösung von Tierkohle mit 1 %igem Ammoniak, filtriert und
langsam unter Rühren einfließen. Unter lebhafter säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Der in einer
Stickstoffentwicklung findet Ausscheidung von Aceto- 45 Ausbeute von 10 g kristallin erhaltene N-(4-Acetylphenon-4-sulfonsäurechlorid
statt. Man rührt noch benzolsulfonyl)'N'-4'-methyl-cyclohexyl-harnstoff
30 Minuten nach, setzt etwa 500 ecm Wasser zu und
saugt ab. Die mit Wasser gewaschene, auf Ton
getrocknete Substanz wird in einer Ausbeute von 203 g
= 92,9 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 50
4-Amino-acetophenon, erhalten. Der Schmelzpunkt
liegt bei 82 bis 84°C.
saugt ab. Die mit Wasser gewaschene, auf Ton
getrocknete Substanz wird in einer Ausbeute von 203 g
= 92,9 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 50
4-Amino-acetophenon, erhalten. Der Schmelzpunkt
liegt bei 82 bis 84°C.
Das so erhaltene Sulfonsäurechliord wird unter
Rühren in 700 ecm konzentriertes wäßriges Ammoniak
eingetragen. Die Temperatur steigt auf 45 bis 500C 55 schrift wurde durch Diazotieren von 4-Aminopropioan. Nach einstündigem Nachrühren wird das erhaltene phenon und Eintropfen des Diazoniumsalzes in eine
Rühren in 700 ecm konzentriertes wäßriges Ammoniak
eingetragen. Die Temperatur steigt auf 45 bis 500C 55 schrift wurde durch Diazotieren von 4-Aminopropioan. Nach einstündigem Nachrühren wird das erhaltene phenon und Eintropfen des Diazoniumsalzes in eine
gesättigte Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig in Gegenwart von Kupfersalzen 4-Propionylbenzolsulf onsäurechlorid
erhalten, aus dem entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift durch Behandeln
mit konzentriertem Ammoniak das 4-Propionylbenzolsulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 132 bis
134°C erhalten wurde.
5,4 g 4-Propionyl-benzolsulf onsäureamid werden in
nischem Rühren 30 g Cyclohexyl-isocyanat zu und 65 20 ecm Aceton suspendiert und mit 40 ecm einer
rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Man wäßrigen Lösung von 1 g Ätznatron versetzt. Zu der
saugt von geringen Ausscheidungen unter Klären erhaltenen Lösung tropft man bei 10 bis 15°C unter
mit Tierkohle ab und säuert das Filtrat mit verdünnter mechanischem Rühren 3,3 g Cyclohexylisocyanat zu
schmilzt nach nochmaligem Umfallen aus Ammoniak—
Salzsäure bei 188 bis 1900C.
N-(4-Propionyl-benzosulfonyl)-N'-cycIohexylharnstoff
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vor-
Acetophenon-4-sulfonsäureamid abgesaugt. Die Ausbeute
liegt bei 150 g = 81,5% der Theorie. Die Substanz schmilzt bei 172 bis 1740C.
Herstellung des Sulfonylharnstoffs:
40 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) werden in
ecm Aceton suspendiert. Anschließend setzt man ecm Natronlauge (aus 8 g NaOH bereitet) zu.
Es tritt Lösung ein. Danach tropft man unter mecha-
und rührt 30 Minuten nach. Man klärt mit Tierkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure
an. Der in guter Ausbeute erhaltene rohe N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 183 bis 185° C.
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-(|ö-phenyläthyl)-harnstoff
a) 33 g /?-Phenyläthyl-harnstoff werden mit 10 ml
Dimethylsulfat auf dem Dampfbad erwärmt. Bei etwa 6O0C beginnt sich das Gemisch zu verflüssigen. Wenn
die Reaktionstemperatur auf 900C gestiegen ist, nimmt man den Kolben vom Wasserbad. Unter
weiterer Temperatursteigerung auf 115°C tritt völlige
Entmischung ein. Man läßt erkalten und löst in 120 ml Wasser. Zu der so erhaltenen wäßrigen
/S-Phenyl'äthyHsoharnstoffmethyläther~Lösung tropft
man unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser sowie eine zweite
von 42 g Acetophenon-4-sulfonsäurechlorid in 120 ml Aceton in der Weise zu, daß die Reaktionslösung
immer alkalisch reagiert und die Temperatur nicht über 400C steigt. Der kurz vor Beendigung des Zutropfens
ausfallende Niederschlag von N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-(j3-phenyläthyi-isoharnstoffmethyläther)
wird nach einstündigem Nachrühren des Reaktionsgemisches abgesaugt und aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 108 bis 1100C; Ausbeute: 32 g.
b) 30 g des so erhaltenen Produktes werden mit 60 ml konzentrierter Salzsäure Übergossen und das
Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der zunächst als Öl erhaltene N~(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N''/?-(phenyläthylharnstoff)
kristallisiert beim Animpfen aus. Man saugt ab, löst das Reaktionsprodukt zur Reinigung in etwa l°/oigem
Ammoniak auf und fällt aus dem Filtrat den Harnstoff wieder aus. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem
Äthanol erhält man 17 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-(^-phenyläthyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 157 bis 158 0C. Aus den Mutterlaugen kann durch Wasserzusatz
die Ausbeute noch verbessert werden.
Beispiel 6
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
a) 8,6 g Isobutyl-parabansäure (hergestellt durch Eintragen von Isobutylharnstoff in Oxalylchlorid, Abdestillieren
des überschüssigen Säurechlorids und Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser;
Schmelzpunkt 144 bis 145 0C), 100 ml Benzol, 5 g Triäthylamin und 10,9 g Acetophenon-4-sulfonsäurechlorid
werden in 100 ml Benzol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man filtriert von
ausgefallenem Triäthylamin-hydrochlorid (5,5 g) ab und engt das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand
wird aus Isopropanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der l-(4'-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-isobutyl-parabansäure
beträgt 143 bis 1450C.
b) 7 g l-(4'-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-isobutyl-parabansäure und 150 ml 1 η-Natronlauge werden 10 Minuten
auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 2 Minuten ist Lösung eingetreten. Man verdünnt die Lösung mit
10 ml Wasser, filtriert unter Verwendung von Kohle und säuert das Filtrat vorsichtig mit Salzsäure an.
Der als kristalline Fällung erhaltene N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-jsobutyl-harnstoff
wird abgesaugt und getrocknet. Die Substanz ist weitgehend rein und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei
154 bis 1560C.
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethylharnstoff
19 g N-(4-Acetyl'benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylme-
IQ thyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C
(hergestellt durch Umsetzung von 4>Acetyl-benzolsulfonamid
mit Cyclohexylmethyl-senföl in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat und Aceton)
werden in 350 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 3,8 g
Natriumnitrit in 16 ml Wasser versetzt. In die auf 5°C abgekühlte Mischung werden unter Rühren
36 ml 5 η-Essigsäure eingetropft. Nach dreistündigem Rühren bei 5 bis 1O0C saugt man den ausgefallenen
Schwefel ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der verbleibende kristallisierte Rückstand wird mit
Wasser angerieben, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den gewünschten
N * (4 - Acetyl - benzolsulf onyl) ~ N' - cyclohexylmethylharnstoff
vom Schmelzpunkt 166 bis 168° C in einer Ausbeute von 15 g.
Beispiel 8
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
19 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-thioharnstoff
vom Schmelzpunkt 116 bis 118°C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Acetyl-benzolsulfonamid
mit Isobutyksenföl) werden in 250 ml Aceton
gelöst und nacheinander mit einer Lösung von 4,8 g Natriumnitrit in 35 ml Wasser und 38,3 ml 5 n-Essigsäure
analog der im Beispiel 7 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält
man den N-(4-Acetyl'benzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 156° C (nach
Umkristallisieren aus Methanol).
45
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
der allgemeinen Formel
R-CO-f
^-SO2-NH-CO-NH-R1,
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten,
gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder (S-Phenyläthylrest bedeutet, dadurch gekenn
zeichnet, daß man R—CO-substituierte Benzolsulf
onylisocyanate mit primären Aminen der Formel
R1-NH2
oder Derivaten solcher Amine bzw. umgekehrt Isocyanate der Formel
R1 — N = C = O
mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäureami-
2Ü9 639/419
den, zweckmäßig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringt, wobei an Stelle der R—CO-substituierten
Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel
5 R1 — N = C = O
allgemein solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf der Reaktion wie derartige
Isocyanate reagieren; oder daß man R—CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw.
entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit primären Aminen der Formel
R1-NH3 1S
bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel R1-NH-COO-R2,
20
worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder
den Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit R—CO-substituierten
Benzolsulfonamiden umsetzt; oder daß man R — CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide
mit primären Aminen der Formel
R1-NH2
bzw. umgekehrt Carbaminsäurehalogenide der Formel
R1-NH-CO-HaI
mit entsprechenden R—CO-substituierten Benzolsulfonamiden
behandelt; oder daß man R—CO-substituierte Beiizolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls
in Form entsprechender Salze bzw. entsprechende Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw.
entsprechende Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen zur Umsetzung bringt; oder
daß man umgekehrt Harnstoffe der Formel
R1-NH-CO-NH2
bzw. acylierte Harnstoffe der Formel
bzw. acylierte Harnstoffe der Formel
R1 — NH — CO — NH — acyl,
worin »acyl« einen niedrigmolekularen aliphatischen, einen aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe
bedeutet, bzw. Diphenylharnstoffe der Formel
R1 — NH — CO — N = (C6H5),
mit R—CO-substituierten Benzolsulfonamiden zur
Reaktion bringt; oder daß man R—CO-substituierte
Benzolsulfonylisoharnstoffäther oder R — CO- substituierte Benzolsulf onylguanidine
durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulf onylharnstoffe überführt; oder daß man in
R — CO-substituierten Benzolsulf onyl-thioharnstoffen
den Schwefel in üblicher Weise gegen Sauerstoff austauscht; oder daß man R-—CO-substituierte
Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinylharnstoffe zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstöffen
oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe R—CO-substituierte
Benzolsulfonsäurechloride der Formel
R-CO-C6H4-SO2-Cl
verwendet werden, die durch Diazotieren von entsprechend substituierten Aminen der Formel
R-CO-C6H4-NH2
und Behandlung der Diazoniumverbindungen mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen
nach Meerwein hergestellt worden sind.
In Betracht gezogene ältere Patente:
Deutsches Patent Nr. 1 110 152.
Deutsches Patent Nr. 1 110 152.
© 209 639/419 8.
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