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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der österr. Patentschrift Nr. 196413 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
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deren Alkylgruppe vorzugsweise niedrigmolekular ist, bzw. der Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen und Rl einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze nach solchen Methoden, die allgemein zur Erzeugung von Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können. Im einzelnen sind beispielsweise nachstehende Ausführungsformen erwähnt, wobei in diesem Zusammenhang als Bedeutung für R beispielsweise der Phenylrest herausgegriffen wird.
Man kann die Umsetzung vornehmen, indem man Benzolsulfonylisocyanate mit Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylaminen oder Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylisocyanate oder solche Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion in derartige Isocyanate übergehen, mit Benzolsulfonsäureamiden umsetzt ; oder indem man Benzolsulfonylurethane mit Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylaminen oder Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylurethane mit Benzolsulfamiden zur Reaktion bringt ; oder indem man Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylcarbaminsäurehalogenide mit Benzolsulfonsäureamiden bzw.
Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylaminen umsetzt ; oder indem man Benzolsulfonylharnstoffe, die in der Aminogruppe unsubstituierter sind, in die entsprechenden Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cyc10alkylalkylverbindungen überführt ; oder indem man Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylharnstoffe mit Benzolsulfonsäureamiden zur Reaktion bringt ; oder indem man entsprechende Isoharnstoffäther, zweckmässig in Form entsprechender Salze, mit Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die so erhaltenen Produkte anschliessend hydrolysiert ; oder indem man die entsprechenden Thioharnstoffe entschwefelt ; oder indem man entsprechend substituierte Guanidine herstellt und diese hydrolysiert.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäss Patent Nr. 196413 wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der allgemeinen Formel R-SO-NH-CO-NH-R worin R einen Diphenyl- (4)- bzw. 4-Phenoxyphenyl-rest oder einen Naphthalin- (2)- bzw. einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)-rest und R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2- 8 C-Atomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen durch Sauerstoff und bzw. oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen, wobei als Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können. Insbesondere seien nachstehende Ausführungsformen des Verfahrens gemäss
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der Erfindung erwähnt, die im wesentlichen die gleichen sind, die bereits in dem Patent Nr. 196413 beispielsweise erwähnt sind.
Man kann beispielsweise Sulfonyllsocyanate der Formel R-SO ; ;-NCO mit Verbindungen der Formel Rj-NH umsetzen. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Harnstoffe dadurch gewinnen, dass man Verbindungen der Formel R-NCO mit Sulfonsäure- amiden der Formel
R-SO2-NH2 zur Reaktion bringt. Dabei werden zur Umsetzung mit den Isocyanaten die Sulfonsäureamide zweckmässig in Form ihrer Salze, insbesondere der Natrium-bzw. Kaliumsalze, verwendet.
Eine weitere Möglichkeit, die neuen Verbindungen herzustellen, besteht darin, dass man Sulfonylurethane der Formel
R-SO2-NH-COO-R2 worin R, für einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest steht, mit Verbindungen der Formel Rl - NH2 oder umgekehrt Sulfonamide der Formel ;R-SO2-NH2 mit Urethanen der Formel R-NH-COO-R, worin R für einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest steht, zur Umsetzung bringt. In vielen Fällen führt das einfache Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf Temperaturen oberhalb 1000 C zu besonders guten Ausbeuten.
Auch lassen sich beispielsweise Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel
R-SO2-NH-CO-Hal mit primären Aminen der Formel R-NH oder umgekehrt Sulfonamide der Formel R-SO ;,-NH mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel Rj-NH-CO-Hal umsetzen. Im Falle der Umsetzung von Sulfonamiden mit einfach aliphatisch bzw. cycloaliphatisch substituierten Harnstoffen kann es von besonderem Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze und die Harnstoffderivate in Form entsprechender acylierter oder nitrierter Verbindungen einzusetzen und die Komponenten in Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperaturen, vorzugsweise 130-160 , zu erhitzen ;
auch umgekehrt lässt sich ein Wasserstoffatom in Sulfonylhamstoffen der Formel
R-SO2-NH-CO-NH2 beispielsweise mit Hilfe niedrigmolekularer primärer Amine der Formel Ri-NH, durch den Rest Rl ersetzen. Die Reaktion von Sulfonsäurehalogeniden der Formel R-SO-Hai mit Isoharnstoffäthern kann man beispielsweise im Fall der Verwendung von festen Sulfonsäurehalogeniden in wässerigem Medium in Gegenwart von Kaliumkarbonat durchführen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von Salzen in wässeriger acetonischer Lösung und unter Kühlung mit Sulfonsäurehalogeniden in Gegenwart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden Sulfonylisoharnstoffäther werden abgesaugt und gegebenenfalls aus verdünnten Alkoholen umkristallisiert.
Sie werden beispielsweise mit konzentrierten Säuren, vorzugsweise Salzsäure. auf etwa 60-100 erwärmt, wobei Gasentwicklung zu beobachten ist. Nach einer weiteren Ausführungsform gemäss der Erfindung kann man zur Entschwefelung entsprechender Sulfonylthioharnstoffe Schwermetalloxyde in Gegenwart von Lösungsmitteln verwenden ; dabei kann es von Vorteil sein, an Stelle der Schwermetalloxyde entsprechende Metallsalze, beispielsweise Blei-, Kupfer- oder Silbersalze, einzusetzen. Als weitere übliche Methode zur Entschwefelung kann man auch die Oxydation der Sulfonyl-
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nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch möglich, entsprechende Sulfonylguanidine, die in bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung von Sulfonylcyanamiden mit einem primären Amin (vgl. franz. Patentschrift Nr. 913. 967 und brit.
Patentschrift Nr. 595, 472) oder durch Umsetzung von
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sieren, wobei zweckmässig in wässeriger Lösung mit Alkalihydroxyden langsam erhitzt wird.
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten aber auch unter Verwendung von Lösungsmitteln wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte mit verdünntem Ammoniak behandelt, worin diese Harnstoffe
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verhältnismässig leicht löslich sind, und sie aus den Lösungen durch Ansäuern mit organischen oder anorganischen Säuren wieder ausfällt.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Es kommen in Betracht : 4-Phenyl-benzol-sulfamid, 4-Phenoxybenzolsulfamid, Naphthalin- (2)-sulfamid und 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)-sulfamid sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten Urethane, Isocyanate, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe, Sulfonsäurehalogenide, Thioharnstoffe und Guanidine. An Stelle der Sulfonylisocyanate können auch andere als die erwähnten Verbindungen verwendet werden, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren.
Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Urethanen, Isocyanaten, Carbaminsäurehalogeniden und Harnstoffen können erfindungsgemäss beispielsweise folgende primäre Amine verwendet werden : Als Alkylamine seien beispielsweise genannt : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Pentylamin- (l), Pentylamin- (2), Pentylamin- (3), 3-Methylbutylamin- (l), 2-Methylbutylamin- (1), 2, 2-Dimethylpropylamin- (1), 3-Methylbutylamin- (2), Hexylamine, wie Hexylamin- (1) und 2-Methylpentylamin- (1), Heptylamine, wie Heptylamin- (l), Heptylamin- (4), Octylamin, wie Octylamin- (l). Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine erwähnt : Allylamin und Crotylamin ; als Cycloalkylamine : Cyclohexylamin und Cyclopentylamin ; und als Cycloalkylalkylamine : Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin.
Ferner können solche aliphatischen oder cycloaliphatischen Verbindungen Verwendung finden, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind,
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An Stelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe, Acylharnstoffe und Isoharnstoffäther zur Umsetzung mit den vorstehend aufgeführten Sulfonylderivaten verwendet werden. An Stelle von Isocyanaten sind auch andere als die erwähnten Verbindungen geeignet, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren.
Die Verfahrenserzeugnisse der vorliegenden Erfindung bewirken, wie beispielsweise in Versuchen an Kaninchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 - 500/0 des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelte Kontrolltiere ermittelt.
Gegenüber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sich die Verbindungen gemäss der Erfindung einerseits dadurch aus, dass sie gegen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauerstoff, beständiger sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeit und Handhabung von Vorteil ist. Von besonderer Bedeutung ist weiterhin, dass sie im Gegensatz zu den Sulfanilylverbindungen nicht bakteriostatisch wirksam sind.
Ferner zeigen die Verfahrensprodukte nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.
Die Verbindungen sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.
Pharmakologische Versuche an Kaninchen haben ergeben, dass die Verfütterung von 400 mg der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Verbindungen in Form der Natriumsalze pro kg und per os die in der zweiten Spalte aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkt.
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Nr* <SEP> Verbindung <SEP> Blutzuckersenkung <SEP>
<tb> an <SEP> Kaninchen
<tb> 1 <SEP> N-[Naphthalin-(2-¯sulfonyl]-N'-cyclohexylhamstoff <SEP> 45%
<tb> 2 <SEP> Ne <SEP> Naphthalin- <SEP> (2)-sulfoiiyll-N'-n-hexylharnstoff <SEP> 40%
<tb> 3 <SEP> N- <SEP> [Naphthalin-(2)-sulfonyl]-N'-(3'-methoxypropyl) <SEP> -harnstoff <SEP> 35%
<tb> 4 <SEP> N- <SEP> [5, <SEP> 6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-sulfonyl]N'- <SEP> (3'-methoxy-propyl)-harnstoff <SEP> 30%
<tb> 5 <SEP> N- <SEP> [5, <SEP> 6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-sulfonyl]N'-allyl-harnstoff <SEP> 30%
<tb> 6 <SEP> N- <SEP> [5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-sulfonyl]N'-isobutyl-harnstoff <SEP> 30%
<tb> 7 <SEP> N- <SEP> (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 30%
<tb> 8 <SEP> N- <SEP> (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexylharnstoff <SEP> 30%
<tb>
Es ist bereits bekannt, dass der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)
-N'-n-butyl-harnstoff blutzuckersenkende Eigenschaften aufweist. Weiterhin ist bekannt, dass diese Verbindung aufgrund ihres Sulfanilylcharakters auch chemotherapeutisch wirksam ist. Da für die Verwendung als orales Antidiabetikum die Dauergabe über einen langen Zeitraum bicaus ssfbidsriich ist, ist es jedoch wünschenswert, dass die applizierte Verbindung keinen Sulfanilylcharaltter hat und somit von andersartigen Wir1 : ungen möglichst frei ist, um eventuelle Schädigungen, beispielsweise der Darmflora, sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegenüber Sulfanilylamiden auszuschliessen.
Beispiel1 ;N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff: 24, 9 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid werden in 66 cm3 Aceton suspendiert, Man setzt unter Rühren 132 cm3 einer verdünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 4 g Ätznatron zu und erhält eine Lösung, in die man unter weiterem Rühren bei 20 - 250 9. 9 g Isobutylisocyanat langsam zutropft, Die Lösung wird eine Stunde nachgerührt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung, die man absaugt, trocknet und aus Essigester umlöst. Der so erhaltene N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff schmilzt bei 176 - 1780.
In analoger Weise erhält man aus 49, 8 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid und 19, 6 g n-Butylisocyanat
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(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff,49, 8 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid werden in 132 cms Aceton suspendiert. Das Sulfamid wird durch Zusatz von 260 cm3 einer verdünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 8 g Ätznatron als Natriumsalz in Lösung gebracht. Man tropft nun unter ständigem Rühren bei 100 25 g Cyclohexylisocyanat langsam zu, rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach, filtriert und säuert das Filtrat unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, auf Ton getrocknet und aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält in guter Ausbeute den N- (4-Phenoxy-benzol- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 - 193 .
In analoger Weise erhält man aus 49, 8 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid und 25 g n-Hexylisocyanat den N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 125 - 1260 in guter Ausbeute.
Beispiel3 :N-(Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff:
68 g Diphenyl-4-sulfamid werden in 500 cm3 einer Mischung von Aceton und Dioxan im Verhältnis 1 : 1,500 cm3 Wasser und 12 g Natriumhydroxyd durch schwaches Erwärmen gelöst, Man kühlt auf
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etwa 100 ab und versetzt die Mischung - ungeachtet einer mehr oder weniger starken Abscheidung des Natriumsalzes des Sulfamids - unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 35 g n-Butylisocyanat in 50 cm3 Aceton.
Die Reaktionsmischung wird noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Aceton und Dioxan möglichst vollständig auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abgezogen und der schon in der Hitze ausfallende Niederschlag abgesaugt (Diphenyl-4-sulfamid vom Schmelzpunkt 2300, das erneut mit Isocyanat umgesetzt werden kann). Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure bis PH4 angesäuert, der ausgefällte kristallisierte weisse Niederschlag durch Zutropfen von konzentriertem Ammoniak bis zu einem PH-Wert von etwa 10 zum grössten Teil wieder in Lösung gebracht und möglichst rasch vom Ungelösten abgesaugt. Das klare Filtrat säuert man mit verdünnter Salzsäure an, saugt den entstehenden Niederschlag ab und fällt diesen zweimal aus verdünntem Ammoniak (1 : 200) und verdünnter Salzsäure um.
Nach dem Umkristallisieren aus 1, 2 l 7 Obigem Äthanol erhält man den N- (Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff in guter Ausbeute in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 174 - 175, 50.
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20,7 g Naphthalin-2-sulfamid werden durch schwaches Erwärmen in einer Mischung von 110 cm3 1 n-Natronlauge, 220 cm3 Wasser und 180 cm3 Aceton gelöst, die erhaltene klare Lösung wird auf 10-15 abgekühlt und - ungeachtet einer eventuellen kristallinen Ausscheidung des Natriumsalzes des Sulfamids- unter Rühren mit einer Lösung von 15 g Isobutylisocyanat in 80 cm3 Aceton innerhalb von 15 Minuten in 5 Anteilen versetzt.
Nachdem alles Isocyanat zugegeben ist, rührt man noch etwa eine Stunde nach und säuert die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit einem Liter verdünntem Ammoniak (l : 50) eine halbe Stunde auf etwa 400erwärmt. Man trennt vom Ungelösten ab, filtriert durch eine Klärschicht und säuert wieder mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene rohe Sulfonylharnstoff wird nochmals-wie vorstehend beschrieben-aus verdünntem Ammoniak (l : 50) und verdünnter Salzsäure umgefällt und aus 380 cm3 600/obigem Äthanol umkristallisiert. Der in guter Ausbeute erhaltene N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'- isobutyl-harnstoff schmilzt bei 180 - 1820.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat den N- (Naphthalin-2- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 - 1520.
Beispiel 5 : N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff : 10, 3 g Naphthalin-2-sulfamid werden in einer Mischung von 55 cm3 In-Natronlauge, 150 cm3 Wasser und 150 cm3 Aceton gelöst, die Lösung auf 5 - 100 abgekühlt und ungeachtet einer mehr oder weniger starken Kristallausscheidung unter kräftigem Schütteln mit einer Lösung von 7, 5 g Cyclohexyl-isocyanat in 35 cm3 Aceton in 5 Anteilen versetzt. Wenn alles Isocyanat zugegeben ist, wird eine weitere Stunde geschüttelt ; die Reaktionsmischung wird mit 1, 5 1 Wasser verdünnt, von ungelösten Anteilen abfiltriert
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von nicht umgesetztem Naphthalin-2-sulfamid ausfällt.
Nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefällte, weisse Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift zweimal aus verdünntem Ammoniak (1 : 50) und verdünnter Salzsäure umgefällt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird aus etwa 280 cm3 70loigem Äthanol umkristallisiert und stellt den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 - 1820 dar.
Beispiel 6 : N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff : 21 g 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid vom Schmelzpunkt 1370 löst man in einer Mischung von 110 cm3 1 n-Natronlauge, 150 cm3 Aceton und 180 cm3 Wasser und versetzt diese Lösung unter Kühlung und unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 11 g Isobutylisocyanat in 30 cm3 Aceton.
Nachdem alles Isocyanat eingetragen ist, rührt man noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit einem Liter Wasser, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das klare Filtrat mit 2n-Salzsäure langsam an. Der zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert nach mehrstündigem Stehen durch.
Es wird abgesaugt, in einer Reibschale fein zermahlen und aus 220 cm3 65oigem Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so den N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff in Form weisser Kristalle und In guter Ausbeute. Schmelzpunkt 138 - 1400.
In analoger Weise wird durch Umsetzung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid mit Cyclohexylisocyanat der N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 178 - 1800 erhalten.
Beispiel 7 : N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff :
22 g 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonylcarbamidsäuremethylester (hergestellt durch Um-
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setzung von 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem, wasserfreiem Kaliumkarbonat) und 4, 5 g trockenes Allylamin werden in 40 g 1, 2-Dichlorbenzol 8 Stunden auf 1200 erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mehrmals mit 0, 1 n-Natronlauge durchgeschüttelt, die vereinigten alkalischen Filtrate zum Zweck der Entfärbung mit Kohle behandelt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte harzige Niederschlag kristallisiert nach kurzer Zeit durch.
Er wird abgesaugt, zerkleinert mit Wasser mehrmals digeriert und wieder abgesaugt. Man löst ihn in etwa 250 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 25), filtriert von sehr wenig Ungelöstem ab und fällt wieder mit Salzsäure., Nach dem Umkristallisieren aus etwa 250 cm3 60% igem Äthanol erhält man den N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff in guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 13'- 1410.
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8 : N- (5,1, 2-Dichlorbenzol der N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-(3'-methoxy-propyl)-harnstoff erhalten.
Er zeigt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Diisopropyläther und Essigester im Verhältnis 2 : 1 den Schmelzpunkt 98-100 .
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werden 1 1/2 Stunden auf 1200 erhitzt und die erhaltene Schmelze aus 1 l 6 Obigem Methanol umkristallisiert. Der in vorzüglicher Ausbeute erhaltene Sulfonylharnstoff ist in verdünntem Ammoniak (1 : 25) leicht löslich und zeigt den Schmelzpunkt 122 - 1240.
Beispiel 10: N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff:
20,7 g Naphthalin-2-sulfamid, 11, 6 g n-Butyl-harnstoff, 55 g gemahlenes Kaliumkarbonat und 150 cm3 Glykolmonomethyläther werden 20 Stunden unter Rühren auf 1100 erhitzt-Man dampft den Glykoläther im Vakuum ab und erwärmt den verbleibenden Rückstand mit 2 l Wasser. Das nach dem Absaugen von den unlöslichen Anteilen erhaltene Filtrat wird nach dem Abkühlen mit 2n-Salsäu angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag löst man nach dem Absaugen in einem Überschuss von \er- dünntemAmmoniak (1:100). filtriert nochmals und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus 60"obigem Äthanol um.
Man erhält auf diese Weise den
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a) N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff: 41,4 g Naphthalin-2-sulfamid. 24, 3 g Kaliumcyanat und 250 cm3 SOoiges Äthanol werden 4 1/2 Stunden auf dem Dampfbad gekocht-Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene kristalline Brei abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und in 4 1 Wasser unter Erwärmen auf dem Dampfbad gelöst. Man klärt mit Kohle und säuert das Filtrat heiss mit 2n-Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Man erhält 42 g N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 - 1920 (nach del"I Um- kristallisieren aus 95% igem Methanol 192 - 193,5 ).
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werden eine Stunde auf 115 - 1250 erhitzt, Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit etwa l l Wasser auf dem Dampfbad erwärmt und nach dem Abkühlen vom Ungelösten durch Filtration getrennt. Das Filtrat wird zweimal mit Kohle geklärt und dann
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werden mit 25, 2g Dimethylsulfat langsam im Bad auf 800 erhitzt, Das Gemisch verflüssigt sich und die Temperatur steigt auf 950.
Man belässt das Gemisch noch einige Minuten im Bad, nimmt dann ab,
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dazu und tropft unter Rühren eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser zu, so dass die Lösung schwach alkalisch gehalten wird, Die Temperatur wird während des Zutropfens durch Kühlung unter 300 gehalten. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach weiterem Rühren und Abkühlung kristallisiert.
Man saugt ab, trocknet und erhält in guter Ausbeute den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-isoharnstoff- methyläther vom Schmelzpunkt 107 - 1090. b) 5 g des N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläthers werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure im Bad 1/2 Stunde auf 60 erwärmt, Man lässt erkalten. versetzt mit Wasser
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a) N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-thioharnstoff : 41,4 g Naphthalin-2-sulfamid, 350 cm3 Aceton, 64 g gemahlenes Kaliumkarbonat und 23 g n-Butylsenföl werden 10 Stunden bei 550 verrührt.
M211 destilliert das Aceton unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 3 1 Wasser unter
Erwärmen auf und klärt mit Kohle. Das Filtrat wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und der kristallisierte Miederschlag nach dem Abkühlen abgesaugt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 800 cm3 GutigemMethanol unter Zusatz von Kohle in sehr guter Ausbeute den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-nbutyl-thioharnstoff. Dieser zeigt nach nochmaligem Umkristallisieren aus 700/obigem Methanol den Schmelzpunkt 130 - 13200 b) 32, 2 g 1'-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-thioharnstoff werden in 150 cm3 Aceton gelöst und unter Rühren inrerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 7, 5 g Natriumnitrat in 70 cm3 Vlasser tropfenweise versetzt.
Man tropft dann unter Kühlung innerhalb von 45 Minuten 60 cm3 5n-Essigsäure zu und rührt zwei Stunden bei Zimmertemperatur nach. Durch Zugabe von 1 1 Wasser erhält man eine kristalline Fällung, Diese wird abgesaugt, in verdünntem Ammoniak (1: 75) gelöst, vom ungelösten
Schwefel abfiltriert und das klare Filtrat wieder mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält in sehr guter Ausbeute den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 - 1520.
In ähnlicher Weise kann die Entschwefelung auch durch Behandlung des entsprechenden Sulfonyl- thioharnstoffs mit Ssizei von Schwermetallen, wie beispielsweise mit Silbernitrat in 70%igem Aceton, vorgenommen werden.
Beispiel 14 : N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff;
35 g n-Butylharnstoff und 38 g Dimethylsulfat werden miteinander vermischt und in einem auf 160 vorgeheiztem Ölbad erhitzt. Wenn die Innentemperatur etwa 950 beträgt, setzt ein leichtes Auf-
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68 g Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid in 200 cm3 Aceton und einer Lösung von 36 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Wasser tropfenweise versetzt. Es wird eine Stunde bei etwa 50 und anschliessend noch drei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Nach dem Klären mit Kohle wird das Aceton unter ver-
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c(1 : 25) unter leichtem Erwärmen aufgenommen, die erhaltene Lösung von wenig Ungelöstem abfiltriert. mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der kristallin ausfallende Niederschlag wird abgesaugt,
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