Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-R1 worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest un ! d Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindun- gen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-Rl worin R den Diphenyl- (4)-, den 4-Phenoxyphenyl-, den Naphthalyl- (2)- oder den 5, 6, 7, 8-Tetrahydro naphthalyl- (2)-rest und Rl, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 C-Atomen oder einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke blutzucker senkende Wirksamkeit auszeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylhamstoffe ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R-S02-X mit einer Verbindung der Formel
Y-R1 umsetzt, wobei X und Y Reste badouten, die durch Anlagerung oder Kondensation unmittelbar die Harn stoffbrücke ergeben.
Man kann beispielsweise Sulfonylisocyanate der Formel R-SO2-NCO mit Verbindungen der Formel Ri-NH2 umsetzen.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Harnstoffe dadurch gewinnen, dass man Verbindungen der Formel R-NCO mit Sulfonsäureamiden der Formel R-So2-NH2 zur Reaktion bringt. Dabei werden zur Umsetzung mit den Isocyanaten die Sulfonsäureamide zweck mässig in Form ihrer Salze, insbesondere der Na trium-bzw. Kaliumsalze, verwendet.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass man Sulfonylurethane der Formel R-SO2-NH-COO-Ry worin Ra fur einen beliebigen, vorzugsweise niedng- molekularen Kohlenwasserstoffrest steht, mit Verbindungen, der Formel R-NH2 oder umgekehst Sulfonamide der Formel R-So2-NH2 mit Urethanen der Formel R-NH-COO-R2, worin R2 für einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest steht, zur Umsetzung bringt. In vielen FÏllen führt das einfache Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf Temperaturen oberhalb 100 C zu besonders guten Ausbeuten.
Auch lassen sich beispielsweise Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel
R-SO2-NH-CO-Hal mit primÏren Aminen der Formel R1-NH2 oder umgekehrt Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel R3-NH- CO-Hal umsetzen.
Im Falle der Umsetzung von Sulfonamiden mit einfach aliphatisch bzw. cycloaliphatisch substituierten Harnstoffen kann es von besonderem Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze und die Harnstoffderivate in Form entsprechender acylierter oder nitrierter Verbindun- gen einzusetzen und die Komponenten in Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperaturen, vorzugsweise 130-160 C, zu erhitzen ; auch umgekehrt lässt sich ein Wasserstoffatom in Sulfonylharn- stoffen der Formel R-SO2-NH-CO-NH2 beispielsweise mit Hilfe niedrigmolekularer primärer Amine der Formel R,-NH2, durch den Rest Ri ersetzen.
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbedin- gungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte mit verdünntem Ammoniak behandelt, worin diese Harnstoffe verhältnismässig leicht löslich sind und sie aus den Lösungen durch Ansäuern mit organischen oder anorganischen Säuren wieder ausfällt.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen, handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Es kommen in Betracht : 4-Phenyl-benzol-sulfamid, 4 Phenoxybenzolsulfamid, Naphthalin- (2)-sulfamid und 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-(2)-sulfamid sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten Urethane, Iso- cyanate, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Sulfonsäurehalogenide. An Stelle der Sulfonylisocyanate können auch andere als die erwähnten Verbindungen verwendet werden, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren.
Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Urethanen, Isocyanaten, Carbaminsäurehalogeniden und Harnstoffen können erfindungsgemäss beispielsweise folgende primären Amine verwendet werden : Als Alkylamine seien beispielsweise genannt : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Pentylamin-(l), Pen- tylamin- (2), Pentylamin- (3), 3-Methyl-butylamin- (l), 2-Methylbutylamin- (l), 2, 2-Dimethylpropylamin- (l), 3-Methylbutylamin- (2), Hexylamine, wie Hexylamin (1) und 2-Methylpentylamin- (l), Heptylamine, wie Heptylamin- (l), Heptylamin- (4), Octylamine,
wie Octylarnin- (l). Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine erwähnt : Allylamin und Crotylamin ; als Cycloalkylamine : Cyclohexylamin und Cyclopentylamin ; und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin.
Ferner können solche aliphatischen oder cycloaliphatischen Verbindungen Verwendung finden, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, beispielsweise 2-Methoxy-äthylamin, 2-Äthoxy-äthyl- amin, 2-Propoxy-äthylamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Athoxypropylamin, 3-Butoxy-propylamin, 4 Methoxy-butylamin, a-Tetrahydrofuryl-methylamin, 3-Methylmercapto-propylamin und 3-Athylmercapto-propylamin.
An Stelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch die entspre- chenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Acylharnstoffe zur Umsetzung mit den vorstehend aufgeführten Sulfonylderivaten verwendet werden. Die Isocyanate kann man in situ aus solchen engebenden Verbindungen bilden.
Die Verfahrenserzeugnisse der vorliegenden Er findung bewirken, wie beispielsweise in Versuchen an Kaninchen nachgewiesen worden ist, ein starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwen- dung finden.
Veralbreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruch- ten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonatalkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3-4 Stunden ein Maximum (etwa 30-50 ouzo des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Gegentiber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sich die Verbindungen, welche nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhalten werden, einerseits dadurch aus, dass sie gegen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauerstoff, beständiger sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeit und Handhabung von Vorteil ist. Von besonde- rer Bedeutung ist weiterhin, dass sie im Gegensatz zu den Sulfanilylverbindungen nicht bakteriostatisch wirksam sind.
Ferner zeigen die Verfahrensprodukte nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.
Die Verbindungen sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerhammhr Verwendung finden.
Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, dass die Verfütterung von 400 mg der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Verbindungen in Form der Natriumsalze pro kg und per os die in der zweiten Spalte aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkt.
Nr. Verbindung Blutzucker- senkung an
Kaninchen 1 N-(Naphtbalin-(2)-sulfonyl)-N'-cyclo hexyl-harnstoff 45"/o 2 N- (Naphthalin- (2)-sulfonyl)-N'-hexyl harnstoff 40 /o 3 N- (Naphthalin- (2)-sulfonyl)-N'- (3- methoxy-propyl)-harnstoff 35 I/o 4 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)- sulfonyl)-N'- (3'-methoxy-propyl)- harnstoff 30 /o 5 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)- sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff 30 /o 6 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-(2) sulfonyl)-N'-isobu,
tyl-harnstoff 300/o 7 N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'- cyclohexyl-harnstoff 300/o 8 N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n- hexyl-harnstoff 30 /o
Es ist bereits bekannt, dass der N- (4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff blutzuckersent kende Eigenschaften aufweist. Weiterhin ist bekannt, dass diese Verbindung aufgrund ihres Sulfanilyl- charakters auch chemotherapeutisch wirksam ist.
Da für die Verwendung als orales Antidiabetikum die Dauergabe über einen langen Zeitraum hinaus erforderlich ist, ist es jedoch wünschenswert, dass die applizierte Verbindung keinen Sulfanilylcharakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst frei ist, um eventuelle Schädigungen, beispielsweise der Darmflora, sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegen ber Sulfanilylamiden auszuschliessen.
Beispiel 1 N- onyl)-N'-isobutyl-harnstof f
24, 9 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid werden in 66 ccm Aceton suspendiert. Man setzt unter Rühren 132 ccm einer vendünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 4 g Atznatron zu und erhält eine Lösung, in die man unter weiterem Rühren bei 20-25 9, 9 g Isobutylisocyanat langsam zutropft. Die Lösung wird eine Stunde nachgerührt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung, die man absaugt, trocknet und aus Essigester umlöst. Der so erhaltene N- (4-Phenoxy- benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff schmilzt bei 176 bis 178 .
In analoger Weise erhält man aus 49, 8 g 4 Phenoxy-benzolsulfamid und 19, 6 g n-Butylisocyanat in guter Ausbeute den N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 149-151¯ schmilzt.
Beispiel 2
N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstoff
49, 8 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid werden in 132 ccm Aceton suspendiert. Das Sulfamid wird durch Zusatz von 260 ccm einer verdünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 8 g Ätznatron als Natriumsalz in Lösung gebracht. Man tropft nun unter ständigem Rühren bei 10 25 g Cyclohexylisocyanat langsam zu, rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach, filtriert und säuert das Filtrat unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene Kri- stallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, auf Ton getrocknet und aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält in guter Ausbeute den N- (4-Phenoxy- benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelz- punkt 191-193 .
In analoger Weise erhält man aus 49, 8 g 4 Phenoxy-benzolsulfamid und 25 g n-Hexylisocyanat den N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 125-126¯ in guter Ausbeute.
Beispiel 3
N-(Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
68 g Diphenyl-4-sulfamid werden in 500 ccm einer Mischung von Aceton und Dioxan im Verhältnis 1 : 1, 500 ccm Wasser und 12 g Natriumhydroxyd durch schwaches Erwärmen gelöst. Man kühlt auf etwa 10 ab und versetzt die Mischung-ungeachtet einer mehr oder weniger starken Abscheidung des Natriumsalzes des Sulfamids-unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 35 g n-Butylisocyanat in 50 ccm Aceton.
Die Reaktionsmischung wird noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Aceton und Dioxan möglichst vollständig auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abgezogen und der schon in der Hitze ausfallende Niederschlag ab gesaugt (Diphenyl-4-sulfamid vom Schmelzpunkt 230 , das erneut mit Isocyanat umgesetzt werden kann). Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure bis pH 4 angesäuert, der ausgefällte kristallisierte weisse Niederschlag durch Zutropfen von konzen- triertem Amoniak bis zu einem pH-Wert von etwa 10 zum grössten Teil wieder in Lösung gebracht und möglichst rasch vom Ungelösten abgesaugt.
Das klare Filtrat säuert man mit verdünnter Salzsäure an saugt den entstehenden Niederschlag ab und fällt diesen zweimal aus verdünntem Ammoniak (1 : 200) und verdünnter Salzsäure um. Nach dem Umkristallisieren aus 1, 2 Liter 70%igem Athanol erhält man den N-(Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff in guter Ausbeute in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 174-175, 5 .
Die Salze des N- (Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoffs sind in Wasser nur massig löslich.
Beispiel 4
N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
20,7 g Naphthalin-2-sulfamid werden durch schwaches Erwärmen in einer Mischung von 110 ccm 1 n-Natronlauge, 220 ccm Wasser und 180 ccm Aceton gelöst, die erhaltene klare Lösung wird auf 10 bis 15 abgekühlt und-ungeachtet einer evtl. kristallinen Ausscheidung des Natriumsalzes des Sulfamids -unter Rühren mit einer Lösung von 15 g Isobutyl isocyanat in 80 ccm Aceton innerhalb von 15 Minuten in 5 Anteilen versetzt. Nachdem alles Isocyanat zugegeben ist, rührt man noch etwa eine Stunde nach und säuert die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit einem Liter verdünntem Ammoniak (1 : 50) eine halbe Stunde auf etwa 40 erwärmt. Man trennt vom Ungelösten ab, filtriert durch eine Klärschicht und säuert wieder mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhal- tene rohe Sulfonylharnstoff wird nochmals-wie vorstehend beschrieben-aus verdünntem Ammoniak (1 : 50) und vendünnter Salzsäure umgefällt und aus 380 ccm 60 i0igem ¯thanol umkristallisiert. Der in guter Ausbeute erhaltene N- (Naphthalin-2-sulfonyl)- N'-isobutyl-hlarnstoff schmilzt bei 180-182 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisocyanat den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151-152 .
Beispiel 5
N- (Vaphthalin-2-snl fonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
10, 3 g Naphthalin-2-sulfamid werden in einer Mischung von 55 ccm 1 n-Natronlauge, 150 ccm Wasser und 150 ccm Aceton gelöst, die Lösung auf 5-10 abgekühlt und ungeachtet einer mehr oder weniger starken Kristallausscheidung unter kräftigem Schütteln mit einer Lösung von 7, 5 g Cyclohexyl- isocyanat in 35 ccm Aceton in 5 Anteilen versetzt.
Wenn alles Isocyanat zugegeben ist, wird eine weitere Stunde geschüttelt ; die Reaktionsmischung wird mit 1, 5 Liter Wasser verdünnt, von ungelösten Anteilen abfiltriert und die Lösung mit 2 n-Salzsäure auf pH 7, 5-8 gebracht, wobei eine weitere, aber sehr geringe Menge von nicht umgesetztem Naphthalin-2sulfamid ausfällt. Nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefällte, weisse Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, zweimal aus verd nntem Ammoniak (1 : 50) und verdünnter Salzsäure umgefällt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird aus etwa 280 ccm 70%igem Athanol umkristallisiert und stellt den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180-182 dar.
Beispiel 6 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonylJ- N'-isobutyl-harnstoff
21 g 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid vom Schmelzpunkt 137'lest man in einer Mischung von 110 ccm 1 n-Natronlauge, 150 ccm Aceton und
180 ccm Wasser und versetzt diese Lösung unter Kühlung und unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 11 g Isobutylisocyanat in 30 ccm Aceton.
Nachdem alles Isocyanat eingetragen ist, rührt man noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit einem Liter Wasser, filtriert vom Ungelösten aiS un, säuert das klare Filtrat mit 2 n-SalzsÏure langsam an. Der zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert nach mehrstündigem Stehen durch. Er wird abgesaugt, in einer Reibschale fein zermahlen und aus 220 ccm 65%igem Athanol umkristallisiert. Man erhält so den N- (5, 6, 7, 8-Tetra hydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff in Form weisser Kristalle und in guter Ausbeute, Schmelzpunkt 138-140 .
In analoger Weise wird durch Umsetzung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfamid mit Cyclo hexylisocyanat der N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin- 2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 178-180 erhalten.
Beispiel 7
N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)
N'-allyl-harnstoff
22 g 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl- carbamidsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem, wasserfreiem Kaliumcarbo- nat) und 4, 5 g trockenes Allylamin werden in 40 g 1, 2-Dichlorbenzol 8 Stunden auf 120 erhitzt.
Die er haltene Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mehrmals mit 0, 1 n-Natronlauge durchgeschüttelt, die vereinigten alkalischen Filtrate zum Zweck der Entfärbung mit Kohle behandelt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausge fällte harzige Niederschlag kristallisiert nach kurzer Zeit durch. Er wird abgesaugt, zerkleinert mit Was- ser mehrmals digeriert und wieder abgesaugt. Man löst ihn in etwa 250 ccm verdünntem Ammoniak (1 : 25), filtriert von sehr wenig Ungelöstem ab und fällt wieder aus mit Salzsäure.
Nach dem Umkristallisieren aus etwa 250 ccm 60%igem Athanol erhÏlt man den N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl) -N'-allyl-harnstoff in guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 139-1410.
Beispiel 8 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)
N'-(3'-methoxypropyl)-harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift wird durch Umsetzung von 22 g 5, 6, 7, 8-Tetra- hydro-napthalin-2-slllfonylcarbamidsäuremethylester mit 7, 1 g 3-Methoxy-propylamin in 40 g 1, 2-Dichlorbenzol der N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sul fonyl)-N'- (3'-methoxy-propyl)-harnstoff erhalten. Er zeigt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Diisopropyläther und Essigester im Verhältnis 2 : 1 den Schmelzpunkt 98-100 .
Beispiel 9 N- (Naphthalin-2-sulf onyl)-N'- (2'-athylthio-athyl)- harnstoff
26, 5 g N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäure- methylester und 10, 5 g 2-Athylthio-äthylamin (1) werden IVa Stunden auf 120 erhitzt und die erhaltene Schmelze aus 1 1 60%igem Methanol umkri stallisiert. Der in vorzüglicher Ausbeute erhaltene Sulfonylhamstoff ist in verdünntem Ammoniak (1 : 25) leicht löslich und zeigt den Schmelzpunkt 122 bis 124 .
Beispiel 10 N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
20, 7 g Naphthalin-2-sulfamid, 11, 6 g n-Butyl- harnstoff, 55 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 150 ccm Glykolmonomethyläther werden 20 Stunden unter Rühren auf 110 erhitzt. Man dampft den Glykol äther im Vakuum ab und erwärmt den verbleibenden Rückstand mit 2 1 Wasser. Das nach dem Absaugen von den unlöslichen Anteilen erhaltene Filtrat wird nach dem Abkühlen mit 2n-Salzsäure angesäuert.
Den ausgefallenen Niederschlag löst man nach dem Absaugen in einem Uberschuss von verdünntem Ammoniak (1 : 100), filtriert nochmals und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus 60%igem ¯thanol um.
Man erhält auf diese Weise den N- (Naphthalin-2-sul- fonyl)-N'-n-butyl-Hamstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 .
Beispiel 11
N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff a) N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff 41, 4 g Naphthalin-2-sulfamid, 24, 3 g Kaliumcyanat und 250 ccm 80"/oignes Athanol werden 41/2 Stunden auf dem Dampfbad gekocht. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene kristalline Brei abgesaugt, mit Athanol gewaschen und in 4 1 Wasser unter Erwär- men auf dem Dampfbad gelöst. Man klärt mit Kohle und säuert das Filtrat heiss mit 2n-Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgelaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Man erhält 42 g N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192 (nach dem Umkristallisieren aus 95"/oigem Methanol 192 bis 193, 5 ). b) 25 g N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff, 23, 6 g n-Propylamin und 150 ccm 1, 2-Dichlorbenzol werden eine Stunde auf 115 bis 125 erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit etwa 11 Wasser auf dem Dampfbad erwärmt und nach dem Abkühlen vom Ungelösten durch Filtration getrennt. Das Filtrat wird zweimal mit Kohle geklärt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den weissen kristallisierten Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus 250 ccm 50%igem Methanol um.
Man erhält auf diese Weise den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)- N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 152 bis 153 .
Beispiel 12 N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
35 g n-Butylharnstoff und 38 g Dimethylsulfat werden miteinander vermischt und in einem auf 100 vorgeheizten blbad erhitzt. Wenn die Innentemperatur etwa 95 beträgt, setzt ein leichtes Aufschäumen der Reaktionsmischung ein und die Innentempera- tur steigt sehr rasch auf etwa 145 an. Die Reaktionsmischung wird etwa zwei Minuten bei dieser Temperatur gehalten und anschliessend in Wasser abgekühlt.
Die entstandene klare Schmelze wird in einer Mischung von 80 ccm Wasser und 100 ccm Aceton gelöst und unter Eiskühlung und unter Rühren gleich- zeitig aus 2 Tropftrichtem mit einer Lösung von 68 g Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid in 200 ccm Aceton und einer Lösung von 36 g Natriumhydroxyd in 200 ccm Wasser tropfenweise versetzt. Es wird eine Stunde bei etwa 5 und anschliessend noch drei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerübrt. Nach dem Klären mit Kohle wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, derverbleibendeRück- stand mit zwei 1 Wasser vordünnt und mit Tierkohle 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach mehrmaliger Filtration wird mit Salzsäure angesäuert und der kristallin ausfallende Niederschlag nach dem Waschen mit Wasser aus etwa 800 ccm 50%igem Methanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.
Man erhält den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl- hamstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 .
Beispiel 13
N- (Naphthalin-2-sulf onyl)-N'-n-hexyl-harnstoff
20, 6 g Naphthalin-2-sulfonamid werden in einer Mischung von 110 ccm ln-Natronlauge, 300 ccm Wasser und 300 ccm Aceton gelöst und bei 0 , ungeachtet eines evtl. ausfallenden Niederschlages, mit einer Lösung von 15 g n-Hexyl-isocyanat in 70 ccm Aceton tropfenweise unter Rühren versetzt. Man rührt eine Stunde nach, verdünnt die Reaktionsmischung mit drei l Wasser und saugt vom Ungelösten ab.
Das klare Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag in einer Mischung von fünf 1 Wasser und 24 ccm konzentrier- tem Ammoniak aufgenommen, filtriert und wieder mit Salzsäure angsäuert. Das ausgefallene Produkt zeigt nach dem Umkristallisieren aus 280 ccm 700/o- igem Äthanol den Schmelzpunkt 128 bis 129 und stellt den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-Hoxyl-harn- stoff dar.
Beispiel 14 N- (Naphthalin-2-sulf onyl)-N'- (3'-methoxypropyl)- harnstoff
18, 5 g N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäure- methylester und 6, 3 g 3-Methoxy-propylamin (1) werden 40 Minuten auf 130 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in verdünntem Ammoniak (1 : 25) unter leichtem Erwärmen aufgenommen, die erhhaltene Lösung von wenig Ungelöstem abfiltriert, mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der kristallin ausfallende Niederschlagwird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 200 ccm 60 /oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'- (3'methoxy-propyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 113 bis 115 .