Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-R1 worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest un ! d Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindun- gen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-Rl worin R den Diphenyl- (4)-, den 4-Phenoxyphenyl-, den Naphthalyl- (2)- oder den 5, 6, 7, 8-Tetrahydro naphthalyl- (2)-rest und Rl, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 C-Atomen oder einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke blutzucker senkende Wirksamkeit auszeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylhamstoffe ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R-S02-X mit einer Verbindung der Formel
Y-R1 umsetzt, wobei X und Y Reste badouten, die durch Anlagerung oder Kondensation unmittelbar die Harn stoffbrücke ergeben.
Man kann beispielsweise Sulfonylisocyanate der Formel R-SO2-NCO mit Verbindungen der Formel Ri-NH2 umsetzen.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Harnstoffe dadurch gewinnen, dass man Verbindungen der Formel R-NCO mit Sulfonsäureamiden der Formel R-So2-NH2 zur Reaktion bringt. Dabei werden zur Umsetzung mit den Isocyanaten die Sulfonsäureamide zweck mässig in Form ihrer Salze, insbesondere der Na trium-bzw. Kaliumsalze, verwendet.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass man Sulfonylurethane der Formel R-SO2-NH-COO-Ry worin Ra fur einen beliebigen, vorzugsweise niedng- molekularen Kohlenwasserstoffrest steht, mit Verbindungen, der Formel R-NH2 oder umgekehst Sulfonamide der Formel R-So2-NH2 mit Urethanen der Formel R-NH-COO-R2, worin R2 für einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest steht, zur Umsetzung bringt. In vielen FÏllen führt das einfache Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf Temperaturen oberhalb 100 C zu besonders guten Ausbeuten.
Auch lassen sich beispielsweise Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel
R-SO2-NH-CO-Hal mit primÏren Aminen der Formel R1-NH2 oder umgekehrt Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel R3-NH- CO-Hal umsetzen.
Im Falle der Umsetzung von Sulfonamiden mit einfach aliphatisch bzw. cycloaliphatisch substituierten Harnstoffen kann es von besonderem Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze und die Harnstoffderivate in Form entsprechender acylierter oder nitrierter Verbindun- gen einzusetzen und die Komponenten in Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperaturen, vorzugsweise 130-160 C, zu erhitzen ; auch umgekehrt lässt sich ein Wasserstoffatom in Sulfonylharn- stoffen der Formel R-SO2-NH-CO-NH2 beispielsweise mit Hilfe niedrigmolekularer primärer Amine der Formel R,-NH2, durch den Rest Ri ersetzen.
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbedin- gungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte mit verdünntem Ammoniak behandelt, worin diese Harnstoffe verhältnismässig leicht löslich sind und sie aus den Lösungen durch Ansäuern mit organischen oder anorganischen Säuren wieder ausfällt.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen, handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Es kommen in Betracht : 4-Phenyl-benzol-sulfamid, 4 Phenoxybenzolsulfamid, Naphthalin- (2)-sulfamid und 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-(2)-sulfamid sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten Urethane, Iso- cyanate, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Sulfonsäurehalogenide. An Stelle der Sulfonylisocyanate können auch andere als die erwähnten Verbindungen verwendet werden, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren.
Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Urethanen, Isocyanaten, Carbaminsäurehalogeniden und Harnstoffen können erfindungsgemäss beispielsweise folgende primären Amine verwendet werden : Als Alkylamine seien beispielsweise genannt : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Pentylamin-(l), Pen- tylamin- (2), Pentylamin- (3), 3-Methyl-butylamin- (l), 2-Methylbutylamin- (l), 2, 2-Dimethylpropylamin- (l), 3-Methylbutylamin- (2), Hexylamine, wie Hexylamin (1) und 2-Methylpentylamin- (l), Heptylamine, wie Heptylamin- (l), Heptylamin- (4), Octylamine,
wie Octylarnin- (l). Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine erwähnt : Allylamin und Crotylamin ; als Cycloalkylamine : Cyclohexylamin und Cyclopentylamin ; und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin.
Ferner können solche aliphatischen oder cycloaliphatischen Verbindungen Verwendung finden, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, beispielsweise 2-Methoxy-äthylamin, 2-Äthoxy-äthyl- amin, 2-Propoxy-äthylamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Athoxypropylamin, 3-Butoxy-propylamin, 4 Methoxy-butylamin, a-Tetrahydrofuryl-methylamin, 3-Methylmercapto-propylamin und 3-Athylmercapto-propylamin.
An Stelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung auch die entspre- chenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Acylharnstoffe zur Umsetzung mit den vorstehend aufgeführten Sulfonylderivaten verwendet werden. Die Isocyanate kann man in situ aus solchen engebenden Verbindungen bilden.
Die Verfahrenserzeugnisse der vorliegenden Er findung bewirken, wie beispielsweise in Versuchen an Kaninchen nachgewiesen worden ist, ein starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwen- dung finden.
Veralbreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruch- ten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonatalkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3-4 Stunden ein Maximum (etwa 30-50 ouzo des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Gegentiber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sich die Verbindungen, welche nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhalten werden, einerseits dadurch aus, dass sie gegen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauerstoff, beständiger sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeit und Handhabung von Vorteil ist. Von besonde- rer Bedeutung ist weiterhin, dass sie im Gegensatz zu den Sulfanilylverbindungen nicht bakteriostatisch wirksam sind.
Ferner zeigen die Verfahrensprodukte nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.
Die Verbindungen sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerhammhr Verwendung finden.
Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, dass die Verfütterung von 400 mg der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Verbindungen in Form der Natriumsalze pro kg und per os die in der zweiten Spalte aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkt.
Nr. Verbindung Blutzucker- senkung an
Kaninchen 1 N-(Naphtbalin-(2)-sulfonyl)-N'-cyclo hexyl-harnstoff 45"/o 2 N- (Naphthalin- (2)-sulfonyl)-N'-hexyl harnstoff 40 /o 3 N- (Naphthalin- (2)-sulfonyl)-N'- (3- methoxy-propyl)-harnstoff 35 I/o 4 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)- sulfonyl)-N'- (3'-methoxy-propyl)- harnstoff 30 /o 5 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin- (2)- sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff 30 /o 6 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-(2) sulfonyl)-N'-isobu,
tyl-harnstoff 300/o 7 N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'- cyclohexyl-harnstoff 300/o 8 N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n- hexyl-harnstoff 30 /o
Es ist bereits bekannt, dass der N- (4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff blutzuckersent kende Eigenschaften aufweist. Weiterhin ist bekannt, dass diese Verbindung aufgrund ihres Sulfanilyl- charakters auch chemotherapeutisch wirksam ist.
Da für die Verwendung als orales Antidiabetikum die Dauergabe über einen langen Zeitraum hinaus erforderlich ist, ist es jedoch wünschenswert, dass die applizierte Verbindung keinen Sulfanilylcharakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst frei ist, um eventuelle Schädigungen, beispielsweise der Darmflora, sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegen ber Sulfanilylamiden auszuschliessen.
Beispiel 1 N- onyl)-N'-isobutyl-harnstof f
24, 9 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid werden in 66 ccm Aceton suspendiert. Man setzt unter Rühren 132 ccm einer vendünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 4 g Atznatron zu und erhält eine Lösung, in die man unter weiterem Rühren bei 20-25 9, 9 g Isobutylisocyanat langsam zutropft. Die Lösung wird eine Stunde nachgerührt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung, die man absaugt, trocknet und aus Essigester umlöst. Der so erhaltene N- (4-Phenoxy- benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff schmilzt bei 176 bis 178 .
In analoger Weise erhält man aus 49, 8 g 4 Phenoxy-benzolsulfamid und 19, 6 g n-Butylisocyanat in guter Ausbeute den N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 149-151¯ schmilzt.
Beispiel 2
N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstoff
49, 8 g 4-Phenoxy-benzolsulfamid werden in 132 ccm Aceton suspendiert. Das Sulfamid wird durch Zusatz von 260 ccm einer verdünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 8 g Ätznatron als Natriumsalz in Lösung gebracht. Man tropft nun unter ständigem Rühren bei 10 25 g Cyclohexylisocyanat langsam zu, rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach, filtriert und säuert das Filtrat unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene Kri- stallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, auf Ton getrocknet und aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält in guter Ausbeute den N- (4-Phenoxy- benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelz- punkt 191-193 .
In analoger Weise erhält man aus 49, 8 g 4 Phenoxy-benzolsulfamid und 25 g n-Hexylisocyanat den N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 125-126¯ in guter Ausbeute.
Beispiel 3
N-(Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
68 g Diphenyl-4-sulfamid werden in 500 ccm einer Mischung von Aceton und Dioxan im Verhältnis 1 : 1, 500 ccm Wasser und 12 g Natriumhydroxyd durch schwaches Erwärmen gelöst. Man kühlt auf etwa 10 ab und versetzt die Mischung-ungeachtet einer mehr oder weniger starken Abscheidung des Natriumsalzes des Sulfamids-unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 35 g n-Butylisocyanat in 50 ccm Aceton.
Die Reaktionsmischung wird noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Aceton und Dioxan möglichst vollständig auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abgezogen und der schon in der Hitze ausfallende Niederschlag ab gesaugt (Diphenyl-4-sulfamid vom Schmelzpunkt 230 , das erneut mit Isocyanat umgesetzt werden kann). Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure bis pH 4 angesäuert, der ausgefällte kristallisierte weisse Niederschlag durch Zutropfen von konzen- triertem Amoniak bis zu einem pH-Wert von etwa 10 zum grössten Teil wieder in Lösung gebracht und möglichst rasch vom Ungelösten abgesaugt.
Das klare Filtrat säuert man mit verdünnter Salzsäure an saugt den entstehenden Niederschlag ab und fällt diesen zweimal aus verdünntem Ammoniak (1 : 200) und verdünnter Salzsäure um. Nach dem Umkristallisieren aus 1, 2 Liter 70%igem Athanol erhält man den N-(Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff in guter Ausbeute in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 174-175, 5 .
Die Salze des N- (Diphenyl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoffs sind in Wasser nur massig löslich.
Beispiel 4
N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
20,7 g Naphthalin-2-sulfamid werden durch schwaches Erwärmen in einer Mischung von 110 ccm 1 n-Natronlauge, 220 ccm Wasser und 180 ccm Aceton gelöst, die erhaltene klare Lösung wird auf 10 bis 15 abgekühlt und-ungeachtet einer evtl. kristallinen Ausscheidung des Natriumsalzes des Sulfamids -unter Rühren mit einer Lösung von 15 g Isobutyl isocyanat in 80 ccm Aceton innerhalb von 15 Minuten in 5 Anteilen versetzt. Nachdem alles Isocyanat zugegeben ist, rührt man noch etwa eine Stunde nach und säuert die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit einem Liter verdünntem Ammoniak (1 : 50) eine halbe Stunde auf etwa 40 erwärmt. Man trennt vom Ungelösten ab, filtriert durch eine Klärschicht und säuert wieder mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhal- tene rohe Sulfonylharnstoff wird nochmals-wie vorstehend beschrieben-aus verdünntem Ammoniak (1 : 50) und vendünnter Salzsäure umgefällt und aus 380 ccm 60 i0igem ¯thanol umkristallisiert. Der in guter Ausbeute erhaltene N- (Naphthalin-2-sulfonyl)- N'-isobutyl-hlarnstoff schmilzt bei 180-182 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisocyanat den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151-152 .
Beispiel 5
N- (Vaphthalin-2-snl fonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
10, 3 g Naphthalin-2-sulfamid werden in einer Mischung von 55 ccm 1 n-Natronlauge, 150 ccm Wasser und 150 ccm Aceton gelöst, die Lösung auf 5-10 abgekühlt und ungeachtet einer mehr oder weniger starken Kristallausscheidung unter kräftigem Schütteln mit einer Lösung von 7, 5 g Cyclohexyl- isocyanat in 35 ccm Aceton in 5 Anteilen versetzt.
Wenn alles Isocyanat zugegeben ist, wird eine weitere Stunde geschüttelt ; die Reaktionsmischung wird mit 1, 5 Liter Wasser verdünnt, von ungelösten Anteilen abfiltriert und die Lösung mit 2 n-Salzsäure auf pH 7, 5-8 gebracht, wobei eine weitere, aber sehr geringe Menge von nicht umgesetztem Naphthalin-2sulfamid ausfällt. Nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefällte, weisse Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, zweimal aus verd nntem Ammoniak (1 : 50) und verdünnter Salzsäure umgefällt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird aus etwa 280 ccm 70%igem Athanol umkristallisiert und stellt den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180-182 dar.
Beispiel 6 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonylJ- N'-isobutyl-harnstoff
21 g 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid vom Schmelzpunkt 137'lest man in einer Mischung von 110 ccm 1 n-Natronlauge, 150 ccm Aceton und
180 ccm Wasser und versetzt diese Lösung unter Kühlung und unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 11 g Isobutylisocyanat in 30 ccm Aceton.
Nachdem alles Isocyanat eingetragen ist, rührt man noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit einem Liter Wasser, filtriert vom Ungelösten aiS un, säuert das klare Filtrat mit 2 n-SalzsÏure langsam an. Der zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert nach mehrstündigem Stehen durch. Er wird abgesaugt, in einer Reibschale fein zermahlen und aus 220 ccm 65%igem Athanol umkristallisiert. Man erhält so den N- (5, 6, 7, 8-Tetra hydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff in Form weisser Kristalle und in guter Ausbeute, Schmelzpunkt 138-140 .
In analoger Weise wird durch Umsetzung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfamid mit Cyclo hexylisocyanat der N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin- 2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 178-180 erhalten.
Beispiel 7
N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)
N'-allyl-harnstoff
22 g 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl- carbamidsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem, wasserfreiem Kaliumcarbo- nat) und 4, 5 g trockenes Allylamin werden in 40 g 1, 2-Dichlorbenzol 8 Stunden auf 120 erhitzt.
Die er haltene Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mehrmals mit 0, 1 n-Natronlauge durchgeschüttelt, die vereinigten alkalischen Filtrate zum Zweck der Entfärbung mit Kohle behandelt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausge fällte harzige Niederschlag kristallisiert nach kurzer Zeit durch. Er wird abgesaugt, zerkleinert mit Was- ser mehrmals digeriert und wieder abgesaugt. Man löst ihn in etwa 250 ccm verdünntem Ammoniak (1 : 25), filtriert von sehr wenig Ungelöstem ab und fällt wieder aus mit Salzsäure.
Nach dem Umkristallisieren aus etwa 250 ccm 60%igem Athanol erhÏlt man den N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl) -N'-allyl-harnstoff in guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 139-1410.
Beispiel 8 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)
N'-(3'-methoxypropyl)-harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift wird durch Umsetzung von 22 g 5, 6, 7, 8-Tetra- hydro-napthalin-2-slllfonylcarbamidsäuremethylester mit 7, 1 g 3-Methoxy-propylamin in 40 g 1, 2-Dichlorbenzol der N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sul fonyl)-N'- (3'-methoxy-propyl)-harnstoff erhalten. Er zeigt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Diisopropyläther und Essigester im Verhältnis 2 : 1 den Schmelzpunkt 98-100 .
Beispiel 9 N- (Naphthalin-2-sulf onyl)-N'- (2'-athylthio-athyl)- harnstoff
26, 5 g N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäure- methylester und 10, 5 g 2-Athylthio-äthylamin (1) werden IVa Stunden auf 120 erhitzt und die erhaltene Schmelze aus 1 1 60%igem Methanol umkri stallisiert. Der in vorzüglicher Ausbeute erhaltene Sulfonylhamstoff ist in verdünntem Ammoniak (1 : 25) leicht löslich und zeigt den Schmelzpunkt 122 bis 124 .
Beispiel 10 N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
20, 7 g Naphthalin-2-sulfamid, 11, 6 g n-Butyl- harnstoff, 55 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 150 ccm Glykolmonomethyläther werden 20 Stunden unter Rühren auf 110 erhitzt. Man dampft den Glykol äther im Vakuum ab und erwärmt den verbleibenden Rückstand mit 2 1 Wasser. Das nach dem Absaugen von den unlöslichen Anteilen erhaltene Filtrat wird nach dem Abkühlen mit 2n-Salzsäure angesäuert.
Den ausgefallenen Niederschlag löst man nach dem Absaugen in einem Uberschuss von verdünntem Ammoniak (1 : 100), filtriert nochmals und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus 60%igem ¯thanol um.
Man erhält auf diese Weise den N- (Naphthalin-2-sul- fonyl)-N'-n-butyl-Hamstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 .
Beispiel 11
N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff a) N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff 41, 4 g Naphthalin-2-sulfamid, 24, 3 g Kaliumcyanat und 250 ccm 80"/oignes Athanol werden 41/2 Stunden auf dem Dampfbad gekocht. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene kristalline Brei abgesaugt, mit Athanol gewaschen und in 4 1 Wasser unter Erwär- men auf dem Dampfbad gelöst. Man klärt mit Kohle und säuert das Filtrat heiss mit 2n-Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgelaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Man erhält 42 g N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192 (nach dem Umkristallisieren aus 95"/oigem Methanol 192 bis 193, 5 ). b) 25 g N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff, 23, 6 g n-Propylamin und 150 ccm 1, 2-Dichlorbenzol werden eine Stunde auf 115 bis 125 erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit etwa 11 Wasser auf dem Dampfbad erwärmt und nach dem Abkühlen vom Ungelösten durch Filtration getrennt. Das Filtrat wird zweimal mit Kohle geklärt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den weissen kristallisierten Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus 250 ccm 50%igem Methanol um.
Man erhält auf diese Weise den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)- N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 152 bis 153 .
Beispiel 12 N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
35 g n-Butylharnstoff und 38 g Dimethylsulfat werden miteinander vermischt und in einem auf 100 vorgeheizten blbad erhitzt. Wenn die Innentemperatur etwa 95 beträgt, setzt ein leichtes Aufschäumen der Reaktionsmischung ein und die Innentempera- tur steigt sehr rasch auf etwa 145 an. Die Reaktionsmischung wird etwa zwei Minuten bei dieser Temperatur gehalten und anschliessend in Wasser abgekühlt.
Die entstandene klare Schmelze wird in einer Mischung von 80 ccm Wasser und 100 ccm Aceton gelöst und unter Eiskühlung und unter Rühren gleich- zeitig aus 2 Tropftrichtem mit einer Lösung von 68 g Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid in 200 ccm Aceton und einer Lösung von 36 g Natriumhydroxyd in 200 ccm Wasser tropfenweise versetzt. Es wird eine Stunde bei etwa 5 und anschliessend noch drei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerübrt. Nach dem Klären mit Kohle wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, derverbleibendeRück- stand mit zwei 1 Wasser vordünnt und mit Tierkohle 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach mehrmaliger Filtration wird mit Salzsäure angesäuert und der kristallin ausfallende Niederschlag nach dem Waschen mit Wasser aus etwa 800 ccm 50%igem Methanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.
Man erhält den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl- hamstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 .
Beispiel 13
N- (Naphthalin-2-sulf onyl)-N'-n-hexyl-harnstoff
20, 6 g Naphthalin-2-sulfonamid werden in einer Mischung von 110 ccm ln-Natronlauge, 300 ccm Wasser und 300 ccm Aceton gelöst und bei 0 , ungeachtet eines evtl. ausfallenden Niederschlages, mit einer Lösung von 15 g n-Hexyl-isocyanat in 70 ccm Aceton tropfenweise unter Rühren versetzt. Man rührt eine Stunde nach, verdünnt die Reaktionsmischung mit drei l Wasser und saugt vom Ungelösten ab.
Das klare Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag in einer Mischung von fünf 1 Wasser und 24 ccm konzentrier- tem Ammoniak aufgenommen, filtriert und wieder mit Salzsäure angsäuert. Das ausgefallene Produkt zeigt nach dem Umkristallisieren aus 280 ccm 700/o- igem Äthanol den Schmelzpunkt 128 bis 129 und stellt den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-Hoxyl-harn- stoff dar.
Beispiel 14 N- (Naphthalin-2-sulf onyl)-N'- (3'-methoxypropyl)- harnstoff
18, 5 g N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäure- methylester und 6, 3 g 3-Methoxy-propylamin (1) werden 40 Minuten auf 130 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in verdünntem Ammoniak (1 : 25) unter leichtem Erwärmen aufgenommen, die erhhaltene Lösung von wenig Ungelöstem abfiltriert, mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der kristallin ausfallende Niederschlagwird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 200 ccm 60 /oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute den N- (Naphthalin-2-sulfonyl)-N'- (3'methoxy-propyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 113 bis 115 .
Process for the preparation of sulfonylureas
The subject of the main patent is a process for the production of hypoglycemic sulfonylureas without chemotherapeutic properties of the formula
R-SO2-NH-CO-NH-R1 where R is an optionally substituted phenyl radical and! d Ri is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical having two to eight carbon atoms.
It has now been found that compounds of the formula R-SO2-NH-CO-NH-Rl in which R denotes diphenyl- (4) -, 4-phenoxyphenyl-, naphthalyl- (2) - or 5, 6, 7, 8-Tetrahydro naphthalyl (2) radical and Rl, an aliphatic or cycloaliphatic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 2-8 C atoms or a saturated or unsaturated, open-chain or ring-shaped hydrocarbon radical interrupted by oxygen and / or sulfur mean, as well as their salts, represent valuable medicines and are characterized in particular by a strong blood sugar lowering effectiveness.
The process according to the invention for producing these sulfonylureas is characterized in that a compound of the formula R-SO2-X is mixed with a compound of the formula
Y-R1 converts, with X and Y residues badouten, which directly result in the urea bridge through attachment or condensation.
For example, sulfonyl isocyanates of the formula R-SO2-NCO can be reacted with compounds of the formula Ri-NH2.
The desired ureas can also be obtained in the reverse reaction, however, by reacting compounds of the formula R-NCO with sulfonic acid amides of the formula R-So2-NH2. For the reaction with the isocyanates, the sulfonic acid amides are expediently in the form of their salts, in particular the sodium or sodium salts. Potassium salts.
Another possibility is that sulfonyl urethanes of the formula R-SO2-NH-COO-Ry where Ra stands for any, preferably low-molecular hydrocarbon radical, with compounds of the formula R-NH2 or, conversely, sulfonamides of the formula R-So2- Reacts NH2 with urethanes of the formula R-NH-COO-R2, in which R2 stands for any, preferably low molecular weight, hydrocarbon radical. In many cases, simply heating the reactants to temperatures above 100 C leads to particularly good yields.
Sulfonylcarbamic acid halides of the formula, for example, can also be used
R-SO2-NH-CO-Hal with primary amines of the formula R1-NH2 or vice versa, react sulfonamides of the formula R-SO2-NH2 with carbamic acid halides of the formula R3-NH-CO-Hal.
In the case of the reaction of sulfonamides with mono-aliphatically or cycloaliphatically substituted ureas, it can be of particular advantage to use the sulfonamides in the form of their alkali metal salts and the urea derivatives in the form of corresponding acylated or nitrated compounds and to use the components in the absence of solvents at higher temperatures , preferably 130-160 C to heat; conversely, a hydrogen atom in sulfonylureas of the formula R-SO2-NH-CO-NH2 can also be replaced by the radical Ri, for example with the aid of low-molecular primary amines of the formula R, -NH2.
The methods suitable for preparing the process products can largely be varied in terms of their reaction conditions and adapted to the respective ratios. For example, in many cases the reactions can be carried out by simply heating the components, but also using solvents such as acetone, toluene, xylene and chlorobenzene, at room temperature or at elevated temperature.
In order to obtain the process products in the purest possible form, it is advisable to separate the sulfonamides used as starting materials or formed in the course of the reaction as completely as possible, which can advantageously be achieved by treating the process products with dilute ammonia, in which these ureas are relatively easily soluble and they precipitate again from the solutions by acidification with organic or inorganic acids.
The starting materials which can be used in the process according to the invention are in many cases compounds known from the literature. The following are possible: 4-phenylbenzenesulfamide, 4-phenoxybenzenesulfamide, naphthalene- (2) -sulfamide and 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene- (2) -sulfamide and the urethanes and isocyanates derived from these compounds , Carbamic acid halides, ureas and sulfonic acid halides. Instead of the sulfonyl isocyanates it is also possible to use compounds other than those mentioned, which react like isocyanates in the course of the reaction.
For the reaction with the above-mentioned urethanes, isocyanates, carbamic acid halides and ureas, for example, the following primary amines can be used according to the invention: Examples of alkylamines are: ethyl, n-propyl, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, pentylamine- (l), pentylamine- (2), pentylamine- (3), 3-methyl-butylamine- (l), 2-methylbutylamine- (l), 2,2-dimethylpropylamine- ( l), 3-methylbutylamine- (2), hexylamines, such as hexylamine (1) and 2-methylpentylamine- (l), heptylamines, such as heptylamine- (l), heptylamine- (4), octylamines,
like octylamine- (l). The following may also be mentioned as alkenylamines: allylamine and crotylamine; as cycloalkylamines: cyclohexylamine and cyclopentylamine; and as cycloalkylalkylamines, cyclohexylmethylamine and cyclohexylethylamine.
It is also possible to use aliphatic or cycloaliphatic compounds which are interrupted by oxygen or sulfur, for example 2-methoxy-ethylamine, 2-ethoxy-ethylamine, 2-propoxy-ethylamine, 3-methoxypropylamine, 3-ethoxypropylamine, 3-butoxy propylamine, 4-methoxy-butylamine, α-tetrahydrofuryl-methylamine, 3-methylmercapto-propylamine and 3-ethylmercapto-propylamine.
In place of the amines mentioned, the corresponding isocyanates, urethanes, carbamic acid halides, ureas and acylureas which can be prepared from these amines can also be used in the process according to the invention for the reaction with the sulfonyl derivatives listed above. The isocyanates can be formed in situ from such binding compounds.
The process products of the present invention cause, as has been demonstrated, for example, in tests on rabbits, a strong lowering of the blood sugar level. They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation.
If, for example, compounds of the claimed structure are administered to normally fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg in, for example, bicarbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, a rapid drop in blood sugar level can be seen, which occurs within 3-4 hours reached a maximum (about 30-50 ouzo of the initial value).
The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen.
The lowering of blood sugar is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
In contrast to similarly constructed compounds of the sulfanilyl series, the compounds obtained by the process according to the invention are distinguished on the one hand by the fact that they are more resistant to external oxidizing influences, such as atmospheric oxygen, which is advantageous in terms of their durability and handling. It is also of particular importance that, in contrast to the sulfanilyl compounds, they are not bacteriostatically effective.
Furthermore, the products of the process do not show the known side effects of sulfonamides on the blood (Heinz body), on the thyroid gland and the digestive disorders caused by influencing the bacterial flora of the intestine.
The compounds are intended to be used, for example, for the production of orally administrable preparations with a blood sugar-lowering effect for the treatment of sugar hammers.
Pharmacological tests on rabbits have shown that feeding 400 mg of the compounds listed in the table below in the form of sodium salts per kg and per os causes the blood sugar reduction listed in the second column.
No connection blood sugar lowering to
Rabbit 1 N- (Naphtbalin- (2) -sulfonyl) -N'-cyclo hexyl-urea 45 "/ o 2 N- (Naphthalin- (2) -sulfonyl) -N'-hexyl urea 40 / o 3 N- ( Naphthalene- (2) -sulfonyl) -N'- (3-methoxy-propyl) -urea 35 I / o 4 N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene- (2) -sulfonyl) -N'- ( 3'-methoxy-propyl) -urea 30 / o 5 N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene- (2) -sulfonyl) -N'-allyl-urea 30 / o 6 N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene- (2) sulfonyl) -N'-isobu,
tyl-urea 300 / o 7 N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexyl-urea 300 / o 8 N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N'-n-hexyl-urea 30 / o
It is already known that N- (4-aminobenzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea has blood sugar-reducing properties. It is also known that this compound is also chemotherapeutically effective due to its sulfanilyl character.
Since continuous administration over a long period of time is necessary for use as an oral antidiabetic, it is desirable that the applied compound does not have a sulfanilyl character and is therefore as free as possible from other types of effects in order to avoid possible damage, for example the intestinal flora, as well as allergies and the Rule out the formation of resistance of pathogenic germs to sulfanilylamides.
Example 1 N-onyl) -N'-isobutylurea f
24.9 g of 4-phenoxy-benzenesulfamide are suspended in 66 cc of acetone. 132 cc of a dilute sodium hydroxide solution with a content of 4 g of caustic soda are added with stirring, and a solution is obtained, into which 9.9 g of isobutyl isocyanate are slowly added dropwise with further stirring at 20-25. The solution is stirred for a further hour, filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. A crystalline precipitate is obtained, which is filtered off with suction, dried and redissolved from ethyl acetate. The N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea thus obtained melts at 176 to 178.
In an analogous manner, from 49.8 g of 4-phenoxy-benzenesulfamide and 19.6 g of n-butyl isocyanate, N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, which crystallizes out after recrystallization, is obtained in good yield Ethyl acetate melts at 149-151¯.
Example 2
N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexyl urea
49.8 g of 4-phenoxy-benzenesulfamide are suspended in 132 cc of acetone. The sulfamide is brought into solution by adding 260 cc of a dilute sodium hydroxide solution containing 8 g of caustic soda as the sodium salt. 10 25 g of cyclohexyl isocyanate are then slowly added dropwise with constant stirring, the mixture is subsequently stirred for one hour at room temperature, filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid while stirring. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water, dried on clay and recrystallized from ethyl acetate.
The N- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea with a melting point of 191-193 is obtained in good yield.
In an analogous manner, from 49.8 g of 4-phenoxy-benzenesulfamide and 25 g of n-hexyl isocyanate, N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N'-n-hexylurea with a melting point of 125-126¯ is obtained in good yield .
Example 3
N- (Diphenyl-4-sulfonyl) -N'-n-butyl urea
68 g of diphenyl-4-sulfamide are dissolved in 500 cc of a mixture of acetone and dioxane in a ratio of 1: 1, 500 cc of water and 12 g of sodium hydroxide by gentle heating. It is cooled to about 10 and the mixture - regardless of a more or less strong deposition of the sodium salt of the sulfamide - is mixed in portions with a solution of 35 g of n-butyl isocyanate in 50 cc of acetone while stirring.
The reaction mixture is stirred for another two hours at room temperature, the acetone and dioxane are stripped off as completely as possible on the steam bath under reduced pressure and the precipitate that separates out in the heat is sucked off (diphenyl-4-sulfamide with a melting point of 230, which can be reacted again with isocyanate ). The filtrate is acidified to pH 4 with concentrated hydrochloric acid, most of the precipitated crystallized white precipitate is brought back into solution by adding concentrated ammonia up to a pH of about 10 and the undissolved material is sucked off as quickly as possible.
The clear filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered off with suction and reprecipitated twice from dilute ammonia (1: 200) and dilute hydrochloric acid. After recrystallization from 1.2 liters of 70% ethanol, N- (diphenyl-4-sulfonyl) -N'-n-butylurea is obtained in good yield in the form of white crystals with a melting point of 174-175.5.
The salts of N- (diphenyl-4-sulfonyl) -N'-n-butyl urea are only sparingly soluble in water.
Example 4
N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-isobutyl urea
20.7 g of naphthalene-2-sulfamide are dissolved by gentle heating in a mixture of 110 cc of 1N sodium hydroxide solution, 220 cc of water and 180 cc of acetone, the clear solution obtained is cooled to 10 to 15, regardless of any crystalline solution Precipitation of the sodium salt of the sulfamide -with stirring with a solution of 15 g of isobutyl isocyanate in 80 ccm of acetone in 5 parts within 15 minutes. After all the isocyanate has been added, the mixture is stirred for a further hour and the reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid.
The deposited precipitate is filtered off with suction, washed with water and heated to about 40 for half an hour with one liter of dilute ammonia (1:50). The undissolved material is separated off, filtered through a clearing layer and acidified again with dilute hydrochloric acid. The crude sulphonylurea obtained in this way is reprecipitated from dilute ammonia (1:50) and dilute hydrochloric acid - as described above - and recrystallized from 380 cc of 60% ethanol. The N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-isobutylurea obtained in good yield melts at 180-182.
In an analogous manner, using n-butyl isocyanate, N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-butylurea with a melting point of 151-152 is obtained.
Example 5
N- (Vaphthalin-2-snl fonyl) -N'-cyclohexyl urea
10.3 g of naphthalene-2-sulfamide are dissolved in a mixture of 55 cc of 1N sodium hydroxide solution, 150 cc of water and 150 cc of acetone, the solution is cooled to 5-10 and regardless of a more or less strong crystal precipitation with vigorous shaking with a Solution of 7.5 g of cyclohexyl isocyanate in 35 cc of acetone in 5 parts.
When all the isocyanate has been added, shake for another hour; the reaction mixture is diluted with 1.5 liters of water, undissolved components are filtered off and the solution is brought to pH 7.5 with 2N hydrochloric acid, a further, but very small amount of unreacted naphthalene-2sulfamide precipitating out. After filtration, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid, the precipitated white precipitate is filtered off with suction, washed with water and reprecipitated twice from dilute ammonia (1:50) and dilute hydrochloric acid according to the instructions given in Example 1. The product obtained in this way is recrystallized from about 280 cc of 70% ethanol and represents N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-cyclohexyl urea with a melting point of 180-182.
Example 6 N- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalene-2-sulfonylI-N'-isobutylurea
21 g of 5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-sulfamide with a melting point of 137 'are dissolved in a mixture of 110 cc of 1N sodium hydroxide solution, 150 cc of acetone and
180 ccm of water and, while cooling and stirring, this solution is mixed in portions with a solution of 11 g of isobutyl isocyanate in 30 cc of acetone.
After all of the isocyanate has been added, the mixture is stirred for a further half an hour at room temperature, diluted with one liter of water, filtered from undissolved aiS un, and the clear filtrate is slowly acidified with 2N hydrochloric acid. The initially still semi-solid precipitate crystallizes out after standing for several hours. It is suctioned off, finely ground in a mortar and recrystallized from 220 cc of 65% ethanol. The N- (5, 6, 7, 8-tetrahydrophthalene-2-sulfonyl) -N'-isobutylurea is thus obtained in the form of white crystals and in good yield, melting point 138-140.
In an analogous manner, by reacting 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene-2-sulfamide with cyclohexyl isocyanate, N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene-2-sulfonyl) -N'-cyclohexyl urea obtained from melting point 178-180.
Example 7
N- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-sulfonyl)
N'-allyl urea
22 g of 5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-sulfonyl-carbamic acid methyl ester (prepared by reacting 5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-sulfamide and chloroformic acid methyl ester in the presence of acetone and ground, anhydrous potassium carbonate - nat) and 4.5 g of dry allylamine are heated to 120 for 8 hours in 40 g of 1,2-dichlorobenzene.
After cooling, the reaction mixture obtained is shaken several times with 0.1 N sodium hydroxide solution, the combined alkaline filtrates are treated with charcoal for the purpose of decolorization and then acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated resinous precipitate crystallizes out after a short time. It is sucked off, crushed with water, digested several times and sucked off again. It is dissolved in about 250 cc of dilute ammonia (1:25), very little undissolved material is filtered off and precipitated again with hydrochloric acid.
After recrystallization from about 250 cc of 60% ethanol, N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene-2-sulfonyl) -N'-allyl urea is obtained in good yield and with a melting point of 139-1410.
Example 8 N- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-sulfonyl)
N '- (3'-methoxypropyl) urea
According to the procedure given in Example 4, by reacting 22 g of 5, 6, 7, 8-tetrahydro-napthalene-2-slllfonylcarbamidsäuremethylester with 7.1 g of 3-methoxypropylamine in 40 g of 1,2-dichlorobenzene of the N - (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalene-2-sulfonyl) -N'- (3'-methoxypropyl) -urea obtained. After recrystallization from a mixture of diisopropyl ether and ethyl acetate in a ratio of 2: 1, it has a melting point of 98-100.
Example 9 N- (Naphthalene-2-sulfonyl) -N'- (2'-ethylthio-ethyl) -urea
26.5 g of N- (naphthalene-2-sulfonyl) -carbamic acid methyl ester and 10.5 g of 2-ethylthio-ethylamine (1) are heated to 120 hours for IVa hours and the resulting melt is recrystallized from 1 l of 60% methanol. The sulfonylurea obtained in excellent yield is easily soluble in dilute ammonia (1:25) and has a melting point of 122 to 124.
Example 10 N- (Naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-butyl urea
20.7 g of naphthalene-2-sulfamide, 11.6 g of n-butyl urea, 55 g of ground potassium carbonate and 150 cc of glycol monomethyl ether are heated to 110 for 20 hours while stirring. The glycol ether is evaporated in vacuo and the remaining residue is heated with 2 l of water. The filtrate obtained after the insoluble constituents have been filtered off with suction is acidified with 2N hydrochloric acid after cooling.
The deposited precipitate is dissolved in an excess of dilute ammonia (1: 100) after suctioning off, filtered again and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction and recrystallized from 60% ethanol.
In this way, N- (naphthalene-2-sulphonyl) -N'-n-butyl urea with a melting point of 151 to 152 is obtained.
Example 11
N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-propyl-urea a) N-naphthalene-2-sulfonyl-urea 41, 4 g naphthalene-2-sulfamide, 24, 3 g potassium cyanate and 250 ccm 80 "/ The original ethanol is boiled on the steam bath for 41/2 hours. After cooling, the precipitated crystalline paste is filtered off with suction, washed with ethanol and dissolved in 4 liters of water while warming on the steam bath. The filtrate is clarified with charcoal and the hot filtrate is acidified with 2N Hydrochloric acid on The precipitate is filtered off, washed with water and dried on the steam bath.
42 g of N-naphthalene-2-sulfonylurea with a melting point of 190 to 192 (after recrystallization from 95% methanol 192 to 193.5) are obtained. B) 25 g of N-naphthalene-2-sulfonylurea, 23 , 6 g of n-propylamine and 150 ccm of 1,2-dichlorobenzene are heated for one hour to 115 to 125. After the reaction mixture has cooled, the precipitate is filtered off with suction, heated with about 1 liter of water on the steam bath and, after cooling, by filtration The filtrate is clarified twice with charcoal and then acidified with dilute hydrochloric acid, the white crystallized precipitate is filtered off with suction and recrystallized from 250 cc of 50% methanol.
In this way, N- (naphthalene-2-sulfonyl) - N'-n-propylurea with a melting point of 152 to 153 is obtained.
Example 12 N- (Naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-butyl urea
35 g of n-butyl urea and 38 g of dimethyl sulfate are mixed together and heated in a preheated to 100 bath. When the internal temperature is about 95, the reaction mixture starts to foam slightly and the internal temperature rises very rapidly to about 145. The reaction mixture is kept at this temperature for about two minutes and then cooled in water.
The resulting clear melt is dissolved in a mixture of 80 ccm of water and 100 ccm of acetone and, while cooling with ice and stirring, simultaneously from 2 dropping funnels with a solution of 68 g of naphthalene-2-sulfonic acid chloride in 200 cc of acetone and a solution of 36 g Sodium hydroxide in 200 cc of water was added dropwise. It is stirred for an hour at about 5 and then another three hours at room temperature. After clarifying with charcoal, the acetone is evaporated off under reduced pressure, the remaining residue is prediluted with two liters of water and heated with animal charcoal on the steam bath for 20 minutes.
After repeated filtration, it is acidified with hydrochloric acid and the crystalline precipitate, after washing with water, is recrystallized from about 800 cc of 50% methanol with the addition of animal charcoal.
The N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-butylurea with a melting point of 151 to 152 is obtained.
Example 13
N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-hexyl urea
20.6 g of naphthalene-2-sulfonamide are dissolved in a mixture of 110 cc of 1N sodium hydroxide solution, 300 cc of water and 300 cc of acetone and, at 0, regardless of any precipitate that may occur, with a solution of 15 g of n-hexyl isocyanate in 70 cc of acetone are added dropwise with stirring. The mixture is stirred for one hour, the reaction mixture is diluted with three liters of water and the undissolved material is filtered off with suction.
The clear filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid, the precipitate which has formed is taken up in a mixture of five liters of water and 24 cc of concentrated ammonia, filtered and acidified again with hydrochloric acid. After recrystallization from 280 ccm of 700 / o ethanol, the precipitated product has a melting point of 128 to 129 and is N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-Hoxyl urea.
Example 14 N- (Naphthalene-2-sulfonyl) -N'- (3'-methoxypropyl) -urea
18.5 g of methyl N- (naphthalene-2-sulfonyl) carbamate and 6.3 g of 3-methoxypropylamine (1) are heated to 130 for 40 minutes. The cooled reaction mixture is taken up in dilute ammonia (1:25) with slight warming, the resulting solution is filtered off from a little undissolved material, clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 200 ccm of 60% ethanol. The N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'- (3'methoxypropyl) -urea with a melting point of 113 to 115 is obtained in good yield.