AT219052B

AT219052B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: AT219052B
Application number: AT737559A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1958-10-14
Filing date: 1959-10-12
Publication date: 1962-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
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Zur Klasse der Sulfonamide mit chemotherapeutischer Wirksamkeit gehören auch die N-Su1fanily1- - N'-alkylharnstoffe, beispielsweise der N-Sulfanilyl-N'-butyl-harnstoff, über dessen blutzuckersenkende Eigenschaften Franke und Fuchs (vgl. Deutsche medizinische Wochenschrift 80 [1955], S. 1449) berichtet haben.

Es ist auch bekannt, dass Vertreter aus der Reihe der N-Sulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe, die gegenüber den eben genannten Verbindungen an Stelle des Sulfamlylrestes andersartig substituierte aromatische oder auch aliphatische Sulfonylreste enthalten, als oral verabreichbare Antidiabetika verwendet werden können (vgl. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 [1956], S. 274). Diese Verbindungen besitzen keinen chemotherapeutischen Effekt.

Aus der Verbindungsklasse der N', N'-disubstituierten Sulfonyl-harnstoffe sind zwar bereits einige Verbindungen bekannt. Diese bekannten Produkte sind jedoch zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus praktisch ungeeignet. So sind z. B. aus der USA-Patentschrift Nr. 2,312,404 der N-(p-Aminobenzolsul- fonyl)-N', N'-dimethyl-harnstoffünd aus der Patentschrift Nr. 9688 der Deutschen Demokratischen Repu- blik der N-Benzolsulfonyl-N', N'-diäthyl-harnstoff sowie der N- (p-Acetylamino-benzolsulfonyl)-N', N'- - dimethyl-harnstoff bekannt. Weiterhin sei aus Beispiel 4 der brit. Patentschrift Nr. 538, 884 der N- (p- - Amino-benzolsulfonyl)-N*-methyl-N'-phenyl-harnstoff als bekannt erwähnt.

Schliesslich sind in J. org. Chem. 23 [1958], S. 925, Tabelle III, auch einige Vertreter aus der Reihe der N', N'-disubstituierten n-Butylsulfonyl-harnstoffe beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass neue Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
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ze wertvolle Arzneimittel darstellen, die in Abwesenheit einer chemotherapeutischen Wirksamkeit durch wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften ausgezeichnet sind.

Im einzelnen können für R in der angegebenen Formel beispielsweise folgende Reste stehen :
Alkylsubstituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methylphenyl, Äthylphenyl und Propylphenyl. Die Propylgruppe können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; ausser in p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in m-Stellung des Phenylrestes gebunden sein.

Weiterhin kommen für R in Betracht Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl. Ferner seien disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl- oder Dihalogenphenylreste erwähnt. Ausserdem können auch Phenylreste, die neben einem Alkyl- ein Halogenatom enthalten, beispielsweise Methyl-chlor-phenyl, herangezogen werden. Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Gemäss vorliegender Erfindung können die neuen Verbindungen der angegebenen Formel in der Weise erhalten werden, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung R-SO,,-enthalten, einen Harnstoffrest der allgemeinen Formel
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gegebenenfalls stufenweise, einführt.

So kann man beispielsweise Benzolsulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Salze oder in Gegenwart von salzbildenden Stoffen, mit N, N-disubstituierten Carbaminsäurehalogeniden oder in umgekehrter Weise Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit sekundären Aminen in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzen. An Stelle der Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide kann man zweckmässigerweise auch Benzolsulfonylisocyanate oder solche Verbindungen, die unter den Reaktionsbedingungen Sulfonylisocyanate bilden, einsetzen. Eine weitere Synthesemöglichkeit besteht darin, dass man Benzolsulfonylurethane mit sekundären Aminen in Gegenwart von salzbildenden Mitteln umsetzt.

Man kann auch Benzolsulfonylharnstoffe, Bis-benzol-sulfonyl-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl- - N'-acyl-harnstoffe mit geeigneten sekundären Aminen zur Reaktion bringen. Weiterhin sind die Verfahrensprodukte dadurch erhältlich, dass man entsprechende N, N-disubstituierte Isoharnstoffäther, zweckmässig in Form ihrer Salze, mit Sulfonsäurehalogeniden umsetzt und die entstandenen N, N-disubstituierten Sulfonylisoharnstoffäther hydrolytisch in die gewünschten Sulfonylharnstoffe überführt.

Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffe sind sauer reagierende Körper, die bereits in verdünntem Ammoniak löslich sind. Von dieser Tatsache macht das Verfahren gemäss der Erfindung zur Reindarstellung der Verbindungen Gebrauch, indem das Reaktionsgemisch mit verdünntem Ammoniak behandelt und dann eventuell vorhandene Nebenprodukte abgetrennt werden.

Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt : 4-Methyl-benzolsulfamid, 4-Äthyl-benzolsulfamid, 4-n-Propyl-benzoIsulfamid, 4-Isopropyl-benzol- sulfamid. Ebenso können auch die entsprechenden Sulfonylisocyanate oder Sulfonylcarbaminsäureester verwendet werden. von denen beispielsweise erwähnt seien : 4-Methyl-benzoIsulfonylisocyanat, 4-Äthyl-benzolsuifonylisocyanat, 4-Methyl-benzolsulfonylcarb- aminsäuremethylester, 4-Isopropyl-benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester sowie die entsprechenden - äthylester.

Ferner sind zu nennen :
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lung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder besser in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.

Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe in Betracht :
Halogen-benzolsulfonylisocyanate, vorzugsweise die entsprechenden Chlor- und Brom-Verbindungen, wobei sich das Halogenatom in beliebiger Stellung im Benzolkern befinden kann ; entsprechend substituierte Benzolsulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-und Butylrest, oder einen Arylrest enthalten ; entsprechend
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;sich die Halogenatome in beliebiger Stellung im Benzolkern befinden können ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäureamide ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfbnyluiethane ; entsprechend disubstituierte

Benzolsulfonylharnstoffe und deren Acyl-Derivate ;

entsprechend disubstituierte Benzolsulfony1carbamin" säurehalogenide ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäurehalogenide.

Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonyl-Verbindungen in Form der Chloride, Amide,
Isocyanate, Carbaminsäurehalogenide, Carbaminsäureester und Harnstoffe, oder auch die entsprechenden Methyl-chlor-benzolsulfonyl-Derivate verwendet werden.

Als Amine der Formel
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kommen z. B. N-Methyl-N-benzyl-amin, ct, a-Dimethylacetidin oder Hexamethylenimin In Betracht.

Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe am Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei einer mehrere Jahre dauernden Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.

Für ein Dauertherapeutikum ist weiterhin von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch und gut verträglich sind. Diese Forderungen werden von den'erfindungsgemäss herstellbaren N', N'-disubstituierten Sulfonylharnstoffen der angegebenen allgemeinen Formel weitgehend erfüllt.

Die neuen Verbindungen können als solche in freier Form oder als Salze In der Therapie eingesetzt oder für die Herstellung von antidiabetischen Zubereitungen verwendet werden. Zur Salzbildung dienen beispielsweise Ammoniak, Alkali-bzw. Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder -bicarbonate, ausserdem physiologisch verträgliche organische Basen.

Für die Herstellung der antidiabetischen Zubereitungen können solche Träger und Hilfsstoffe herangezogen werden, welche die Wirkstoffe nicht verändern und ausserdem einen raschen Zerfall der Tabletten bzw. Dragees bewirken, vor allem neutrale Stoffe, wie verschiedene Arten von Stärke, Milchzucker, Talkum, Traganth, Magnesiumstearat u. a.

Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrenserzeugnisse bzw. der daraus herstellbaren Zubereitungen kann an Versuchstieren,. wie Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden, Katzen usw., geprüft werden.

Beispielsweise bewirkt eine Tablette, die 0, 400 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethylen- harnstoff, 0, 139 g Weizenstärke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat enthält, am Kaninchen, bezogen auf 1 kg des Tiergewichts, eine Blutzuckersenkung um etwa 35%.

Andere Verfahrenserzeugnisse bewirken in der obigen Dosierung die aus der nachstehenden Tabelle ersichtliche Blutzuckersenkung, wobei die Daten durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen, nicht behandelten Kontrolltieren ermittelt und die Blutzuckerwerte durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen bestimmt wurden.

Tabelle
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Blutzuckersenkende <SEP> Wirksamkeit <SEP> bei <SEP> Kaninchen
<tb> nach <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> 400 <SEP> mg/kg
<tb> 1. <SEP> (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', <SEP> N'-35% <SEP>
<tb> - <SEP> hexamethylen-harnstoff <SEP>
<tb> 2. <SEP> N- <SEP> (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', <SEP> N'- <SEP> 20% <SEP>
<tb> - <SEP> hexamethylen-harnstoff <SEP>
<tb> 3. <SEP> N- <SEP> (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-me- <SEP> 20% <SEP>
<tb> thyl-N'-benzyl-harnstoff
<tb> 4. <SEP> N- <SEP> (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-me- <SEP> 40%
<tb> thyl-N'-benzyl-harnstoff
<tb> 5.

<SEP> N- <SEP> (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- <SEP> 30%
<tb> - <SEP> (1', <SEP> 1' <SEP> -dimethyl-trimethylen) <SEP> -harnstoff <SEP>
<tb>

Demgegenüber bewirkt der bekannte N-BenzoIsulfonyl-N', N'-diäthyl-harnstoff beim Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg nur eine Blutzuckersenkung von zo
Am gesunden Menschen bewirkt beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethy- len-harnstoff in Form von zwei Tabletten, von denen jede 0, 500 g des Wirkstoffs, 0, 139 g Weizenstärke, O. Q07 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat enthält, eine nicht sehr tiefe Blutzuckersenkung.

Beim Diabetiker dagegen genügen pro Tag 1 - 4 Tabletten der angegebenen Zusammensetzung, um die Glukosurie zu beseitigen und den Stoffwechsel zu normalisieren.
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lysator) werden mit 20 g Hexamethylenimin vermischt und 1 1/2 Stunden auf 130 - 1400C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die entstehende Lösung mehrmals mit zirka 1Oloigem wässerigem Ammoniak durchgeschüttelt. Die vereinigten ammoniakalischen Lösungen klärt man mit Kohle und versetzt sie nach dem Abkühlen mit konzentrierter Natronlauge. Der dabei sich abscheidende kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und mit etwa 1 1 Aceton gekocht.

Die entstehende Lösung des Natriumsalzes des gewünschten Sulfonylharnstoffs wird durch Zutropfen von konzentrierter Schwefelsäure neutralisiert und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen wird das Filtrat mit Äther versetzt und
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durch Umsetzung von 4-Chlor-benzolsulfonyl-harnstoff mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator) werden mit 20 g Hexamethylenimin 1 1/2 Stunden auf 1300C er- hitzt. Das Reaktionsgut nimmt man in Essigester auf und schüttelt die entstehende Lösung mehrmals mit etwa ligem Ammoniak durch. Die ammoniakalischen Lösungen werden vereinigt, mit Kohle geklärt und mit konzentrierter Natriumchloridlösung versetzt. Der dabei sich abscheidende Niederschlag wird abgesaugt, in Wasser gelöst und unter guter Kühlung mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

Man erhält eine kristalline Fällung des gewünschten Sulfonylharnstoffs, der nach dem Umkristallisieren aus 70% igem wäs-
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55,3 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff und 24, 2g N-Methyl-benzylamin werden 11/2 Stunden auf 1300C erhitzt. Die nach dem Aufnehmen des Reaktionsgutes in Essigester erhaltene Lösung wird mehrmals mit verdünntem Ammoniak durchgeschüttelt, die ammoniakalischen Lösungen mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene halbfeste Niederschlag wird mit Ammoniak (zirka l : l) im Überschuss angerieben und die entstehendenKristalle abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man das Ammonsalz des N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-benzyl-harnstoffs in Form weisser Kristalle, die bei 133 - 1350C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel4 :N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-benzyl-harnstoff
91,6 g p-Toluol-sulfonylmethylurethan und 48, 4 g N-Methyl-benzylamin werden vermischt und 1 1/2 Stunden im Ölbad auf 1300C erhitzt. Nach einer dem Beispiel 19 analogen Aufarbeitung erhält man das Ammonsalz des N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-benzyl-harnstoffs, das nach dem Umkristallisieren aus, Wasser zwischen 131 - 1370C unscharf und unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel5 :N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-(1',1'-dimethyl-trimethylen)-harnstoff
Man löst 17 g 2, 2-Dimethyl-acetidin vom Siedepunkt 810C in 250 cm3 absolutem Benzol und tropft unter Rühren die Lösung von 40 g Toluolsulfonylisocyanat in 100 cm3 absolutem Benzol langsam zu ; die
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Claims

(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'- (l', l'-dimethyl-trimethylen)-harnstoffPATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Rz die Methylgruppe und Ra die Benzylgruppe oder worin R und R3gemeinsam mit dem Stickstoffatom den a. α

-Dimethyl-acetidinrest oder den Hexamethyleniminorest bedeuten und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung R-SO-enthalten, einen Harnstoffrest der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls stufenweise, einführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylisocyanate der Formel EMI5.3 oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Sulfonylisocyanate reagieren, beispielsweise entsprechende Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit sekundären Aminen der Formel EMI5.4 zur Umsetzung bringt, wobei Rl, R, und Rs die angegebenen Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonamide der Formel R1-so2-NH2. vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze oder in Gegenwart von salzbildenden Stoffen mit N, N-disubstituierten Carbaminsäurehalogeniden, welche am Stickstoffatom die Substituenten R2 und R enthalten, behandelt, wobei RI'1\ und R3 die angegebenen Bedeutungen haben.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylurethane der allgemeinen Formel R-SO-NH-COO-R mit sekundären Aminen der Formel EMI5.5 zur Umsetzung bringt, wobei R, R2 und Rs die angegebenen Bedeutungen besitzen und R für einen, vorzugsweise niedrigmolekularen, Kohlenwasserstoffrest steht. <Desc/Clms Page number 6>

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der Formel R1-SO2-NH-CO-NH2 bzw. entsprechende Bis-benzolsulfonyl-harnstoffe oder auch andere N-BenzoIsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit sekundären Aminen der Formel EMI6.1 EMI6.2 Formel R-SO-Hal mit N, N-disubstituierten Isoharnstoffäthern, welche am Stickstoffatom die Substituenten R und R enthalten, zweckmässig in Form ihrer Salze, zur Reaktion bringt und die erhaltenen N', N'-disubstituierten Benzolsulfonylisoharnstoffäther hydrolisiert, wobei R, R und R die angegebenen Bedeutungen besitzen.