Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es ist schon länger bekannt, dass chemische Verbindungen in der Lage sind, bei peroraler Verabreichung den Blutzuckerspiegel zu senken. Vonkennel und Kimmig (vgl. Klinische Wochenschrift 20 [1941], Seite 2) haben die 2-Sulfanilamido-5-alkyl-1, 3, 4-thiadiazole beschrieben, deren blutzuckersenkende Wirkung Janbon und Mitarbeiter (vgl. Montpellier med.
21 [1942], Seite 441 ; 22 [1942], Seite 489) erkannten. Loubatières berichtete später über Versuche speziell mit 2-Sulfanilamido-5-isopropyl-1, 3, 4-thiadiazol an Diabetikern (vgl. Sem. hop., Paris, 32 [1956], Seite 1). Bei den genannten Sulfanilamidoalkylthiadiazolen handelt es sich um Sulfonamide mit ausgeprägter bakteriostatischer Wirkung.
Zur Klasse der Sulfonamide mit chemotherapeutischer Wirksamkeit gehören auch die N-Sulfanilyl N'-alkyl-harnstoffe, beispielsweise der N-Sulfanilyl- N'-butyl-harnstoff, über dessen blutzuckersenkende Eigenschaften Franke und Fuchs (vgl. Deutsche medizinische Wochenschrift 80 [1955], Seite 1449) berichtet haben.
Es ist auch bekannt, dass Vertreter aus der Reihe der N-Sulfonyl-N'-alkyl-hamstoffe, die gegenüber den eben genannten Verbindungen an Stelle des Sulfanilyl- restes andersartig substituierte aromatische oder auch aliphatische Sulfonylreste enthalten, als oral verabreichbare Antidiabetika verwendet werden kön- nen (vgl. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 [1956], Seite 274). Diese Verbindungen besitzen keinen chemotherapeutischen Effekt.
Aus der Reihe der N', N'-disubstituierten Sulfonyl- harnstoffe sind bisher der N-Benzolsulfonyl-N', N' diäthyl-harnstoff (vgl. Patentschrift der Deutschen Demokratischen Republik 9688) und einige N-Alkansulfonyl-N', N'-disubstituierte Harnstoffe (vgl. J. Org.
Chem. 23 [1958], Seite 925) dargestellt worden.
Diese Verbindungen sind praktisch als orale Antidiabetika nicht geeignet.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfonylharnstoffe der Formel
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worin Ri einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen, vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, bzw. durch Halogenatome substituiert sind, R2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bzw.
den Benzyl-oder Phenyläthylrest und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen darstellen können, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die in Abwesenheit einer chemotherapeutischen Wirksamkeit durch wertvolle blut zuckersenkende Eigenschaften ausgezeichnet sind.
Im einzelnen können für Ri in der angegebenen Formel beispielsweise folgende Reste stehen : Substituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methylphenyl, Athylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Substituenten können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; ausser in p-Stellung kann der Substituent auch in anderen Stellen, insbesondere in m-Stellung des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl. Ferner seien disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy-, Dihalogen-oder Alkyl-alkoxy-phenylreste erwähnt. Ausserdem kön- nen auch Phenylreste, die neben einer Alkyl-bzw.
Alkoxygruppe ein Halogenatom enthalten, beispielsweise Methyl-chlor-phenyl, herangezogen werden.
Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe der genannten Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Ri substituierte Sulfonylisocyanate,-Carbamin-säure- ester,-Carbaminsäurehalogenide oder-Harnstoffe mit Aminen der Formel NHR2R3 oder deren Salzen umsetzt oder dass man entsprechende R2-R3-disubsti- tuierte Carbaminsäurehalogenide oder Carbaminsäureester oder Verbindungen, die den Rest R2R3N-CO iNH- enthalten, mit R"-substituierten Sulfonamiden oder deren Salzen umsetzt.
Das Verfahren kann in seinen Reaktionsbedin gungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen auch unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffe sind sauer reagierende Körper, die bereits in verdünntem Ammoniak löslich sind. Von dieser Tatsache kann man zur Reindarstellung der Verbindungen Gebrauch machen, indem das Reaktionsgemisch mit verdünntem Ammoniak behandelt und dann eventuell vorhandene Nebenprodukte abgetrennt werden.
Bei den nach dem Verfahren gernäss der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt :
4-Methyl-benzolsulfamid,
4-Athyl-benzolsulfamid,
4-n-Propyl-benzolsulfamid,
4-Isopropyl-benzolsulfamid,
4-n-Butyl-benzolsulfamid,
4-Isobutyl-benzolsulfamid,
4-Pentyl- (3)-benzolsulfamid, 4-n-Hexyl-benzolsulfamid,
4-Methoxy-benzolsulfamid,
4-Athoxy-benzolsulfamid, 4-n-Butoxy-benzolsulfamid.
Ebenso können auch die entsprechenden Sulfonylisocyanate oder Sulfonylcarbaminsäureester verwendet werden, von denen beispielsweise erwähnt seien :
4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat,
4-Athyl-benzolsulfonylisocyanat, 4-Athoxy-benzolsulfonylisocyanat, 4-Methyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Isopropyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester sowie die entsprechenden-äthylester.
Ferner sind zu nennen : N-Sulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, z. B.
N- [4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoff,
N- [4-Athyl-benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoff usw.
Anstelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder besser in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe in Betracht : Halogen-benzolsulfonylisocyanate, vorzugsweise die entsprechenden Chlor-und Brom-Verbindungen, wobei sich das Halogenatom in beliebiger Stellung im Benzolkern befinden kann ; entsprechend substituierte Benzolsulfonsäureamide ; entsprechend substituierte Benzolsulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propylund Butylrest, oder einen Arylrest enthalten ; entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und deren Acyl-Derivate ; entsprechend substituierte Benzolsulfonsäurehalogenide. Weiterhin können als Ausgangsstoffe dienen :
Dihalogenbenzolsulfonylisocyanate, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäureamide ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylurethane ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und deren Acyl-Derivate ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäurehalogenide.
Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonyl-Verbindungen in Form der Chloride, Amide, Isocyanate, Carbaminsäurehalogenide, Carbaminsäureester und Harnstoffe, oder auch die entsprechenden Dimethoxy-benzolsulfonyl-Verbindungen oder Methyl-chlor-benzol-, Methoxy-chlor-benzol-und Methoxymethyl-benzolsulfonyl-Derivate als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäss folgende sekundäre Amine verwendet werden : Methyläthylamin, Diäthylamin,
Methylpropylamin, Methylisopropylamin,
Methylallylamin, Athylpropylamin,
Athylisopropylamin, Methylbutylamine, wie Methylbutylamin, Methylisobutylamin,
Athylbutylamine, Methylpentylamin,
Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Methylcyclohexylamin, Athylcyclohexylamin,
Benzylmethylamin, Benzyläthylamin,
Benzylpropylamin, Benzylisopropylamin,
Benzylbutylamin, Benzylisobutylamin,
PhenylÏthylmethylamin, Phenyläthyläthylamin, entsprechend substituierte Athylenimine,
Propylenimin, Butylenimin, Trimethylenimin,
Methyltrimethylenimin usw., Tetramethylenimin,
Pentamethylenimin, Hexamethylenimin u. a.
Anstelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemϯ der Erfindung auch entsprechende und aus diesen Aminen herstellbare Urethane, Carbaminsäurehalogenide oder Harnstoffe zur Umsetzung mit den entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden verwendet werden.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe am Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei einer mehrere Jahre dauernden Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinnungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Für ein Dauertherapeutikum ist weiterhin von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch und gut verträglich sind. Diese Forderungen werden von den erfindungs- gemäss herstellbaren N', N'-disubstituierten Sulfonylharnstoffen der angegebenen allgemeinen Formel weitgehend erfüllt.
Die neuen Verbindungen können als solche in freier Form oder als Salze in der Therapie eingesetzt oder für die Herstellung von antidiabetischen Zubereitungen verwendet werden. Zur Salzbildung dienen beispielsweise Ammoniak, Alkali-bzw. Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-dicarbonate, ausserdem physiologisch verträgliche organische Basen.
Für die Herstellung der antidiabetischen Zubereitungen können solche Träger und Hilfsstoffe herangezogen werden, welche die Wirkstoffe nicht ver ändern und ausserdem einen raschen Zerfall der Tabletten bzw. Dragées bewirken, vor allem neutrale Stoffe, wie verschiedene Arten von Stärke, Milch- zucker, Talkum, Traganth, Magnesiumstearat u. a.
Man erhält beispielsweise ein als orales Antidiabetikum verwendbares Präparat, wenn man 0, 500 g einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit 0, 139 g Weizen-oder MaisstÏrke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat gut vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Dabei kann es zweckmässig sein, zur Erzielung einer möglichst homogenen Zubereitung die Ausgangsmaterialien in feuchtem Zustand zu mischen, dann zu trocknen und anschliessend in Tabletten-oder Dragéeform zu überführen. Die Mischungen von Verbindungen der Formel
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mit den üblichen Träger-und Hilfsstoffen können aber auch in Form von Kapseln, z. B. Gelatinekapseln, verabreicht werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrenserzeugnisse bzw. der daraus herstellbaren Zubereitungen kann an Versuchstieren wie Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden, Katzen usw. gepr ft werden.
Beispielsweise bewirkt eine Tablette, die 0, 400 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen- harnstoff, 0, 139 g WeizenstÏrke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat enthält, am Kaninchen, bezogen auf 1 kg des Tiergewichtes, eine Blutzuckersenkung um etwa 37 /o.
Andere Verfahrenserzeugnisse bewirken in der obigen Dosierung die aus der nachstehenden Tabelle ersichtliche Blutzuckersenkung, wobei die Daten durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen, nicht behandelten Kontrolltieren ermittelt und die Blutzuckerwerte durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen bestimmt wurden.
Tabelle
Blutzuckersenkende Nr. Verbindung Wirksamkeit bei Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg
1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff 30 /o
2 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff 35 /o
3 N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff 25 /o
4 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen-harnstoff 25 /o
5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen-harnstoff 35 /0
5a N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen-harnstoff 30 /0
6 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-äthyl-harnstoff 30 /o
7 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',
N'-hexamethylen-harnsstoff 35 o/o
8 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethylen-harnstoff 20 /o
Tabelle (Fortsetzung)
Blutzuckersenkende Wirksamkeit bei Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg
9 N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-N'N'-pentamethylen-harnstoff 35% 10 N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N',N'-diÏthyl-harnstoff 30% 11 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-di-n-butyl-harnstoff 20% 12 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'-di-n-propyl-harnstoff 25% 13 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl-harnstoff 25 /o 14 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N, N'-di-n-propyl-harnstoff 25% 15 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-benzyl-harnstoff 20 /o 16 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
-N'-methyl-N'-benzyl-harnstoff 40% 17 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-(l', l'-dimethyl-300/o trimethylen)-harnstoff 18 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-. N'-propyl-harnstoff 35 ID/o 19 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl-N'-isopropyl-harnstoff 20% 20 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-butyl-harnstoff 30 /o 21 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl-N'-cyclohexyl-harnstoff 30%
Demgegenüber bewirkt der bekannte N-Benzol sulfonyl-N', N'-diäthyl-harnstoff beim Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg nur eine Blutzuckersenkung von 10 /o.
Am gesunden Menschen bewirkt beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N, N'-tetramethylen- hamstoff in Form von zwei Tabletten, von denen jede 0,500 g des Wirkstoffs, 0,139 g WeizenstÏrke, 0,007 g Talkum und 0,003 g Magnesiumstearat enthÏlt, eine nicht sehr tiefe Blutzuckersenkung. Beim Diabetiker dagegen genügen pro Tag 1-4 Tabletten der angegebenen Zusammensetzung, um die Glukosurie zu beseitigen und den Stoffwechsel zu normalisieren.
Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen harnstoff
65, 7 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden unter Stickstoff in 500 cm3 absolutem Benzol gelöst ; die L¯sung wird unter R hren tropfenweise mit 23,6 g Pyrrolidin versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf über 50 an. Man rührt noch etwa eine Stunde nach, saugt die auskristallisierte Substanz ab und wÏscht sie mit etwas Benzol nach. Der erhaltene N-(4 Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol/ Wasser bei 211-213 .
Beispiel 2
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff
20 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in 100 cm3 absolutem Benzol gel¯st; die L¯sung wird tropfenweise mit 7,3 g DiÏthylamin versetzt, wobei starke Erwärmung eintritt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend zweimal mit je 100 cm3 etwa 1 /igem Ammoniak ausgeschüttelt. Die wässrige L¯sung wird mit Kohle geklärt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefällte Harnstoff abgesaugt und zur Reinigung noch einmal in 1 /o igem Ammoniak gelöst und wieder ausgefällt. Nach dem Trocknen schmilzt der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harn stoff bei 136-138 .
Beispiel 3
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff
10 g Diäthylamin werden in 200 cm3 absolutem Benzol gelöst. Dieser L¯sung lässt man bei 25-30 die L¯sung von 30 g 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat vom Kp0.2 110-111¯ (hergestellt durch Phosgenisieren von 4-Chlor-benzolsulfamid in Trichlorbenzol bei etwa 180 ) in 50 cm3 Benzol zutropfen. Nach Stehen über Nacht wird das Benzol unter vermindertem Druck bei 30-40 abdestilliert und der Rückstand mit 1 folgern Ammoniak behandelt. Man klÏrt die tr be L¯sung mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, in 1 %igem Ammoniak gel¯st und nach Filtrieren wieder ausgefällt.
Der N- (4- Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-diÏthyl-harnstoff schmilzt nach dem Trocknen bei 141-143 .
Beispiel 4
N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-
N', N'-diäthyl-harnstoff
14, 6 g Diäthylamin werden in 200 cm3 absolutem Benzol gelöst ; die L¯sung wird unter Rühren tropfenweise mit der L¯sung von 46, 3 g 3-Chlor-4-methyl- benzolsulfonylisocyanat vom Kp7 162-164 (hergestellt durch Phosgenisierung von 3-Chlor-4-methylbenzolsulfonamid in Trichlorbenzol bei 180 ) in 50 cm3 Benzol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde nach, saugt die ausgeschie denen Kristalle ab, löst sie nach dem Trocknen an der Luft in 1 /oigem Ammoniak, filtriert und fällt wieder mit verdünnter Salzsäure.
Man erhält nach Trocknen im Exsiccator den N- (3-Chlor-4-methyl- benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 142-144 .
Beispiel S
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff
50 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäure- methylester werden mit 18 g Piperidin 11/2 Stunden im Ölbad auf 130 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit etwa 1 tigern Ammoniak behandelt, die L¯sung filtriert, das Filtrat angesäuert und die nach kurzem Stehen kristalline Fällung aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Der N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff schmilzt bei 160-162 .
Beispiel 6 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen- harnstoff
50 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäure- methylester werden mit 15 g Pyrrolidin im Ölbad 1t/2 Stunden auf 130 erhitzt. Es bildet sich. eine klare Schmelze, aus der Methanol entweicht. Gegen Ende der Reaktion ist das Reaktionsgemisch teilweise fest. Die Masse wird nach dem Erkalten mit 1 e/0igem Ammoniak behandelt, die L¯sung eventuell unter Verwendung von Kohle filtriert, das Filtrat angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Der N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)- N', N'-tetramethylen-harnstoff schmilzt bei 242 .
Beispiel 7 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'- cyclohexyl-harnstoff
23 g N-Methyl-cyclohexylamin werden in 100 cm3 Aceton gelöst ; die L¯sung wird langsam bei 0-10 mit 40 g Toluolsulfonylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde weiterem Ruhren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 1/oigem Ammoniak aufgenommen, die ammoniakalische L¯sung zweimal mit Tierkohle gerührt und filtriert und schliesslich mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die nochmalige Umfällung mit einem Gemisch aus verdünntem Ammoniak und verdünnter Salzsäure ergibt ein analysenreines Produkt.
Nach dem Trocknen schmilzt der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-cyclohexyl- harnstoff bei 80-84 .
Beispiel 8 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-
N'-äthyl-harnstoff 33, 5 g p-Toluolsulfonylisocyanat und 10 gMethyl äthylamin werden analog der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Bei Versetzen der Lösung in Aceton mit Wasser fällt ein 01 aus, das über Nacht kristallisiert und zweimal mit einer Mischung aus verdünntem Ammoniak und verdünnter Salzsäure umgefällt wird. Der Schmelzpunkt des N- (4-Methyl- benzolsulfonyp-N'-methyl-N'-äthyl-harnstoffs beträgt 112-115 .
Beispiel 9 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'- cyclohexyl-harnstoff
Aus 25, 5 g Athylcyclohexylamin und 40 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat erhält man analog der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift den N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-cyclohexyl-harnstoff. Er fällt als amorphes Produkt an und schmilzt nach Sintern ab 60 bei 110 .
Beispiel 10 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethylen- harnstoff
50 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harn- stoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methylbenzolsulfonyl-harnstoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator) werden mit 20 g Hexamethylenimin vermischt und 11/2 Stunden auf 130-140 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die entstehende L¯sung mehrmals mit etwa 1 /oigem wässrigem Ammoniak durchgeschüttelt. Die vereinigten ammoniakalischen Lösungen klärt man mit Kohle und versetzt sie nach dem Abkühlen mit konzentrierter Natronlauge.
Der dabei sich abscheidende kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und mit etwa 1 Liter Aceton gekocht. Die entstehende L¯sung des Natriumsalzes des gewünschten Sulfonylharnstoffs wird durch Zutropfen von konzentrierter Schwefelsäure neutralisiert und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen wird das Filtrat mit Ather versetzt und der abgeschiedene Niederschlag nach dem Waschen mit Äther getrocknet. Man erhält den
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N, N' hexamethylen-harnstoff in Form seines Natriumsalzes vom Schmelzpunkt 258-261 .
Beispiel 11
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethylen harnstoff
55, 3 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 159-161 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Chlor-benzolsulfonyl-harnstoff mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator) werden mit 20 g Hexamethylenimin 11/2 Stunden auf 130 erhitzt. Das Reaktionsgut nimmt man in Essigester auf und schüt- telt die entstehende L¯sung mehrmals mit etwa l Böigem Ammoniak durch. Die ammoniakalischen Lösungen werden vereinigt, mit Kohle geklärt und mit konzentrierter Natriumchloridlösung versetzt.
Der dabei sich abscheidende Niederschlag wird abgesaugt, in Wasser gelöst und unter guter Kühlung mit ver dünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung des gewünschten Sulfonylharnstoffs, der nach dem Umkristallisieren aus 70 tigern wässrigem Acetonitril den Schmelzpunkt von 155-157 zeigt.
Beispiel 12 N-(4-Sithyl-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff
54 g N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 164-166 (hergestellt durch Umsetzung von 4-¯thylbenzolsulfonylharnstoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure) werden mit 17 g Piperidin 1% Stunden auf 130 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Essigester aufgenommen und in üblicher Weise mit 1 /0igem Arnmoniak durchgeschüttelt.
Der nach dem Ansäuern resultierende Niederschlag wird getrocknet und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Der so erhaltene N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen harnstoff schmilzt bei 153-156 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Pyrrolidin den N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)- N', N'-tetramethylenharnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 151-153¯ schmilzt.
Beispiel 13 N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff
73 g N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethylester vom Schmelzpunkt 125-127 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxy-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat) werden mit 22 g Diäthylamin vermischt und 30 Minuten auf 130 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Essigester aufgenommen und die entstandene L¯sung dreimal mit verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt. Die vereinigten alkalischen Losungen klärt man mit Kohle und versetzt sie unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge.
Der ausge fallene Niederschlag wird mit 600 cmS Aceton ausgekocht, die Acetonlösung in der Hitze durch Zutropfen von konzentrierter Schwefelsäure neutral gestellt, vom Ungelösten abfiltriert und abgekühlt. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält so in guter Ausbeute das Natriumsalz-Monohydrat des
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N',N'-diÏthyl harnstoffs, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton und bei langsamem Erhitzen den Schmelzpunkt von 222 bis 225 zeigt.
Beispiel 14 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-butyl harnstoff
98 g 4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat werden in 200 cms Benzol gelöst und unter Rühren mit der L¯sung von 72 g Di-n-butylamin in 50 cms Benzol innerhalb von 45 Minuten versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch sechs Stunden bei 80 nach und dampft das Benzol ab. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die L¯sung nochmals eingedampft.
Den nunmehr verbleibenden Rückstand reibt man mit Sither an und saugt die entstehenden Kristalle ab.
Nach dem Umkristallisieren aus 600 cmS Diisopro- pyläther zeigt der erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-butyl-harnstoff den Schmelzpunkt 96-98 .
Beispiel 15
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff
50 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in 150 cm3 absolutem Benzol gelöst und der L¯sung unter R hren und Kühlung 30 g Triäthylamin zugetropft. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Dem Reaktionsgemisch tropft man langsam unter Rühren 22 g Piperidin zu, wobei der zunächst ausgefallene Niederschlag sich fast vollkommen wieder auflöst. Man lässt zwei Stunden bei Zimmertemperatur stehen und schüttelt das Reaktionsgemisch zunächst mit 500 cms Wasser und dann noch zweimal mit je 100 cmS verdünnter wässriger Triäthylaminlösung aus. Die vereinigten wässrigen Auszüge werden zunächst mit Kohle geklärt und dann mit Essigsäure vorsichtig angesäuert.
Man erhält so 40 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'- pentamethylen-harnstoff, die nach dem Trocknen aus 250 cm3 Benzol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert und mit Diisopropyläther gewaschen werden.
Der Schmelzpunkt beträgt 147-149 .
Beispiel 16
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'-di-n-propyl harnstoff
10, 1 g Dipropylamin werden in 200 cmS absolutem Benzol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit der L¯sung von 21, 8 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat in 50 cm3 Benzol versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 38 . Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde nach, zieht die klare L¯sung viermal mit je 100 ml 1 /oigem Ammoniak aus, filtriert die ammoniakalische L¯sung und säuert das verdünnte Filtrat mit Salzsäure an. Die gefällte Substanz kristallisiert langsam durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser gut aus, löst den Rückstand in 1 /Oigem Ammoniak, filtriertund säuert das Filtratmitverdünnter Salzsäure an.
Der erhaltene N- (4-Chlor-benzol- sulfonyl)-N', N'-di-n-propyl-harnstoff schmilzt nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Essigester/ Petroläther bei 111-113 .
Beispiel 17 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl harnstoff
Zu einer L¯sung von 20, 2 g Dipropylamin in 400 cm3 absolutem Benzol tropft man unter Rühren die L¯sung von 39, 4 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 100 cm3 Benzol. Die Temperatur des Ansatzes steigt dabei auf 42 . Man rührt noch eine Stunde nach, destilliert das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in 1 /0, igem Ammoniak.
Nach Klärung mit Kohle wird die L¯sung mit verdünnter Salzsäure angesäuert ; man saugt die abgeschiedene und langsam auskristallisierte Substanz ab, behandelt sie wiederum mit 1 /igem Ammoniak und fällt aus der filtrierten L¯sung den N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl-harnstoff mit ver dünnter Salzsäure aus,'der nach Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 88-90 schmilzt.
Beispiel 18 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl- harnstoff
31 g N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N-acetyl-ham- stoff und 11, 1 g Di-n-propylamin werden miteinander vermischt und zwei Stunden auf 130-140 erhitzt.
Das entstehende Reaktionsprodukt nimmt man in Essigester auf und schüttelt die entstehende L¯sung mehrmals mit verdünntem Ammoniak durch. Die ammoniakalischen Lösungen werden mit Kohle geklÏrt, gut abgekühlt und langsam mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, an der Luft getrocknet und zweimal aus Düsopropyläther umkristallisiert. Man erhält den N- (4-Athyl-benzolsulfonyl) N', N'-di-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 114 bis 117 .
Beispiel 19 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-benzyl- harnstoff
55, 3 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harn- stoff und 24, 2 g N-Methyl-benzylamin werden 11/2 Stunden auf 130 erhitzt. Die nach dem Aufnehmen des Reaktionsgutes in Essigester erhaltene L¯sung wird mehrmals mit verdünntem Ammoniak durchgeschüttelt, die ammoniakalischen Lösungen mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene halbfeste Niederschlag wird mit Ammoniak (etwa 1 : 1) im Überschuss angerieben und die entstehenden Kristalle abgesaugt.
Nach dem Umkristalli- sieren aus Wasser erhält man das Ammonsalz des N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'- benzyl-harnstoffs in Form weisser Kristalle, die bei 133-135 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 20
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N' benzyl-harnstoff
91, 6 g p-Toluol-sulfonylmethylurethan und 48, 4 g N-Methylbenzylamin werden vermischt und 11/2 Stunden im Ílbad auf 130 erhitzt. Nach einer dem Beispiel 19 analogen Aufarbeitung erhält man das Ammonsalz des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N' methyl-N'-benzyl-harnstoffs, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser zwischen 131-137 unscharf und unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 21
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-(l', l'-dimethyl- trimethylen)-harnstoff
Man löst 17 g 2, 2-Dimethyl-acetidin vom Siedepunkt 81 in 250 cm3 absolutem Benzol und tropft unter Rühren die L¯sung von 40 g Toluolsulfonylisocyanat in 100 cm3 absolutem Benzol langsam zu ; die Temperatur der Reaktionsmischung steigt auf 38 an. Im Verlauf der Reaktion scheidet sich ein kristalliner Niederschlag von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N', N'- (1', 1'-dimethyl-trimethylen)-harnstoff aus. Die Benzollösung wird dreimal mit etwa 1 tigern wäss- rigem Ammoniak ausgezogen. Niederschlag und ammoniakalische L¯sung werden vereinigt und aus der erhaltenen L¯sung geringe Mengen ungelöster Anteile abfiltriert. Das Filtrat wird angesäuert.
Nach Absaugen reinigt man den so erhaltenen
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', M- (11, 11- dimethyl-trimethylen)-harnstoff durch erneutes Lösen in verdünntem Ammoniak und Fällen mit Salzsäure. Man erhält 20 g Kristallisat vom Schmelzpunkt 108-110 .
Beispiel 22 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-propyl- harnstoff
21, 8 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat werden einer L¯sung von 8, 7 g Athylpropylamin in 40 ml absolutem Benzol bei einer Temperatur von 20 zugetropft. Die L¯sung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und anschliessend das Lösungsmittel bei etwa 30 Badtemperatur im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml 1 figer Ammoniaklösung aufgenommen. Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die zunächst als O1 ausfallende Substanz wird nach längerem Stehen fest. Zur Reinigung kann sie nochmals in Ammoniak gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt werden.
Man erhält 20 g (65 /o der Theorie) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-pro- pyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 83-86 .
Beispiel 23
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-isopropyl- harnstoff
21, 8 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat werden einer L¯sung von 8, 7 g Athyl-isopropylamin in 50 ml absolutem Benzol bei einer Temperatur von 20 zugetropft. Die L¯sung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 Badtemperatur abdestilliert. Der Rück- stand wird in 200 ml l"/eiger Ammoniaklösung aufgenommen. Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ölig ausfallende Produkt wird nach einigem Stehen fest.
Man erhält 16 g (53 /o der Theorie) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'- isopropyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 100-103 .
Beispiel 24 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-butyl- harnstoff
23 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat werden einer Lösung von 10, 6 g Athylbutylamin in 50 ml absolutem Benzol bei 20 zugetropft. Die L¯sung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel anschliessend bei 30 Badtemperatur im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml 1 figer Ammoniaklösung aufgenommen.
Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünn- ter Salzsäure angesäuert. Das ölig ausfallende Produkt wird nach einigem Stehen fest. Man erhält 15 g (47 11/0 der Theorie) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'- butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 67-70 .
Beispiel 25
N- hlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-cyclohexyl- harnstoff
22 g 4-Chlor-benzolsuIfonylisocyanat werden einer L¯sung von 13 g N-Athyl-cyclohexylamin in 50 ml absolutem Benzol bei 20 zugetropft. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum bei 30 Badtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml 1 %iger Ammoniakl¯sung aufgenommen. Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Verbindung fällt sofort fest aus. Sie wird durch nochmaliges Umfällen aus Ammoniak/Salzsäure gereinigt.
Man erhält 24 g (70 /o der Theorie) N-(4-Chlor- benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 150-153'.